Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа
«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Старостіна Ольга Анатоліївна

УДК616.53–002–085:611.1:576.31

КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ЖІНОК, ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА,
З УРАХУВАННЯМ ПАТОМОРФОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ
ТА СТАНУ СУДИННОГО РУСЛА

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2018

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державному закладі «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України».

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Святенко Тетяна Вікторівна,
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»,  професор кафедри шкірних та венеричних хвороб.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник
Олійник Ірина Олександрівна,
ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», головний науковий співробітник відділу дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань шкіри;
доктор медичних наук, професор
Лебедюк Михайло Миколайович,
Одеський національний медичний університет, завідувач кафедри дерматології та венерології.

Захист дисертації відбудеться «31» жовтня 2018 р. об 11:00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).

Автореферат розісланий «27» вересня 2018 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук

Ю.В. Щербакова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Питання ефективності лікування розацеа – хронічного рецидивуючого захворювання шкіри обличчя, залишаються актуальними як в Україні, так і в багатьох країнах світу (Yamasaki K., 2011; Del Rosso J.Q., 2012; Steinhoff M. et. al., 2016). Розацеа характеризується прогредієнтним перебігом та формуванням стійких дефектів, що спотворюють зовнішність і є толерантними до більшості методів зовнішньої терапії та косметичної корекції (Spoendlin J. et al., 2012). У більшості випадків препарати для зовнішнього лікування розацеа призначають довготерміново та безперервно, що призводить до розвитку відповідних реакцій подразнення, які спричиняють посилення неприємних відчуттів у хворого, а також посилюють косметичні дефекти, які супроводжують це захворювання, і позитивний ефект суттєво зменшується (Додина М.И., 2011; Василенко А.В., 2015). Більшість схем лікування судинних форм розацеа не враховують індивідуальні імуно-морфофункціональні особливості шкіри хворих, стан судин шиї та голови і, з різних причин, не здатні впливати на всі механізми розвитку, наслідком чого є рецидиви захворювання в різний термін після лікування (Давыдова А.В., Бакулев А.Л., 2014; Потекаев Н.Н., 2016; Goldberg D.J., Berlin A., 2011). Усе це негативно позначається як на психоемоційному стані хворих, так і на зниженні якості життя, що робить проблему актуальною і важливою не тільки у медичному, але й у соціальному аспекті.

Багато аспектів етіології та патогенезу даного захворювання залишаються неясними до сьогоднішнього дня (Кубанова А.А., Махакова Ю.Б., 2015; Свирщевская Е.В., 2018). Зокрема, не вивчалися особливості тригерних факторів, перебігу та лікування судинних форм розацеа у жінок, а в існуючих  класифікаціях захворювання, що ґрунтуються на оцінці клінічної картини хвороби, не враховуються  імуно-морфологічні характеристики висипань при різних формах розацеа (Yamasaki K. et. al., 2007). Відсутні також ефективні терапевтичні методи, які б приводили до тривалої ремісії і клінічного одужання (Давыдова А.В. et al., 2013; Василенко А.В., 2015; Сорокина И.Л., 2017; Yamasaki K. et. al., 2006; Rosso D., 2016).

Таким чином, особливої значимості набувають питання патогенетичного обґрунтування і розробки комплексної диференційованої терапії у жінок, хворих на судинні форми розацеа, шляхом дослідження особливостей механізму розвитку, клініко-морфологічних проявів та стану судинного русла дерматозу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України»: «Таргетна терапія хворих на дерматози та інфекції, що передаються статевим шляхом, в умовах коморбідності» (№ держреєстрації 0114U000931).

Дисертантом виконано фрагмент, присвячений вивченню патоморфологічних та імуногістохімічних особливостей розвитку розацеа, удосконаленню діагностичних критеріїв захворювання, а також розробці і апробації комплексного методу лікування з урахуванням патоморфологічних особливостей та стану судинного русла при розацеа.

Мета та задачі дослідження. Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хворих на розацеа жінок, шляхом розробки комплексної диференційованої терапії на підставі дослідження особливостей механізму розвитку розацеа, клініко-морфологічних проявів та стану судинного русла із застосуванням засобів та методик, що нормалізують рівень фактора судинного росту ендотелію та стан судин.

Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні задачі:

1. Дослідити клініко-анамнестичні особливості проявів і перебігу розацеа у жінок та їх зв’язок із психосоматичним статусом і якістю життя хворих.
2. Визначити патоморфологічні характеристики шкіри при еритематозно-телеангіектатичній формі розацеа (ЕТР).
3. Дослідити зміни імуногістохімічних маркерів при розацеа (експресія VEGF, СD34, AR/ER, COX-2) залежно від клінічної картини захворювання та індивідуальних особливостей хворих та розробити алгоритм прогнозування прогредієнтного перебігу розацеа у жінок.
4. Оцінити стан кровотоку судин шиї і голови у хворих на розацеа жінок при різних клінічних формах захворювання.
5. Обґрунтувати комплексну патогенетичну терапію хворих на розацеа жінок залежно від ступеня клініко-морфологічних, судинних розладів та супутньої патології і порівняти її ефективність із традиційними методами терапії.
6. Надати рекомендації щодо зовнішнього лікування розацеа у жінок та запровадити в практику схему реабілітації косметичних дефектів шкіри обличчя із застосуванням терапії інтенсивного імпульсного світла (IPL).

Об¢єкт дослідження: розацеа у жінок.

Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, морфо-патогенетичні особливості, імуногістохімічні маркери, стан кровотоку судин шиї та голови, якість життя і психосоматичний статус, діагностика, прогнозування та результати лікування жінок, хворих на розацеа.

Методи дослідження: клінічні (постановка діагнозу, визначення ступеня тяжкості перебігу дерматозу, контроль ефективності лікування), анамнестичні (виявлення провокуючих факторів розвитку дерматозу), інструментальні –  дерматоскопія, ангіографія (вивчення дерматоскопічних ознак дерматозу та змін судин голови та шії), морфологічні, імуногістохімічні, (вивчення змін патогістологічної картини шкіри при захворюванні), оцінка якості життя і психосоматичного статусу (виявлення зниження якості життя та вивчення ступеня тривожності у пацієнтів з акне), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Дисертантом доповнено дані стосовно особливостей клініко-морфологічної картини захворювання у жінок, хворих на розацеа залежно від віку, стадії захворювання, стану судин та супутньої патології. Доповнено дані стосовно розладів психоемоційного стану та зниження якості життя хворих.

Вперше, на підставі посилення експресії рецепторів до VEGF, COX-2, СD34+, AR, ER, встановлено особливості тканинних реакцій у жінок з ЕТР.

За результатами патоморфологічних та імуногістохімічних методів підтверджено стадійність і прогресуючий перебіг захворювання.

Вперше визначено залежність між рівнем експресії рецепторів до андрогенів та естрогенів (AR/ER) та тяжкістю перебігу розацеа у жінок.

Доповнено наукові дані про особливості патології судин голови та шиї, що характеризується дефіцитом кровотоку по V4 сегменту хребцевої артерії (ХА) у 94 %, та патології хребетних артерій у 84 % випадків, які дозволяють зробити висновок про значний вплив на перебіг розацеа супутньої  патології судин голови та шиї.

Визначено дерматоскопічні ознаки захворювання та динаміки перебігу розацеа. Вперше встановлено судинні патерни, характерні для ЕТР та папуло-пустульозної форми розацеа (ППР).

Вперше запропоновано комплексну патогенетично обґрунтовану терапію хворих на ЕТР та ППР з використанням засобів, які впливають на різні ланки патогенезу дерматозу та використовують систему IPL, із підвищенням ефективністі терапії на 44 % та 28 % відповідно.

Доведено доцільність використання в комплексній терапії розацеа методу IPL з метою корекції локальних судинних змін у шкірі хворого.

Практичне значення результатів дослідження. Розроблено критерії прогнозування перебігу розацеа, що базуються на змінах експресії рецепторів до VEGF та естрогенів/андрогенів (AR, ER) у біоптатах шкіри (патент на корисну модель № 124614 від 10.04.2018).

Автором розроблено комплексний метод лікування та профілактики рецидивів із застосуванням IPL терапії. Доведено, що розроблений метод дозволяє, порівняно зі стандартними методами, скоротити терміни регресу клінічних ознак дерматозу, значно зменшити частоту (в 3 рази) та ступінь проявів рецидивів захворювання.

Одержані в роботі нові дані застосовуються в практичній діяльності спеціалізованих медичних установ та навчальних закладів: ТОВ «Інститут псоріазу та хронічних дерматозів» (м. Київ), ТОВ «Інститут пластичної хірургії «Віртус» (м. Одеса), Медичний центр «Асклепій» (м. Ужгород), Обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер (м. Ужгород), КЗ «Обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер» (м. Дніпро), КЗ «Дніпропетровське обласне патологоанатомічне бюро», Тернопільський обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер, КЗ «Косметологічна лікарня» Дніпровської міської ради.

Теоретичні положення дослідження і практичні рекомендації впроваджені в педагогічний процес кафедри дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсами патоморфології та фтизіатрії ДВНЗ «Ужгородський національний університет».

Особистий внесок здобувача. Автору належить ідея наукової роботи. Самостійно здійснено патентний пошук і аналіз даних наукової літератури за темою дисертації. Здобувачем сформовані дослідні групи, проведено клінічне обстеження, лабораторні та інструментальні дослідження, лікування 100 хворих на розацеа жінок. Самостійно проведено аналіз, статистичну обробку та узагальнення  отриманих даних, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки. Дисертантом не запозичені результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені та обговорені на ІХ Всеукраїнській  науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології» (Запоріжжя, 2015), науково-практичній конференції «Київські дерматологічні дні: Фундаментальні аспекти загальної дерматології» (Київ, 2015), регіональній науково-практичній конференції «Святогірські дерматовенерологічні дні: сучасні аспекти діагностики, лікування, профілактики дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом» (Святогірськ, 2016), III (X) з’їзді Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів (Львів, 2017), науково-практичній конференції «Менеджмент якісної спеціалізованої допомоги дерматовенерологічним пацієнтам» (Дніпро, 2018), науково-практичній конференції, присвяченої 25-річчю НАМН України «Прогрес в сучасній діагностиці інфекцій, що передаються статевим шляхом, інфекційних, поширених і важких дерматозів. Досягнення в лікуванні» (Київ, 2018), науково-практичній конференції «Прикарпатські дерматовенерологічні дні 2018» (Яремче, 2018), 13-их Київських дерматологічних днях: весняний симпозіум (Київ, 2018).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, у тому числі 4 статті (2 з них у моноавторстві) опубліковано у фахових наукових виданнях, атестованих ДАК України, 4 статті у зарубіжних журналах, (2 з них входять до міжнародної наукометричної бази Index Copernicus, Ulrich’s Periodicals Directory, ResearchBib, РІНЦ, Google Scholar), 3 тези у збірниках матеріалів науково-практичних конференцій, 1 патент України на корисну модель, 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 183 сторінках комп’ютерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, узагальнення одержаних результатів, висновків, рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 208 джерел: 106 – кирилицею, 102 – латиницею, а також 5 додатків. Робота ілюстрована 45 рисунками, 23 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У дисертаційній роботі представлено дані обстеження та лікування 100 хворих на розацеа жінок у віці від 21 до 65 років. З них 50 пацієнток було з ЕТР, 50 – з ППР.

Клінічно тяжкість перебігу розацеа оцінювали за шкалою діагностичної оцінки розацеа (ШДОР) (Адаскевич В.П., 2004). Неінвазивно характер змін у шкірі при розацеа вивчався методом імерсійної і поляризаційної дерматоскопії. Дослідження особливостей кровотоку по судинах голови і шиї проводилося шляхом дуплексного сканування судин на апараті LOGIQ C5 General Electric (США). Визначалася площа перетину і середня лінійна швидкість кровотоку по загальних сонних артеріях, внутрішніх сонних артеріях, хребетних артеріях, венах Розенталя. Для оцінки патоморфологічних змін при ЕТР та дослідження реакцій з імуногістохімічними маркерами проводилася мікроскопія біопсійного матеріалу шкіри за допомогою світлового мікроскопу Leіca DMLS з використанням об’єктивів різної сили. Для виявлення імуногістохімічних змін при ЕТР було досліджено інтенсивність цитоплазматичної експресії маркерів VEGF та СОХ-2, маркерів інтрануклеарної експресії AR та ER. Для з’ясування щільності судин у верхніх шарах дерми підраховувалася кількість судин за мембранною/субмембранною реакцією ендотелію з маркером CD34. В якості первинних антитіл використовувалися відповідні моноклональні антитіла до VEGF, CD34, СОХ-2, AR i ER (виробник Thermo scientific). Скринінгове тестування хворих для виявлення тривожних і депресивних станів проводилося за Госпітальною шкалою тривоги та депресії (HADS) (Zigmond A.S. і Snaith R.P), а оцінка якості життя (ЯЖ) – за дерматологічним індексом якості життя (ДІЯЖ) (Finlay A.Y., Khan G.K., 1994)

Статистична обробка матеріалів дослідження проводилася з використанням пакету програм Statistica v6.1 (Statsoft Inc. США, серійний № AGAR909E415822FA). Використовувалися параметричні і непараметричні критерії порівняння: Ст’юдента (t, Т), Манна-Уїтні (U), Вілкоксона (W), критерій відповідності Пірсона (χ2), в тому числі з поправкою Йєтса. Взаємозв’язок між ознаками оцінювався за коефіцієнтами рангової кореляції Спірмена (r).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Найбільший відсоток хворих на розацеа жінок припадав на вікову групу від 18 до 45 років (69 %), і перші ознаки дерматозу у 82 % пацієнток з’явились у віці 23-45 років. Середній вік обстежених хворих – (40,4 ± 1,0) років, тривалість захворювання – (5,11 ± 0,37) років.

Методом поляризаційної дерматоскопії у всіх хворих з ЕТР виявлено збільшення кількості поверхневих судин у центральній частині обличчя, їх розширення і виражена гіллястість з формуванням полігональної судинної сітки в ділянці ураження. У хворих з ППР також відзначалася виражена дилатація судин з формуванням судинної сітки, проте спостерігалася тенденція до формування одиничних більш широких гіллястих судин з наявністю широкої центральної судини і кількох судинних гілочок, що відходять від неї. У 79 хворих при імерсійній дерматоскопії в місцях ураження відзначалися незначно або помірно розширені устя волосяних фолікулів (у 31 хворої з ЕТР і у 48 осіб з ППР), фолікулярні пробки (у 21 хворої з ЕТР і у 43 хворих з ППР). При ЕТР переважали судини малого (0,1–0,3 мм) і середнього (0,4–0,5 мм) діаметрів – 48 % і 46 % відповідно, в той час як у хворих на ППР частіше виявлялися судини із середнім і великим діаметром – 52 % і 36 % (p<0,001).

Встановлено, що майже половина хворих на розацеа (43 %) на початку дослідження мали ознаки клінічно вираженої тривоги/депресії – загальний бал за шкалою HADS становив 12,02 ± 0,17. У 34 % пацієнток встановлено граничний критерій вираженості симптомів тривоги/ депресії (від 8 до 10 балів), в середньому – (8,91 ± 0,14) балів. В інших 23 випадках констатовано відсутність достовірно виражених симптомів тривожно-депресивного стану, хоча середній бал за шкалою HADS був ближчим до верхньої межі норми (0–7 балів) – 5,78 ± 0,24. Найчастіше показник вираженості психоемоційного стану хворих асоціювався з тяжкістю перебігу захворювання, оціненою за ШДОР (r=+0,31; p<0,01), і ППР (r=+0,40; p<0,001). Тільки у 3 (6 %) пацієнток цієї групи показник відповідав критеріям норми (до 7 балів), а 56 % хворих мали клінічно виражену тривогу/ депресію, р=0,009 порівняно з ЕТР).

На початку дослідження середній показник ДІЯЖ у хворих дорівнював (20,12 ± 0,47) бала, що становить 67,1 % від максимального бала. При цьому не виявлено достовірних розбіжностей між показниками при різних клінічних формах захворювання: (19,62 ± 0,64) бала в групі з ЕТР і (20,62 ± 0,68) бала в групі з ППР. Водночас, високі показники ДІЯЖ асоціювалися з давністю захворювання (r=+0,20; p<0,05), наявністю супутньої патології (r=+0,22; p<0,05), зокрема дихальної системи (r=+0,21; p<0,05) та індексом HADS (r=+0,27; p<0,01), що свідчить про суттєве зниження ЯЖ пацієнток та наявність психологічних проблем, які спровокував шкірний патологічний процес.

При дослідженні судин голови та шиї у 75 хворих на розацеа виявлено дефіцит кровотоку по V4 сегменту ХА у переважній кількості пацієнток – 71 (94,7 %). У 7 хворих (9,3 %) виявлено внутрішньочерепну гіпертензію. При цьому у хворих на ЕТР дефіцит кровотоку по V4 сегменту вірогідно частіше відзначався з обох сторін – 33 (67,3 %) хворих, в той час як при ППР такі порушення спостерігались у 10 (38,5 %) пацієнток (р=0,016). Хребетні артерії відповідали нормі тільки в 12 випадках (16,0 %), у решти хворих (84,0 %) відзначалася патологія хребетних артерій, у тому числі їх патологічна звивистість з ознаками гемодинамічних порушень – у 54 (72,0 %). У 6 хворих відзначалася патологічна звивистість внутрішньої сонної артерії з гемодинамічними порушеннями, у 4 – без гемодинамічних порушень. Ектазію внутрішньої яремної вени виявлено праворуч у 5 хворих, зліва – у 3 хворих, з обох сторін – у 2 хворих. Виявлені ехо-ознаки наявності атеросклеротичних бляшок у місці біфуркації загальної сонної артерії у 5 хворих, з  патологічними гемодинамічними порушеннями.

Аналіз випадків ЕТР (11 зразків), що були отримані під час панч-біопсій, показав різні морфологічні зміни, що залежали від давності ушкоджень і проявлялися комбінацією одночасно декількох характеристик. Із ранніх змін при ЕТР, що мали місце у всіх зразках, на перше місце виступали великі телеангіектазії, що були локалізовані в ділянках сосочкового і поверхневої частини сітчастого шару дерми. Збільшені судини, в основному капіляри, часто демонстрували химерні форми з відносно невеликою кількістю розтягнутих ендотеліальних клітин. Імуногістохімічний метод дозволив виявити, що такі судини експресують маркер ендотеліальної диференціації CD34, але не маркери лімфатичних судин.

Не менш важливими загальними компонентами ранніх проявів ЕТР були набряк сосочкового шару дерми, периваскулярні інфільтрати, що оточували окремі розширені судини. Більш старі ушкодження при ЕТР також мали змішані запальні інфільтрати, але не тільки навколо окремих сосочкового шару дерми, а і судин, що походять із, так званого, «Pilosebaceous unit», що складається з волосини, волосяного фолікула, м’яза, що піднімає волос, і сальних залоз. Інфільтрати містили лімфоцити, гістіоцити та плазматичні клітини різної кількості.

Завдяки маркеру CD34 в біоптатах ЕТР, було відокремлено судини різних шарів дерми і зафіксовано значне збільшення кількості судин у напрямку від сосочкової до глибокої частини сітчастого шару дерми. Кількість судинних елементів верхніх шарів дерми в трьох «гарячих точках» усіх зразків ЕТР коливалася від 21 до 41 (медіана 31) і в середньому склала (M±m) 31,45 ± 1,95. Для порівняння, у здоровій шкірі ці параметри становили від 7 до 12 (медіана 8), а в середньому 7,63 ± 0,40 (p<0,001). Процеси васкулогенезу спричинюють значне збільшення кількості судинних елементів в ЕТР, часто завдяки ростовим факторам, що активуються тригерними чинниками.

Середні площі судин досліджених випадків ЕТР у середньому склали (549,62 ± 83,57) мкм2, що значно перевищило показники здорової шкіри – (68,62 ± 5,95) мкм2 (p<0,001). Такі дані свідчать про значну дилатацію (повнокров’я, розтягнення) судинного русла дерми при ЕТР, порівняно із здоровою шкірою, як наслідки втрати тонусу стінок та ушкодження ендотелію.

Активація процесів васкулогенезу неможлива без участі фактора росту ендотелію судин (VEGF), що експресується в цитоплазмі епітеліальних, ендотеліальних та стромальних клітин. Наявність експресії цього фактора чітко корелює із щільністю судин.

Рецепторний апарат, що розташований у клітинах шкіри, має великий вплив на вибір терапевтичних заходів при ЕТР. Саме підвищення андрогенових рецепторів в епідермісі та епітелії залоз з ендогенною стимуляцією наднирниками у жінок можливо призводить до гіперпластичних процесів сальних залоз та формування ретенційних елементів (рис. 1). Для епідермісу середні показники експресії AR коливалися в межах від 5,7 до 1,1 і в середньому становили 2,59 ± 0,37, що було значно менше, ніж показники експресії AR сальних залоз, які більш ніж у 4 рази їх перевищили, а саме – коливалися від 23,8 до 3,5, середнє значення – 12,41 ± 1,87. Це пояснює глибокі патологічні зміни сальних залоз при тривалому легкому перебігу ЕТР із персистуючою еритемою без відповідного лікування.

Треба зазначити, що рівень експресії ЕR був значно нижчим, ніж AR і демонстрував лише окремі поодинокі ядерні забарвлення різної сили інтенсивності як в епідермісі, так і в фолікулярному епітелії, що вносить додаткове розуміння патогенезу ЕТР. Для епідермісу середні показники експресії ЕR коливалися в межах від 0,4 до 0  і в середньому склали 0,16 ± 0,04, показники експресії ЕR сальних залоз, які варіювали в більшому діапазоні від 2,4 до 0, та мали середнє значення 0,65 ± 0,20. Виявлені зміни маркерів рецепторів до AR, ER і рівня васкулогенезу за маркером VEGF у біоптаті шкіри, ураженої розацеа, дозволили розробити спосіб прогнозування перебігу розацеа у жінок.

Рисунок 1 – А. Надмірна інтрануклеарна експресія AR в епітелії сальних залоз. Б. Поодинока інтрануклеарна експресія ЕR в епітелії сальних залоз, імуногістохімічний метод, (х400).

Було розроблено і запропоновано методику лікування хворих на ЕТР і ППР, яка забезпечує дію на ключові ланцюги патогенетичних механізмів розвитку захворювання.

Для оцінки ефективності різних методик лікування розацеа всі хворі були рандомізовані на чотири рівнозначні групи залежно від форми розацеа і методики лікування. Основні групи пацієнток отримували терапію, запропоновану автором: І група – 25 жінок з ЕТР, ІІІ група – 25 жінок з ППР. У групах порівняння застосовувалися традиційні методики: ІІ група (25 жінок) з ЕТР, ІV група (25 жінок) з ППР. Виділені групи були статистично співставними (p>0,05) за віком пацієнток, давністю захворювання, а також фототипами шкіри, супутньою патологією, тяжкістю перебігу захворювання.

Лікувальний комплекс в основних групах дослідження включав використання перорально доксицикліну у дозі 50 мг на добу протягом 6 тижнів у І групі та 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів у ІІІ групі. Місцево призначався у І групі гель з азелаїновою кислотою 15 % – 1 раз на добу, на ніч, протягом 8 тижнів, а також 1 % крем пімекролімус, як засіб, що пригнічує VEGF: перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня. У ІІІ групі місцево призначався гель з адапаленом та кліндаміцином, 1 раз на добу, на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1 раз на добу, вранці, протягом 8 тижнів, а також 1 % крем пімекролімус з 9-го тижня лікування 2 рази на добу до 16 тижня. Крім того, застосовувалася система IPL з довжиною хвилі 560–1200 нм, імпульсом 22–26 Дж/см2, з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–4 сеанси на курс, починаючи з 7-го тижня лікування у І групі, та починаючи з 9-го тижня лікування у ІІІ групі. Середня кількість проведених процедур IPL в І групі становила 3,48 ± 0,14, в ІІІ групі – 3,47 ± 0,13. Також з першого дня лікування і до 16 тижня хворим І і ІІІ досліджуваних груп призначався ангіопротектор Детралекс по 1 таблетці двічі на добу.

У групах порівняння застосовувалися традиційні методики. У ІІ групі внутрішньо використовувався доксициклін у дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 6 тижнів, місцево призначався гель з азелаїновою кислотою 15 % 1 раз на добу протягом 8 тижнів, а також 1 % крем пімекролімус – перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня. У ІV групі доксициклін призначався по 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів, місцево призначався гель з адапаленом та кліндаміцином 1 раз на добу на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1 раз на добу вранці протягом 8 тижнів, а також 1 % крем пімекролімус з 9-го тижня лікування 2 рази на добу до 16 тижня.

При лікуванні хворих за запропонованою методикою вдалося досягти клінічного одужання у 84 % жінок, хворих на ЕТР. У групі порівняння таких результатів вдалося досягти лише в 6 (24 %) випадках (p<0,001 порівняно з І групою). У 7 хворих ІІ групи (28 %) відзначено значне покращання патологічного шкірного процесу, в 9 (36 %) – покращання клінічних проявів захворювання, а в 3 (12 %) випадках позитивного ефекту не спостерігалося (табл. 1).

Таблиця 1 – Клінічні результати лікування хворих на розацеа за формами та групами, абс. (%)

Період спостере-ження Результати лікування Еритематозно-телеангі-ектатична форма Папуло-пустульозна форма
І група ІІ група ІІІ група IV група
На 16-му тижні терапії Кількість спостережень (n) 25 25 25 25
Клінічне одужання 21 (84 %) 6 (24 %) 18 (72 %) 7 (28 %)
Значне покращання 3 (12 %) 7 (28 %) 5 (20 %) 9 (36 %)
Покращання 1 (4 %) 9 (36 %) 2 (8 %) 8 (32 %)
Без ефекту – 3 (12 %) – 1 (4 %)
(р) між групами χ2=19,3, p<0,001 χ2=10,6, p=0,014
Через 12 місяців після лікування Кількість спостережень (n) 18 12 15 8
Рецидив 3 (16,6 %) 7 (58,3 %) 3 (20,0 %) 5 (62,5 %)
(р) між групами χ2=5,6;  p=0,018 χ2=4,15;  p=0,042

Таким чином, на тлі порівняних вихідних даних у хворих на ЕТР після проведених курсів лікування з використанням IPL-терапії позитивні результати (одужання і значне покращання) отримано практично у всіх хворих (24 – 96 %), що на 44 % перевищує результати, отримані при застосуванні традиційних методів лікування ЕТР у жінок (52 %) при p<0,001.

Ефективність лікування хворих жінок з ППР також вірогідно залежала від застосованого методу терапії. Найкращих результатів було досягнуто у пацієнток ІІІ групи (див. табл. 1). Так, клінічне одужання зі стійкою ремісією настало у 18 хворих (72 %), ще у 5 хворих (20 %) досягнуто значного покращання клінічних характеристик. Ефективність традиційних підходів до терапії ППР (IV група) підтверджено досягненням клінічного одужання у 7 (28 %) хворих та значним покращанням стану в 9 (36 %) пацієнток. У 8 випадках (32 %) відзначали покращання патологічного процесу, в однієї хворої лікування не мало ефекту. Таким чином, незважаючи на значну частку пацієнток з важким ступенем тяжкості захворювання (за ШДОР) на початку дослідження (28 %), застосування пропонованого методу терапії даної форми розацеа у жінок дозволило отримати позитивні результати в абсолютній більшості випадків (92 %), що на 28 % краще, ніж у групі порівняння (64 %) при p<0,05.

Повторна оцінка ступеня вираженості депресивної і тривожної симптоматики у тематичних хворих за шкалою HADS після закінчення основних курсів терапії показала позитивну динаміку показників в обох клінічних групах хворих з ЕТР, що виявилося вірогідним зменшенням проявів тривоги і депресії. Так, серед зареєстрованих на початку дослідження клінічно виражених ознак тривожно-депресивного стану у 15 хворих (6 пацієнток з І групи і 9 – з ІІ) наприкінці дослідження у 13 хворих такі прояви відповідали критеріям субклінічного стану, у 2 – критеріям норми. Середній бал за шкалою HADS у хворих основної групи зменшився з (8,00 ± 0,56) до (4,76 ± 0,50) балів, тобто на 40,5 % (p<0,001), а в групі порівняння – з (8,80 ± 0,54) до (6,40 ± 0,46) балів (на 27,3 %, p<0,001). Водночас, динаміка показників за шкалою HADS в основній групі хворих була більш суттєвою – середній бал після лікування був на 25,6 % меншим, ніж у групі порівняння (р<0,05).

Подібні результати досягнуто в групах хворих на ППР. Так, кількість хворих з нормалізацією стану збільшилася з 3 (6 %) до 13 (26 %), а кількість випадків клінічно вираженої тривоги/депресії зменшилася з 28 (56 %) до 5 (10 %) при p<0,05. Причому більшість позитивних результатів було отримано у пацієнток основної групи. Середній бал за шкалою HADS у хворих ІІІ групи на тлі лікування зменшився на 19,0 % з (10,32 ± 0,39) до (8,36 ± 0,43) бали (p<0,001), а в групі порівняння – з (11,00 ± 0,42) до (9,16 ± 0,39) балів, тобто на 16,7 % (p<0,001).

Аналіз динаміки показників ЯЖ у тематичних хворих після комплексного лікування засвідчив їх суттєве поліпшення у повній відповідності до регресу або покращення клінічних показників. Середній показник ДІЯЖ у хворих з ЕТР, які отримували терапію, запропоновану авторами (І група), зменшився з (20,00 ± 0,82) бали до (6,24 ± 0,65) балів, тобто на 68,8 % при р<0,001. У групі порівняння, на тлі традиційної терапії розацеа, динаміка також була вірогідною (р<0,001), але менш вираженою: показник ДІЯЖ зменшився на 35,8 % з (19,24 ± 0,97) балів до (12,36 ± 1,08) балів. Отже, після проведеного лікування в основній групі бальна оцінка за шкалою ДІЯЖ була вдвічі меншою (на 49,5 %), ніж у групі порівняння (р<0,001).

Аналіз динаміки показників ЯЖ у хворих на ППР на тлі лікування також показав переваги запропонованого метода комплексної терапії з використанням IPL. Середній показник ДІЯЖ у хворих основної групи (ІІІ група) зменшився з (21,04 ± 1,02) бали до (12,84 ± 0,87) балів, тобто на 39,0 % при р<0,001. У групі порівняння (IV група) зміни показника також були суттєвими – зменшення на 25,0 % (р<0,001), але менш вираженими порівняно з ІІІ групою.

Отже, доведено, що запропоноване комплексне лікування жінок, хворих на розацеа, із застосуванням системи IPL діє на ключові ланцюги патогенетичних механізмів, не є інвазивним, просте у застосуванні, враховує клінічну вираженість симптомів та ступінь ушкодження судин; спосіб високоефективний і спрямований на досягнення клінічного одужання, подовження ремісії і покращення якості життя хворого.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуального завдання дерматовенерології – підвищення ефективності комплексної диференційованої терапії у жінок, хворих на розацеа, на підставі дослідження особливостей механізму розвитку, клініко-морфологічних проявів та стану судинного русла дерматозу в динаміці лікування із застосуванням засобів та методик, що нормалізують рівень фактору судинного росту ендотелію та стан судин.

1. Враховуючи розповсюдженість розацеа переважно серед осіб працездатного віку, хронічний персистуючий перебіг захворювання з формуванням стійких косметичних дефектів на шкірі обличчя, що збільшує частоту психосоматичних розладів, пов’язаних із захворюванням, та знижує якість життя, відсутність чіткого уявлення щодо етіології, патогенезу, тригерних факторів розвитку дерматозу у жінок, а також недостатню ефективність методів терапії без врахування індивідуальних імуно-морфофункціональних особливостей шкіри хворих та стану судин голови та шиї, вивчення даної проблеми є актуальним для сучасної наукової та практичної дерматовенерології.

2. Встановлено, що характерними рисами розвитку і перебігу розацеа у жінок є: дебют захворювання у молодому віці (до 45 років – 82 %), тривалий перебіг (5 років і більше – 62 %), обтяжливий сімейний анамнез (21 %), раптові прояви захворювання (31 %), загострення захворювання під дією тригерних факторів (надмірна інсоляція – 67 %, прийом гарячої або гострої їжі – 78 %, вживання алкоголю – 89 %, стрес або зміна температурного режиму – 42 %, робота за комп’ютером понад 3 годин – 42 %, використання косметичних засобів або процедур – 33 %), ІІ фототип шкіри (76 %), супутня патологія (84 %) з ураженням кількох систем організму (66 %), середній та важкий ступінь перебігу хвороби (76 %), здебільшого асоційований з ППР (94 %), погіршення якості життя ([20,12 ± 0,47] балів за шкалою ДІЯЖ), посилення тривожних і депресивних тенденцій (за шкалою HADS – (9,53 ± 0,27) балів), відсутність ефекту від лікування (37 %).

3. За даними патоморфологічного дослідження змін шкіри на різних стадіях перебігу розацеа встановлено, що загальним компонентом ранніх проявів захворювання є: великі телеангіектазії в ділянках сосочкового і поверхневої частини сітчастого шару дерми, набряк сосочкової дерми, периваскулярні інфільтрати, сонячний еластоз, відсутність змін в епідермально-дермальному з’єднанні, які відзначались у 100 % випадків, можлива наявність Demodex у волосяних цибулинах (27 %). Для тривалих, старих ушкоджень шкіри характерно: хронічне запалення, що має перифолікулярний та перипілярний характер, з частими ознаками гранулематозного запалення, наявністю кліща Demodex або його еозинофільних залишків, присутність ретенційних елементів, сонячний еластоз, гіперплазія сальних залоз без ушкодження їх будови.

4. На підставі імуногістохімічного дослідження встановлено суттєве підвищення експресії рецепторів до VEGF, СD34+ – маркеру ендотелію, рецепторів до естрогенів/андрогенів (AR, ER) у біоптатах шкіри хворих на розацеа порівняно зі здоровою шкірою, що дозволило розробити алгоритм прогнозування прогредієнтного перебігу розацеа у жінок для вибору адекватного терапевтичного впливу на всі ланки патогенезу.

5. Проведене доплерографічне дослідження стану судин голови та шиї у жінок з розацеа показало наявність дефіциту кровотоку по V4 сегменту ХА в абсолютній більшості випадків (94,7 %), що дозволяє зробити висновок про значний вплив на перебіг розацеа супутньої патології судин голови та шиї.

6. Розроблено комплексну патогенетично обґрунтовану терапію хворих на різні клінічні форми розацеа з використанням засобів, які впливають на різні ланки патогенезу захворювання, і поєднаного застосування IPL терапії для досягнення вираженого клінічного ефекту та подовження періоду ремісії захворювання. Запропонований метод забезпечує підвищення ефективності терапії (повне клінічне одужання зі стійкою ремісією у 84 % хворих на ЕТР і у 72 % хворих на ППР), вірогідне зменшення проявів тривоги і депресії (зменшення середнього бала за шкалою HADS на 40,5 % і 19,0 %), покращення показника ЯЖ на 68,8 % і на 39 % перевищує клінічні результати, отримані при застосуванні традиційних методів терапії (клінічне одужання у 24 % і 28 %).

РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою оптимізації лікування розацеа рекомендовано дообстеження хворих у суміжних спеціалістів для виявлення супутньої патології та корекції виявлених змін. Комплексне лікування хворих має враховувати патоморфологічні особливості перебігу захворювання, впливати на судинний компонент розвитку хвороби та бути системним та індивідуальним.

Хворим на ЕТР у період загострення показано застосування:

  • перорально доксициклін у дозі 50 мг на добу протягом 6 тижнів;
  • місцево гель з азелаїновою кислотою 15 %, 1 раз на добу, на ніч, протягом 8 тижнів, а також 1 % крем пімекролімус, перші 8 тижнів – вранці, далі – 2 рази на добу до 16 тижня;
  • починаючи з 7 тижня призначається проведення процедур з використанням системи IPL – з довжиною хвилі 560-1200 нм, з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–3 сеанси:

–  у пацієнтів з I фототипом шкіри: енергія спалаху 22–24 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 26 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій;

–  у пацієнтів з II фототипом шкіри: енергія спалаху 24–26 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 28 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій;

  • також рекомендовано застосування ангіопротекторного препарату Детралекс з першого дня лікування і до 16 тижня.

Хворим на ППР у період загострення показано застосування:

  • перорально доксициклін 100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів;
  • місцево гель з адапаленом та кліндаміцином, 1 раз на добу, на ніч протягом 8 тижнів та гель з метронідазолом 1 раз на добу, вранці, протягом 8 тижнів;
  • далі 1 % крем пімекролімус з 9-го тижня лікування 2 рази на добу до 16 тижня;
  • починаючи з 7 тижня призначається проведення процедур з використанням системи IPL – з довжиною хвилі 560–1200 нм) з проведенням процедур 1 раз на місяць, 2–3 сеанси:

–  у пацієнтів з I фототипом шкіри: енергія спалаху 22–23 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 26 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій;

–  у пацієнтів з II фототипом шкіри: енергія спалаху 23–25 Дж/см2, при необхідності, з підвищенням енергії до 28 Дж/см2 до видимої коагуляції телеангіектазій;

  • також рекомендовано застосування ангіопротекторного препарату Детралекс з першого дня лікування і до 16 тижня.

Для досягнення стійкої ремісії захворювання треба дотримуватися послідовності в лікуванні хворих. Комплексна діагностика повинна включати метод дерматоскопічної візуалізації осередків ураження та доплерографічне обстеження стану судин голови та шиї.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Старостіна О. А. Клінічні прояви інфікування Demodex folliculorum на тлі запалення різної інтенсивності та гіперплазії сальних залоз у пацієнток різного віку із судинними формами розацеа. Дерматологія та венерологія. 2018. № 1 (79). С. 76–79.
  2. Старостіна О. А. Визначення середніх значень кількості, периметру, площі CD34-позитивних судин та оцінка експресії VEGF в біоптатах шкіри пацієнтів з судинними формами розацеа. Медичні перспективи. 2018. № 2 (2) С. 67–70.
  3. Морфологічні критерії перебігу судинних форм розацеа / О. А. Старостина, Т. В. Святенко, І. С. Шпонька, О. В. Пославська. Морфологія. 2017. № 11 (2) С. 40–45. (Здобувачем особисто сформульовано мету та завдання дослідження, проведено аналіз даних та їх узагальнення).
  4. Святенко Т. В., Чеверда О. А., Старостина О. А. IPL-терапия в лечении сосудистых форм розацеа и других дерматозов: безопасность и эффективность (собственные наблюдения). Журнал дерматовенерології та косметології імені М.О. Торсуєва. 2017. № 2 (38). С. 112–117. (Здобувачем особисто проведено лікування хворих, проаналізовані отримані результати).
  5. Старостина О. А. Результаты допплерографического исследования сосудов головы и шеи у больных розацеа женщин. Experimental and Clinical Medicine. 2018, Vol. 3. P 67–70.
  6. Calculation of the average density indices of androgen and estrogen receptors and evaluation of expression of COX-2 in skin biopsies of patients with vascular forms of rosacea / O. A. Starostina, Т. V. Svyatenko, I. S. Shponka, O. V. Poslavska. Experimental and Clinical Medicine. 2018, Vol. 1. P 33–40. (Здобувачем особисто сформульовано мету та завдання дослідження, проведено аналіз даних та їх узагальнення).
  7. Святенко Т. В, Старостина О. А. Новые возможности IPL-терапии в комплексном лечении сосудистых форм розацеа. Медицинские новости Грузии. 2015. № 6 (243). С. 62. (Здобувачем особисто проведено аналіз літературних даних, проведено лікування хворих, проаналізовані отримані результати, підготовлено матеріал до друку).
  8. Старостина О. А. Розацеа в сочетании с хроническими дерматозами (собственные наблюдения). Международный научно-практический журнал «Дерматовенерология. Косметология» 2015. №1(01). С. 72–77.
  9. Пат. на корисну модель № 124614 UA, МПК G01N21/00, G01N33/00, A61B10/00. Спосіб прогнозування перебігу розацеа у жінок / О. А. Старостіна, Т. В. Святенко, І. С. Шпонька, О. В. Пославська. № u201712471; заявл. 15.12.17; опубл. 10.04.18, Бюл. № 7.
  10. Старостіна О. А. Применение IPL-терапии в комплексном лечении сосудистых форм розацеа: Безопасность и эффективность (собственные наблюдения). Програма та матеріали Регіональної науково-практичної конференції «Святогорські дерматовенерологичні дні: сучасні аспекти діагностики, лікування, профілактики дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом». 2016. С. 34.
  11. Святенко Т. В., Андриуца Л. А., Старостина О. А. Комбинированная терапия розацеа в условиях лечебно-косметологического центра. Збірник робіт за матеріалами науково-практичної школи «Молоді науковці-майбутнє української дерматовенерології». 2014. С. 61. (Дисертанту належить ідея дослідження, проведено збір та узагальнення матеріалу, підготовлено тези до друку).
  12. Старостина О.А. Сочетание розацеа с хроническими дерматозами, локализованными на лице. Збірник тез ІХ Всеукраїнської  науково-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології». Запоріжжя, 2015. С. 33.
  13. Інформаційний лист про впровадження у системі охорони здоров’я «Спосіб лікування судинних форм розацеа» / Т. В. Святенко, О. А. Старостіна, Дніпропетровська медична академія МОЗ України. К., 2017. 4 с.

АНОТАЦІЯ

Старостіна О.А. Комплексна терапія жінок, хворих на розацеа, з урахуванням патоморфологічних особливостей та стану судинного русла. ­– На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 «Шкірні та венеричні хвороби». – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2018.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності комплексної диференційованої терапії жінок, хворих на розацеа, на підставі вивчення особливостей механізму розвитку, клініко-морфологічних проявів та стану судинного русла дерматозу.

Досліджено особливості впливу патології судин голови і шиї на перебіг розацеа.

Встановлено взаємозв’язки між перебігом розацеа у жінок та підвищенням експресії рецепторів до фактора росту ендотелію (VEGF), СD34+ – маркеру ендотелію, рецепторів до естрогенів/андрогенів (AR, ER).

Запропоновано алгоритм обстеження жінок, хворих на розацеа, що дозволяє виявляти наявність змін, які впливають на характер та тяжкість шкірного запального процесу.

Розроблено патогенетично обгрунтований метод комплексного лікування жінок хворих на розацеа із застосуванням системи інтенсивного імпульсного світла (IPL), ефективність якого підтверджена скороченням термінів лікування та подовженням періоду ремісії.

Ключові слова: розацеа, IPL, доплерографія, імуногістохімія, VEGF, COX-2, лікування.

АННОТАЦИЯ

Старостина О.А. Комплексная терапия женщин, больных розацеа, с учетом  патоморфологических особенностей и состояния сосудистого русла. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 «Кожные и венерические болезни». – Государственное учреждение «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2018.

Диссертация посвящена повышению эффективности комплексной дифференцированной терапии женщин, больных розацеа, на основании изучения особенностей механизма развития, клинико-морфологических проявлений и состояния сосудистого русла дерматоза.

Исследованы особенности влияния патологии сосудов головы и шеи на течение розацеа.

Установлены взаимосвязи между течением розацеа у женщин и повышением экспрессии рецепторов к фактору роста эндотелия (VEGF), СD34+ – маркера эндотелия, рецепторов к эстрогенам / андрогенам (AR, ER).

Предложен алгоритм обследования женщин, больных розацеа, который позволяет выявлять наличие изменений, которые влияют на характер и тяжесть кожного воспалительного процесса.

Разработан патогенетически обоснованный метод комплексного лечения женщин больных розацеа с применением системы интенсивного импульсного света (IPL), эффективность которого подтверждена сокращением сроков лечения и удлинением периода ремиссии.

Ключевые слова: розацеа, IPL, допплерография, иммуногистохимия, VEGF, COX-2, лечение.

SUMMARY

Starostina O.A. Complex therapy of women patients with rosacea, taking into account pathomorphological features and the state of the vascular bed. – The manuscript.

The dissertation for the Scentific Degree of Candidate of Medical Sciences by specialty 14.01.20 «Skin and venereal diseases». – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2018.

The dissertation is devoted to increase of efficiency of complex differentiated therapy of women with rosacea patients, on the basis of studying the peculiarities of the mechanism of development, clinical morphological manifestations and the status of the vascular bed of dermatosis in the dynamics of treatment with the use of means and techniques that normalize the level of vascular endothelial growth factor and vascular state.

The issues of treatment and rehabilitation of patients with rosacea remain open both in Ukraine and in many foreign countries. Interest in this problem is due to the high prevalence of rosacea among persons of working age, chronic persistent course of the disease with the formation of persistent cosmetic defects on the skin of the face, which increases the frequency of psychosomatic disorders associated with the disease, and lowers the quality of life, and the lack of a clear idea of etiology, pathogenesis, trigger factors in the development of dermatoses in women, as well as inadequate efficacy of therapies without taking into account individual immuno-morphofunctional especially Tay skin condition of patients and vessels of the head and neck. In this connection, the issue of the disclosure of pathogenetic mechanisms that form the diversity of clinical manifestations of vascular forms of rosacea in women, for the individualization of therapeutic and rehabilitation approaches for each clinical form of the disease and the study of microscopic changes in the skin at various morphological manifestations is actualized.

Under supervision, there were 100 patients with rosacea in women aged 21 to 65, of which 50 patients with erythematous-telangiectastic form of rosacea, 50 with papule-pustular form of rosacea. It has been established that the characteristic features of the development and course of vascular forms of rosacea in women are: the debut of the disease in young age (up to 45 years old – 82%), long course (5 years and more – 62%), burdensome family history (21%), sudden manifestations of the disease (31%), exacerbation of the disease under the influence of trigger factors, II skin phototype (7 6%), concomitant pathology (84%) with several systems of the body (66%), moderate and severe disease (76%), mostly associated with papular-pustular rosacea (94%), deterioration in the quality of life (20.12 ± 0.47 points on the scale of the MEDIA), increased anxiety and depressive tendencies (on the scale of HADS – 9.53 ± 0.27 points), no effect on treatment (37%).

According to the pathomorphological study of changes in the skin at different stages of the rosacea, it has been established that the general component of the early manifestations of the disease are: large telangiectasia in the areas of superficial and intermediate dermis, edema of the surface dermis, perivascular infiltration, sunny elastosis, lack of changes in the epidermal-dermal connection, Demodex may be present in hair follicles. For prolonged, old skin lesions, it is characterized by chronic inflammation that has a perifollicular and peripillar nature, with frequent signs of granulomatous inflammation, the presence of Demodex mite or its eosinophilic residues, the presence of retention cells, sunny elastosis, and hyperplasia of the sebaceous glands without damaging their structure.

On the basis of the immunohistochemical study, a significant increase in expression of the endothelial growth factor receptor (VEGF), CD 34+ marker of the endothelium, the receptors for estrogens/androgens (AR, ER) in rosacea skin biopsies compared with healthy skin (from p <0,05 to p <0.001), which made it possible to develop an algorithm for predicting the progressive flow of rosacea in women to select an adequate therapeutic effect on all pathogenesis pathways.

Doppler examination of the state of vessels of the head and neck in women with rosacea showed a lack of venous blood flow in the V4 segment vertebral artery in the absolute majority of cases (94.7%), which suggests a significant effect on the rosacea of ​​concomitant pathology of the vessels of the head and neck.

The complex pathogenetically grounded therapy of patients with various clinical forms of rosacea using means that affect various parts of the pathogeny of rosacea and the combined use of IPL therapy to achieve a pronounced clinical effect and prolongation of the remission period are developed. The proposed method provides an increase in the effectiveness of therapy (a complete clinical recovery with a stable remission in 84% of patients with erythematous-telangiectastic and 72% of patients with papulo-pustular form of rosacea), a possible decrease in the manifestations of anxiety and depression (a decrease in the mean score of HADS by 40.5 % and 19.0%), the improvement of the quality of life indicator by 68.8% and 39% (p <0.001), which is 60% (p <0.001) and 44% (p <0.05) exceeds the clinical results, obtained with the application of traditional therapies (clinical recovery in 24% and 28%).

Materials of the dissertation work can be used in the clinical practice of dermatologists of specialized medical institutions and educational institutions.

Key words: rosacea, IPL, doplerography, immunohistochemistry, VEGF, COX-2, treatment.