Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа
«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Кізіна Ірина Євгеніївна

УДК: [616.596-002.828-07:57.088.7]-085

КЛІНІКО-ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ХВОРИХ НА ОНІХОМІКОЗ НА ПОДІЛЛІ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ЇХ ЛІКУВАННЯ З УРАХУВАННЯМ РОЗЛАДІВ МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ ШКІРИ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2018

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті імені М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент

Літус Олександр Іванович,
Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри дерматовенерології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Волкославська Валентина Миколаївна,
ДУ «Інститут дерматології та венерології  НАМН України», завідувач відділу науково-аналітичної роботи в дерматології та венерології;

кандидат медичних наук, доцент
Савоськіна Вікторія Олександрівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри дерматовенерології та ВІЛ/СНІДу.

Захист відбудеться «28» березня 2018 р. о 11:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий    «24» лютого 2018 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
д.мед.н.                                                                        Ю.В. Щербакова


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Упродовж останніх 15-20 років реєструється істотне підвищення частоти інфекційних захворювань, спричинених грибами (Літус О.І. та співавт., 2006; Rosen T. et al., 2015; Gupta A.K. et al., 2017). За даними літератури, на частку грибкових уражень припадає значна кількість від  усіх дерматозів, серед яких оніхомікоз є найпоширенішим (Bernhardt M., 2015; Dubljanin E. et al., 2017; Salari S. et al., 2017;). За даними ВООЗ, грибкове ураження нігтів відмічається у 5-25 % населення Землі і цей показник постійно підвищується, особливо зі збільшенням віку пацієнта (Cozzani E. et al., 2016; Sato T., 2016).

До 1999 року в Україні взагалі не було даних про розповсюдження мікотичної інфекції серед умовно здорового населення. У ході скринінгового проекту «Ахіллес», в якому з 1997 року брали участь 20 країн Європи (Zeichner J.A., 2015), було встановлено, що в Україні серед 92 500 обстежених пацієнтів 28 283 (30,57 %) страждали різними грибковими захворюваннями. Встановлено, що щорічний приріст захворюваності на оніхомікози в Україні становить 5 % (Короленко В.В., 2012; Соколова Т.В. и соавт., 2013; Волкославська В.М., 2016). Водночас, слід зазначити, що на сьогодні немає регіональних даних щодо рівня та структури захворюваності на оніхомікози, зокрема в популяції Подільського регіону України. Останнє ускладнює обґрунтування планування медико-соціальної та профілактичної допомоги цієї категорії хворих.

На сьогодні відомо, що оніхомікоз можуть спричиняти близько 50 видів грибів, але основними збудниками є дерматофіти (Bernhardt M., 2015; Kiki-Barro P.C.M. et al., 2017; Lavorato F.G. et al., 2017). Хворі на оніхомікоз є джерелом розповсюдження інфекції як серед близьких родичів, так і в місцях загального користування. На превеликий жаль, рання діагностика оніхомікозів та, в подальшому, верифікація негативації збудника цього захворювання є проблемами ведення цих хворих. Перспективним напрямом у діагностиці та оцінці результатів лікування хворих на оніхомікоз є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) (Кутасевич Я.Ф. и соавт., 2014; Hafirassou A.Z. et al., 2017; Wlodek C. et al., 2017; Verrier J., Monod M., 2017; Watanabe S., Ishida K., 2017). Суттєво, що дані про можливість використання цього методу для оцінки перебігу й результатів лікування у вітчизняній літературі не знайдено.

Розвитку оніхомікозу сприяють травми, мікротріщіни, судинні захворювання (особливо при ураженні судин нижніх кінцівок), ожиріння, цукровий діабет, деформація кісткового апарату стоп, тривале лікування антибіотиками, імунодепресантами, кортикостероїдами (Савоськина В.А., Бильченко А.А., 2013; Надашкевич О.Н. та співавт., 2014; Коган Б.Г., Верба Е.А., 2017; Eba M. et al., 2016; Mayser P. et al., 2016; Oz Y. et al.,  2017). У цьому аспекті цікавим є відношення факторів ризику розвитку оніхомікозу до строків мікологічної негативації й відростання здорового нігтя. Суттєво, що останні є досі невивченими. Крім цього, залишається поза увагою спеціалістів вірогідна залежність ефективності лікування від стану мікроциркуляції. Дослідження цього питання, ймовірно, є перспективним для розробки методів терапії та профілактики захворювання.

Оніхомікоз призводить до деструкції нігтів, часто спотворюючи їх, спричиняючи больові відчуття різної сили, що, в свою чергу, призводить до виникнення психологічних, косметичних та функціональних проблем (Чеховська Г.С., 2014; Ghannoum M. et al., 2014; Drago L. et al., 2017). У зв’язку з цим, останнім часом з’явився інтерес до характеристики якості життя у хворих на оніхомікоз, оскільки поліпшення якості життя належить до одного з важливих завдань у лікуванні пацієнтів цієї категорії.

Невизначеність більшості з перерахованих позицій у проблемі оніхомікозів, необхідність подальшого пошуку сучасних методів диференціальної діагностики та оцінки результатів лікування при комбінованій терапії даного захворювання і сформувало мету та завдання дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова МОЗ України «Розробка лікувально-профілактичних та лікувально-діагностично-реабілітаційних програм при важких хронічних дерматозах та захворюваннях, що передаються статевим шляхом, з метою підвищення якості життя пацієнтів» (№ державної реєстрації 0113U003463), в якій виконано розділ, присвячений удосконаленню лікувально-діагностичних заходів з ведення хворих на оніхомікоз. Автор самостійно проводив інформаційно-патентний пошук, брав участь у обстеженні та лікуванні хворих на оніхомікози.

Мета та задачі дослідження. Мета – підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікоз шляхом удосконалення методу патогенетичної комбінованої терапії з використанням протигрибкових і ангіопротекторних препаратів на підставі вивчення клініко-епідеміологічних особливостей у хворих Поділля, показників якості життя, стану мікроциркуляції шкіри та діагностичної значущості різних методів діагностики для контролю виліковності у даної групи пацієнтів.

Задачі дослідження:

  1. Встановити рівень захворюваності та провідні фактори ризику розвитку оніхомікозу у населення Поділля на підставі геостатистичного моделювання.
  2. Оцінити вплив клініко-демографічних особливостей та коморбідності у хворих на оніхомікоз на строки мікологічної негативації та показники якості життя.
  3. Встановити поширеність та структуру розладів мікроциркуляції в шкірі уражених пальців хворих на оніхомікоз за даними лазерної допплерівської флоуметрії, її вплив на клінічні прояви захворювання, строки мікологічної негативації та показники якості життя.
  4. Удосконалити метод патогенетичної комбінованої терапії хворих на оніхомікоз з використанням протигрибкових і ангіопротекторних препаратів, оцінити його клінічну ефективність та вплив на покращення якості життя.
  5. Оцінити діагностичну значущість методу ПЛР для контролю виліковності та оцінки результатів лікування хворих на оніхомікоз.

Об’єкт дослідження –  оніхомікоз.

Предмет дослідження – клініко-епідеміологічні параметри, клініко-морфологічні прояви оніхомікозів, стан мікроциркуляції та показники якості життя у хворих на оніхомікоз у процесі комбінованого лікування хворих на оніхомікоз.

Методи дослідження: вивчення скарг, анамнезу життя та захворювання, наявності коморбідної патології; об’єктивних ознак ураження нігтьових пластинок із визначенням локалізації та тяжкості ураження; клінічні (клінічний аналіз крові та сечі); мікологічний та молекулярний (ПЛР нігтьових пластинок) для верифікації наявності оніхомікозу; інструментальний (лазерна допплерівська флоуметрія) для оцінки стану мікроциркуляції; соціологічні для вивчення психоемоційних особливостей у хворих на оніхомікоз; математичні (метод геостатистичного моделювання для визначення рівня захворюваності та ризику факторів зараження на оніхомікоз); статистичний для математичної обробки отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчено рівень та структуру захворюваності на оніхомікози та уточнено представленість провідних факторів ризику зараження на території Вінницької області України.

Вперше у вітчизняній науковій практиці деталізовано вплив клініко-демографічних факторів на строки мікологічної негативації та якість життя хворих на оніхомікоз, що дозволило визначити напрямки удосконалення їх лікування. Показано, що провідними факторами, які асоціюються зі строками ерадикації збудника, є клінічний індекс оцінки тяжкості оніхомікозів Сергеєва (КІОТОС) та мікроциркуляторні розлади, при чому зростання величини індексу КІОТОС асоціюється з негативною динамікою якості життя, зокрема, оцінкою соціальних відносин (р=0,022).

Вивчено поширеність та структуру коморбідності при оніхомікозі, її вплив на перебіг захворювання та якість життя даної категорії хворих. Вперше показано, що у 57,1 % хворих на оніхомікоз без видимої судиної патології за даними лазерної допплерівської флоуметрії мають місце мікроциркуляторні розлади у шкірі уражених пальців. Вперше досліджено вплив розладів мікроциркуляції за даними лазерної допплерівської флоуметрії на клінічний перебіг оніхомікозу.

Науково обґрунтовано напрямки підвищення ефективності комплексної терапії оніхомікозів та покращення якості життя хворих із залученням засобів із диференційованим впливом на розлади мікроциркуляції.

Практичне значення отриманих результатів. За результатами комплексного обстеження з’ясовано ряд факторів, які впливають на строки мікологічної негативації й відростання здорового нігтя.

Опрацьовано та впроваджено у клінічну практику комплексний метод терапії хворих на оніхомікоз із залученням як протигрибкових засобів, так і засобів із диференційованим впливом на розлади мікроциркуляції.

Досліджена ефективність ПЛР як методу контролю виліковності та оцінки результатів лікування хворих на оніхомікоз у динаміці.

Основні наукові та практичні результати дисертаційної роботи впроваджені в лікувально-діагностичний процес Вінницького обласного клінічного шкірно–венерологічного диспансеру, Київської міської клінічної шкірно-венерологічної лікарні, ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», а також у навчальний процес кафедри шкірних та венеричних хвороб Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова та кафедри дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено аналіз наукової літератури, інформаційно-патентний пошук за темою дисертаційної роботи. Разом із науковим керівником сформульовано мету та задачі дослідження, обговорено отримані результати. За безпосередньою участю дисертанта проведено епідеміологічне та клінічне дослідження. Автором проведено збирання матеріалу дослідження, формування груп хворих, їх обстеження та лікування. Особисто дисертантом виконано статистичне опрацювання й аналіз отриманих результатів. Самостійно виконано написання всіх розділів дисертації, формулювання висновків та практичних рекомендацій, їхнє відображення в періодичних виданнях та впровадження до клінічної практики.

Дисертантом не запозичено результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено в доповідях на регіональній науково-практичній школі «Набуття молодих вчених дерматовенерологів» (Київ, 2012), науково-практичній конференції, присвяченій 85-річчю дерматовенерологічної служби Вінницької області «Сучасні методи організації і технології в розвитку вітчизняної дерматовенерології» (Вінниця, 2013), науково-практичній конференції «12-е Киевские дерматологические дни» (Київ, 2017).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 друкованих праць. Серед них: 7 статей у спеціалізованих наукових виданнях (у моноавторстві – 6), 1 – у журналі, що входить до міжнародних наукометричних баз даних Google Scholar та Російський індекс наукового цитування (Science Index).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 202 сторінках. Робота включає вступ, огляд літератури, опис матеріалу та методів дослідження, чотири розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки, рекомендації, список використаних джерел (225 джерел, із яких 69 – кирилицею, 156 – латиною), 6 додатків. Робота ілюстрована 30 таблицями та 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення сформульованих завдань  шляхом геостатистичного моделювання було досліджено рівень захворюваності та ризик зараження оніхомікозом у популяції Вінницької області. Для цього було проаналізовано звіти дерматологів різних районів Вінницької області відносно захворюваності та гендерних особливостей оніхомікозу за період спостереження. Дані щодо кількості саун та салонів краси були отримані з податкової служби Вінницької області, територіальний індекс рН розраховувався як середньозважене територіальних вимірів.

В когортному дослідженні взяли участь 125 (40 чоловіків та 85 жінок) хворих на оніхомікози кистей та стоп у віці від 18 до 74 років, в середньому – (48,86 ± 13,92) року, які були обстежені та проліковані в Вінницькому обласному шкірно-венерологічному диспансері з 2012 р. по 2014 р. У 54 (43,2 %) хворих був оніхомікоз кистей, у 51 (40,8 %) – стоп, у 20 (16 %) – стоп та кистей. Лікування хворих проводили відповідно до «Протоколу надання медичної допомоги хворим на дерматофітії нігтів» (наказ МОЗ України від 08.05.2009 р. № 312 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим на дерматовенерологічні захворювання»).

У відповідності з метою та основними завданнями роботи були виділені 2 клінічні групи. Контрольну групу склали 49 хворих на оніхомікоз, які отримували стандартне лікування системними та/або місцевими антимікотиками згідно існуючих інструкцій. Пацієнтам основної групи (n=76) була призначена комбінована терапія, яка включала призначення системних та/або місцевих протигрибкових засобів та ангіопротекторних препаратів. Лікарський засіб для корекції мікроциркуляторних порушень призначався диференційовано з урахуванням виявленого за даними лазерної допплерівської флоуметрії гемодинамічного типу мікроциркуляції. Пацієнтам із спастичним гемодинамічним типом мікроциркуляції був призначений нафтидрофурил гідроген оксалат (енелбін) дозою 100-200 мг на добу, хворим із гіперемічним типом мікроциркуляції – діосмін/гесперидин у добовій дозі 2 таблетки на добу (у два прийоми), хворим із застійно-стазичним типом мікроциркуляції –нафтидрофурил гідроген оксалат в комплексі з діосмін/гесперидином. Тривалість терапії складала 3 місяці.

Результати проведеного лікування простежені у всіх пацієнтів та ґрунтувалися на даних клінічного, мікологічного та молекулярно-генетичного досліджень до лікування і через 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 та 18 тижнів.

До та після лікування проводили оцінку об’єктивних ознак ураження нігтьових пластинок із визначенням локалізації ураження, тяжкість ураження визначали за допомогою індексу для клінічної оцінки оніхомікозу КІОТОС (Сергеєв А.Ю., 2007).

Стан емоційної сфери досліджували за допомогою шкали оцінки дискомфорту, методики «Шкала станів» А.Б. Леоновой, госпітальної шкали оцінки тривоги і депресії (HАDS). Для оцінки якості життя пацієнтів використовували «Дерматологічний індекс якості життя» (DLQI) та короткий опитувальник ВООЗ для оцінки якості життя (WHOQOL-BREF).

Для верифікації наявності оніхомікозу хворим проводили пряму мікроскопію патологічного матеріалу (шматочки з фрагментів нігтів). В якості молекулярно-генетичного методу всім хворим, включеним у дослідження, виконували ПЛР за стандартною методикою. Молекулярно-генетичні дослідження проводилися на базі лабораторії імунології, патоморфології та молекулярної генетики ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (м. Харків). Дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) виділяли із зіскобів нігтьових пластинок.

Для оцінки мікроциркуляції використовували метод лазерної допплерівської флоуметрії. Використовували лазерний допплерівський флоуметр «Periflux System 5000» («Perimed», Швеція). Вимірювання проводили на долонній поверхні середніх фаланг пальців. Реєстрували вихідний (базальний) рівень перфузії, вимірюваний в умовних перфузійних одиницях (ПО). Контролем були вимірювання на аналогічних сегментах неуражених пальців іншої кінцівки.

Отримані в процесі клінічного дослідження дані аналізувалися за допомогою статистичних методів з використанням пакету програм SPSS 20 (©SPSS Inc.).

Для аналізу геостатистичної моделі ризику зараження був написаний аналітичний програмний модуль мовою WinBUGS. Розрахунок параметрів моделей здійснювався в середовищі пакету WinBUGS версії 1.4, з використанням семплеру Гіббса. Для діагностики конвергенції використані тести Гюке (Geweke’s Z) та Хейделберга-Велча (Heidelberg-Welch halfwidth test, H-W). Підготовка даних, а також дослідження конвергенції в ланцюгах Маркова здійснена в середовищі математичної аналітичної системи R версії 3.1.0 на основі пакету CODA.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведено епідеміологічну оцінку у популяції постійного населення Вінницької області за 2011-2013 роки. Захворюваність на оніхомікоз у Вінницькій області становила  відповідно 38,4 (абсолютна кількість зареєстрованих випадків – 627), 38,9 (634) і  35,6 (577) на 100000 населення. Це свідчить про високу захворюваність у Вiнницькiй областi за даний перiод, що можливо пов’язано з покращенням діагностики цього захворювання. Водночас, ефект загального часового тренду у Вінницькій області виявився суттєвим (р<0,001), із зменшенням ризику зараження на 32,4 %.

Встановлено суттєві просторові відмінності в територіальних ризиках зараження з найвищими значеннями у Бершадському, Калинівському та Іллінецькому районах з відповідним перевищенням очікуваних значень (значення відносного ризику) 417.9/15.1= 27,6 разів, 230.4/14.5 =15,8 разів 129.6/9.4=13,8 разів (р<0,001), тоді як в Оратівському та Чечельницькому районах за період спостереження захворюваність на оніхомікоз склала 0. Отримані дані можуть свідчити про недостатню діагностику захворювання в більшості районів Вінницької області.

Аналіз гендерних особливостей захворювання продемонстрував більшу частоту даного захворювання у жінок, що суперечить результатам більшості популяційних досліджень та може свідчити про низьке виявлення оніхомікозів у чоловіків.

Під час аналізу впливу факторів ризику розвитку оніхомікозу на рівень захворюваності в досліджуваному регіоні виявляються дві основні тенденції: зростання ризику розвитку оніхомікозу при появі додаткового салону краси на території району (р<0,05) та при збільшенні рН ґрунту на одиницю на території району (р<0,001). Так, за наддисперсною моделлю Пуассона з’ясовано зростання ризику розвитку оніхомікозу при появі додаткового салону краси на території району на 1 %, за просторово-динамічною моделлю – на 2,2 % та за просторовою моделлю – на 4,3 %. Ефекти появи додаткової сауни на території району та зміни рН ґрунту набули переконливої суттєвості (р<0,001) лише за просторово-динамічною моделлю: ризик зараження на оніхомікоз зростає на 26,8 % при появі додаткової сауни на території району та зменшується на 10,7 % – при збільшенні рН ґрунту на одиницю.

В обстеженій когорті хворих із грибковими ураженнями нігтів кистей та стоп у більшості (81,6 %) пацієнтів визначалася дистально-латеральна форма оніхомікозу, 83,7 % мали пошкодження нігтьової пластинки від 1/3 її довжини та помірно виражений або виражений піднігтьовий гіперкератоз. Індекс КІОТОС у досліджуваних хворих склав в середньому (16,4 ± 9,54) бала (від 1 до 30 балів).

За допомогою мікроскопії було отримано 47 позитивних результатів.  Результати ПЛР виявилися позитивним у 30 (61,2 %) пацієнтів: у більшості (60 %) пацієнтів збудником оніхомікозу був T. rubrum, в 12 (40 %) випадках був отриманий позитивний результат ПЛР із панфунгальними праймерами та негативний результат ПЛР, специфічній до T. rubrum. Цих пацієнтів ми розглядали як тих, що мають оніхомікоз нез’ясованої етіології та призначали їм етіотропну терапію антифунгальними препаратами широкого спектру дії.

З 30 позитивних зразків, отриманих методом ПЛР, позитивною мікроскопія була тільки у 28 (93,3 %) хворих, а негативна – у 2 (6,67 %) пацієнтів. У останніх двух пацієнтів повторна мікроскопія нігтьових пластинок також виявилася негативною, а ПЛР знову була позитивною, що дозволило поставити діагноз оніхомікозу та прийняти рішення про призначення відповідної терапії. Ці дані свідчать, що використання ПЛР-діагностики дозволяє виявити оніхомікоз на ранній стадії та вчасно попередити подальше поширення інфекції.

Результати проведеного дослідження продемонстрували наявність соматичних коморбідних захворювань та станів у 30 (61,2 %) досліджуваних пацієнтів, найчастіше артеріальна гіпертензія (28,4 %), патологія вен нижніх кінцівок (18,4 %) і ожиріння (14,3 %).

Отримані дані свідчать, що в цілому оніхомікоз не викликає вираженого зниження суб’єктивного комфорту, про що свідчить оцінка вираженості дискомфорту (4,18 ± 1,81) бала та оцінка за «Шкалою станів» А.Б. Леонової – (51,71 ± 6,83) бала. У хворих, які мали грибкове ураження нігтів кистей, середні значення вираженості дискомфорту за шкалою оцінки дискомфорту таза «Шкалою станів» А.Б. Леонової – (2,31 ± 1,44) та (54,62 ± 6,55) бала достовірно відрізнялися від показників осіб без ураження нігтей рук (3,50 ± 1,84) та (50,67 ± 6,71) бала відповідно; р=0,025 та р=0,044. Це свідчить про більший дискомфорт у разі грибкового ураження нігтів кистей, ніж при ізольованому оніхомікозі стоп.

Середнє значення вираженості тривоги за HАDS у досліджуваних хворих становило (8,37 ± 3,19) бала, депресії – (6,18 ± 3,55) бала, що демонструє субклінічну вираженість тривожно-депресивних розладів, а середнє значення DLQI було (8,41 ± 9,19) бала, що вказує на помірний вплив оніхомікозу на якість життя хворого. Високе значення індексу, що є свідченням сильного та надзвичайно сильного впливу захворювання на життя пацієнта, в більшості випадків визначалося у пацієнтів із грибковим ураженням нігтів рук (при DLQI: 21–30 / частота ураження нігтів рук – 71,4 %), а також у пацієнтів з високим рівнем суб’єктивного дискомфорту та високим рівнем тривожно-депресивних розладів (при DLQI 21–30 / рівень дискомфорту за шкалою оцінки дискомфорту – (5,00 ± 1,83), за шкалою станів – (44,71 ± 8,77); HADS-тривога – (10,71 ± 2,21); HADS-депресія – (10,85 ± 1,07), р<0,05. Серед різних сфер якості життя найвище та найнижче середнє значення WHOQOL-BREF мали сфера 4 (вплив оточуючого середовища на якість життя) (в середньому – (26,93 ± 1,96) бала) та домен 3 (соціальні відношення) (в середньому – (12,78 ± 1,28) бала) відповідно.

Аналіз даних лазерної допплерівської флоуметрії показав, що вихідний тканинний кровотік при наявності грибкового ураження (36,43 ± 27,56) ПО був в 2 рази нижче показника мікроциркуляції на аналогічних сегментах неуражених пальців іншої кінцівки (78,56 ± 57,15) ПО; p=0,023). Під час теплової проби внаслідок розширенням судин шкіри під впливом температури реакція шкірного кровотоку збільшилась як в неуражених, так і в уражених пальцях кистей або стоп, статистично достовірно в 1,5 рази показник мікроциркуляції був також нижче при наявності грибкового ураження (185,0 ± 120,85) ПО в порівнянні з результатом неуражених пальців іншої кінцівки (270,38 ± 200,14) ПО; р=0,043, а приріст перфузії у відповідь на локальну гіпертермію був в 1,6 рази нижчим ([460,99 ± 542,33] %), порівняно із здоровими пальцями ([751,54 ± 840,2] %; p=0,040).

Резерв капілярного кровотоку в порівнюваних уражених та неуражених грибком пальцях статистично достовірно не відрізнялися (p>0,05). Однак, на уражених грибком пальцях величина резерву капілярного кровотоку в 21 (42,9 %) випадку відповідала нормоциркуляторному гемодинамічному типу мікроциркуляторного русла, тоді як у 22 (44,9 %) хворих був виявлений спастичний, у 1 (2 %) – гіперемічний, у 5 (10,2 %) – застійно-стазичний гемодинамічний тип мікроциркуляції. Таким чином, в 57,1 % випадках тканинний кровотік пальців з ураженими грибком нігтями відрізняється від стану мікрокровотоку на аналогічних сегментах неуражених пальців іншої кінцівки.

Цим пацієнтам був диференційовано призначений лікарський засіб з урахуванням виявленого гемодинамічного типу мікроциркуляції. Так, 25 (58,1 %) пацієнтів із спастичним гемодинамічним типом мікроциркуляції отримували нафтидрофурил гідроген оксалат (енелбін), 4 (9,3 %) хворих із гіперемічним типом мікроциркуляції – діосмін/гесперидин, 14 (32,6 %) хворих із застійно-стазичним типом мікроциркуляції – нафтидрофурил гідроген оксалат в комплексі з діосмін/гесперидином.

Встановлено, що використання вазоактивних препаратів сприяло більш швидкому регресу клінічних симптомів захворювання: повний регрес клінічних ознак через 8 тижнів зареєстровано у 71 (93,4 %) хворих основної групи та у 38 (77,6 %) пацієнтів контрольної групи (р=0,010), на 10 тижні лікування – у всіх 76 хворих основної групи та у 46 (93,9 %) хворих групи контролю. Швидкість відростання уражених нігтьових пластин в ділянці кистей (рис. 1-А) та стоп (рис. 1-Б) у досліджуваних пацієнтів із оніхомікозом, які отримували лікарські засоби для корекції мікроциркуляторних порушень, значно перевищувала таку в групі хворих із відсутністю терапії, спрямованої на ліквідацію розладів капілярного кровообігу.

Рисунок 1 – Динаміка відростання уражених нігтьових пластин у ділянці
кистей (А) та стоп (Б) у хворих на оніхомікоз контрольної та основної груп.

Аналіз отиманих даних показав, що у пацієнтів основної групи, яким проводилась диференційована корекція мікроциркуляторних порушень, швидкість відростання нігтів кистей майже в 2 разів вища, ніж у пацієнтів контрольної групи (1,24 ± 0,22) см проти (0,63 ± 0,27) см; р<0,001, середній показник приросту яких становив (0,21 ± 0,11) см/місяць проти (0,11 ± 0,07) см/місяць в контрольній групі (р<0,05). Середня швидкість відростання нігтів стоп у хворих основної групи також була в 2 рази вищою, ніж в контрольній групі (1,06 ± 0,23) проти (0,53 ± 0,22) см; р<0,001, середній показник приросту склав (0,18 ± 0,11) проти (0,09 ± 0,05) см/місяць в контрольній групі (р<0,05).

Наведена характеристика матеріалу дає підстави вважати, що диференційована корекція мікроциркуляторних порушень в комплексі з антимікотичними засобами достовірно прискорює регрес клінічних проявів захворювання та сприяє збільшенню в 2 рази швидкості відростання нігтів кистей та стоп. Останнє в свою чергу призводить до ліквідації косметичного дефекту, тому на відміну від групи контролю, пацієнти основної групи продемонстрували достовірно нижчі показники DLQI на момент завершення лікування (3,05 ± 3,77) проти (5,20 ± 6,24) бала в контрольній групі; р=0,018), а також  були встановлені значущі відмінності між групами в емоційній сфері (р=0,001) та соціальної активності (р=0,027) (рис. 2).

Рисунок 2 – Відмінності показників якості життя у хворих на оніхомікоз контрольної (n=49) та основної (n=76) груп.

Кореляційний аналіз показав, що сповільнене видужування асоціюється з наявністю розладів мікроциркуляції (r=0,504; р<0,001), а застійно-стазичний тип її порушення в найбільшій мірі збільшує терміни мікологічною негативації у хворих на оніхомікоз (р<0,001).

Аналіз динаміки мікологічної негативації впродовж лікування показав, що середні строки антифунгальної терапії були істотно більшими в контрольній групі хворих (12,45 ± 3,92) проти (9,34 ± 3,24) тижня в основній групі пацієнтів, де проводилася диференційована корекція виявлених за даними лазерної допплерівської флоуметрії мікроциркуляторних порушень (р<0,001). Цей показник набув достовірної різниці за рахунок достовірно швидшого мікологічного виліковування при оніхомікозі стоп, середні строки якого в основній групі склали (11,9 ± 2,1) проти (14,5 ± 2,1) тижня у хворих контрольної групи (р<0,05), тоді як середні строки мікологічної негативації збудника при оніхомікозі кистей достовірно не відрізнялися (р>0,05).

Клінічне одужання та елімінація збудників у пацієнтів, яким проводилася диференційована корекція мікроциркуляторних порушень, відбувалися швидше, ніж у пацієнтів контрольної групи. Переважна більшість хворих основної групи – 65 (85,5 %) мала мікологічну негативацію до 12 тижня, тобто на ранніх строках лікування, що було на 40,6 % більше, ніж серед хворих контрольної групи, де на 12 тижні лікування мікологічна негативація відбулася тільки у 22 випадках (44,9 %) (СШ 7,25; 95 % ДІ: [3,095-16,99], р<0,001).

До 14 тижня мікологічне одужання визначалося у 74 хворих основної групи (97,4 %), а у 2 хворих (2,6 %) – на 16 тижні. Клінічне одужання визначено у 72 хворих цієї групи (94,7 %). Водночас строки антифунгальної терапії в контрольній групі хворих на оніхомікоз, яким не проводилося корекції мікроциркуляторних порушень, були істотно більшими і відповідали 14 тижням у 16 хворих (76,2 %) при оцінці мікологічного виліковування та 16 тижням у 42 осіб (85,7 %) при оцінці клінічного одужання.

Строки мікологічної негативації в контрольній та основній групах хворих із оніхомікозом кистей статистично не відрізнялися (р>0,05). Встановлено наявність позитивних клінічних змін у більшості хворих на оніхомікоз кистей обох груп на 4 тижні лікування, але негативація результатів мікроскопії та ПЛР-аналізу відмічалася, починаючи лише з 6 тижня лікування.

В основній групі хворих на оніхомікоз стоп / оніхомікоз кистей та стоп, котрим проводилася корекція мікроциркуляторних порушень, до 12 тижня мікологічна негативація відбулася у 29 хворих (74,4 %), що порівняно з контрольною групою (22,7 %) було достовірно більше (р<0,001).

На 14 тижні лікування серед пацієнтів основної та контрольної групи мікологічну негативацію встановлено ще у 9 (21,1 %) та 9 (40,9 %) випадках відповідно. У результаті чого до 14 тижня мікологічна негативація була виявлена у 38 хворих основної групи (97,4 %), що перевищувало частоту мікологічної елімінації в контрольній групі на 33,8 % (р=0,001).

На 16 тижні лікування повна мікологічна негативація відбулася у всіх пацієнтів основної групи та у 95,5 % хворих контрольної групи, останній 1 (4,5 %) хворий групи конролю набув мікологічної елімінації на 18 тижні.

Як показав аналіз за методом множинних оцінок Каплана-Мейера, статистично достовірний вплив на терміни мікологічної негативації збудника захворювання демонструють локалізація грибкового ураження на пальцях стоп, індекс КІОТОС > 6, наявність супутніх хронічних захворювань та мікроциркуляторних порушень. Регресійна модель Кокса показала, що більш високі величини індексу КІОТОС збільшують строки мікологічної негативації в 4,9 рази (HR=0,951, ДІ: [0,905-0,998]), р=0,042), а наявність мікроциркуляторних порущень асоціюється із зростанням строків ерадикації збудника майже в 2,98 рази (HR=2,980, ДІ: [1,263-7,030]), р=0,013).

З’ясовано, що у хворих на оніхомікоз кистей негативація результатів мікроскопічного дослідження та ПЛР на етапах дослідження співпадала, тоді як у хворих на оніхомікоз стоп та оніхомікоз кистей і стоп негативація практично третини результатів ПЛР наставала в більш пізні терміни, порівняно з результатами мікроскопії. Так, дані мікроскопії продемонстрували мікологічну елімінацію збудника до 14 тижня лікування у 63,6 % хворих на оніхомікоз стоп та оніхомікози кистей та стоп, що було майже в 1,5 рази більше, ніж при застосуванні ПЛР для верифікації негативації результатів мікологічних досліджень (45,5 %).

Отже, у частини пацієнтів негативація мікроскопії та ПЛР відбувалася в різні строки. У 71,4 % хворих відбувалася негативація обох аналізів: і мікроскопії, і ПЛР, а у 28,6 % хворих першим негативним виявлявся результат мікроскопії, тоді як результат ПЛР тесту залишався певний час позитивним. Це відповідно позначилося на строках мікологічної негативації, які за результатами мікроскопії склали в середньому (12,07 ± 3,1) тижня, а за результатами ПЛР, специфічної до Т. rubrum, та ПЛР із панфунгальними праймерами, – (14,21 ± 4,5) тижня (р=0,043).

Таким чином, отримані дані свідчать про недоцільність використання лише методу ПЛР для контролю виліковності оніхомікозу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі проведено теоретичне обгрунтування і нове практичне рішення актуального завдання сучасної дерматовенерології – підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікози шляхом удосконалення діагностики та розробки комбінованої терапії за рахунок вивчення стану мікроциркуляції шкіри та ефективності використання молекулярного методу ПЛР для моніторингу перебігу та контролю виліковності у даної групи пацієнтів.

  1. Враховуючи велику поширеність, різноманітність клінічних форм та хронічний перебіг оніхомікозів, актуальним є пошук факторів, котрі впливають на строки мікологічної негативації та показники якості життя хворих, а також розробка комплексних методів лікування на підставі вивчення розладів мікроциркуляції в шкірі уражених пальців.
  2. У Вінницькій області захворюваність на оніхомікоз впродовж проведеного дослідження склала 38,4, 38,9 та 35,6 на 100 тисяч населення відповідно. Встановлено достовірні просторові відмінності в територіальних ризиках зараження з найвищими значеннями у Бершадському, Калинівському та Іллінецькому районах з відповідним перевищенням значення відносного ризику 417,9/15,1 = 27,6 разу, 230,4/14,5 =15,8 разу та 129,6/9,4=13,8 разу. Ризик розвитку оніхомікозу зростав при появі додаткового салону краси на території району на 1 % за наддисперсною моделлю Пуассона, на 2,2 % за просторово-динамічною моделлю, на 4,3 % за просторовою моделлю. При появі додаткової сауни на території району ризик зараження на оніхомікоз зростав на 26,8 %, а при збільшенні рН ґрунту на одиницю – зменшувався на 10,7 %.
  3. З’ясовано, що клінічно значущими предикторами швидкості ерадикації грибів є індекс КІОТОС, більш високі величини якого достовірно збільшували строки мікологічної негативації в 4,9 разу, та мікроциркуляторні розлади, наявність яких асоціювалася зі зростанням строків ерадикації збудника майже в 2,98 разу. Зростання величини індексу КІОТОС асоціювалося зі зниженням якості життя, зокрема, оцінки соціальних відносин, що пов’язано із негативним сприйняттям хворими більш вираженого ураження за локалізацією, площею та наявністю косметичного дефекту.
  4. Виявлено, що у хворих на оніхомікоз із наявними порушеннями мікроциркуляції переважали дистально-латеральна та проксимальна форми ураження нігтьової пластинки (92,9 %), а у 46,4 % пацієнтів – ураження більше ніж на дві третини, у зв’язку з чим індекс КІОТОС в 2 рази значуще перевищував аналогічний показник у осіб без порушення мікроциркуляції. Негативація результатів мікологічного дослідження у хворих на оніхомікоз стоп, які не мали мікроциркуляторних порушень, відбувалася в середньому на 2,6 місяця раніше, ніж при їх наявності, тоді як у разі ізольованого оніхомікозу кистей достовірного впливу мікроциркуляторних розладів на терміни мікологічної негативації виявлено не було.
  5. Запропоноване комплексне лікування хворих на оніхомікоз із залученням як антифунгальних засобів, так і засобів із диференційованим впливом на розлади мікроциркуляції, прискорювало регрес клінічних проявів оніхомікозу, сприяло достовірному збільшенню в 2 рази швидкості відростання нігтів кистей та стоп, забезпечувало мікологічну негативацію у 97,4 % хворих, що на 11,7 % більше, ніж у пацієнтів при традиційному лікуванні, а також дозволило поліпшити показник емоційної сфери, соціальної активності та DLQI у хворих експозиційної групи.
  6. Встановлено, у 71,4 % хворих відбулася негативація обох аналізів (і мікроскопії, і ПЛР), тоді як у 28,6 % хворих першим виявився негативним результат мікроскопії, а результат ПЛР тесту залишався позитивним. Середні строки мікологічної негативації за результатами мікроскопії цих хворих становили в середньому (12,07 ± 3,1) тижня, що достовірно раніше – в середньому на 2,14 тижня, ніж за результатами ПЛР, специфічної до Т. rubrum, та ПЛР із панфунгальними праймерами ([14,21 ± 4,5] тижня).  Отримані дані свідчать про недоцільність використання лише методу ПЛР для контролю виліковності оніхомікозу.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1. Для покращення якості життя існує необхідність виділення груп хворих, які мають коморбідні захворювання, оскільки їх наявність погіршує результати лікування та якість життя хворих.
  2. При клінічному обстеженні хворих на оніхомікоз та коморбідні стани, особливо при наявності тотального ураження нігтьової пластинки, необхідним є проведення лазерної допплерівської флоуметрії з метою виявлення розладів мікроциркуляції.
  3. Корекцію мікроциркуляторних порушень при проведенні антифунгальної терапії у хворих із спастичним гемодинамічним типом мікроциркуляції доцільно забезпечувати нафтидрофурилом гідроген оксалатом (енелбін) дозою 100–200 мг на добу, у пацієнтів із гіперемічним типом мікроциркуляції – діосміном/гесперидином у добовій дозі 2 таблетки на добу (у два прийоми). У разі застійно-стазичного типу мікроциркуляції необхідним є паралельне застосування нафтидрофурилу гідроген оксалату в комплексі з діосміном/гесперидином.
  4. При веденні хворих на оніхомікоз рекомендується спостереження за динамікою параметрів якості життя, як інформативного показника ефективності призначеної терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Кізіна І. Є. Оніхомікоз у Вінницькій області: погляд на проблему через призму популяційного дослідження // Biomedical and biosocial antropology. 2014. № 23. С. 235- 238.
  2. Літус О. І., Кізіна І. Є. Показники лазерної допплерівської флоуметрії в оцінці мікроциркуляції при лікуванні оніхомікозів // Вісник Вінницького національного університету. 2016. Т. 20, № 1 (1). С. 81-85.
  3. Кізіна І. Є. Психологічна складова якості життя у хворих з оніхомікозом як критерій ефективності лікування // Дерматологія та венерологія. 2015. № 4. С. 50-57.
  4. Кізіна І. Є. Інформативність полімеразної ланцюгової реакції для діагностики, оцінки перебігу й результатів лікування оніхомікозу // Biomedical and biosocial anthropology. 2015. № 25. С. 169-172.
  5. Кізіна І. Є. Вплив клініко-демографічних факторів та коморбідності на якість життя хворих на оніхомікоз // Дерматологія та венерологія. 2016. № 4 (74). С. 64-71.
  6. Кізіна І. Є. Ефективність терапії хворих на оніхомікоз з використанням протигрибкових і ангіопротекторних препаратів // Дерматологія. Косметологія. Сексопатологія. 2017. № 1-2 (5). С. 14-19.
  7. Кізіна І. Є. Диференційований підхід до комплексного лікування оніхомікозів із урахуванням коморбідних мікроциркуляторних порушень // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 1 (64). С. 52-58.
  8. Kizina I. E. Geostatistical modeling of onychomycosis incidence rates in Vinnitska oblast // Дерматовенерология. Косметология. 2015. № 2. С. 10-17.

АНОТАЦІЯ

Кізіна І.Є. Клініко-епідеміологічні особливості хворих на оніхомікоз на Поділлі та удосконалення їх лікування з урахуванням розладів мікроциркуляції шкіри. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2017.

Наукова робота присвячена клініко-епідеміологічному обґрунтуванню заходів, спрямованих на підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікози. Досліджено рівень захворюваності, ризик зараження та фактори ризику розвитку оніхомікозів у популяції Подільського регіону України. Встановлено, що розлади мікроциркуляції збільшують клінічний індекс оцінки тяжкості оніхомікозів Сергеєва в 2 рази, а негативація результатів мікологічного дослідження відбувається в середньому на 2,6 місяці пізніше, ніж у хворих без порушення мікроциркуляції. Комплексне лікування із використанням протигрибкових і ангіопротекторних препаратів прискорює регрес клінічних проявів, мікологічну негативацію, поліпшує показник емоційної сфери, соціальної активності та дерматологічний індекс якості життя.

Ключові слова: оніхомікоз, клінічна епідеміологія, розлади мікроциркуляції шкіри, комбінована терапія.

АННОТАЦИЯ

Кизина И.Е. Клинико-эпидемиологические особенности больных онихомикозом на Подолье и усовершенствование их лечения с учетом расстройств микроциркуляции кожи. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2017.

Научная работа посвящена клинико-эпидемиологическому обоснованию мероприятий, направленных на повышение эффективности лечения больных онихомикозами. Исследован уровень заболеваемости, риск заражения и факторы риска развития онихомикоза в популяции Подольского региона Украины. Установлено, что расстройства микроциркуляции увеличивают клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева в 2 раза, а негативация результатов микологического исследования происходит в среднем на 2,6 месяца позже, чем у больных без нарушения микроциркуляции. Комплексное лечение с использованием противогрибковых и ангиопротекторных препаратов ускоряет регресс клинических проявлений, микологическую негативацию, улучшает показатель эмоциональной сферы, социальной активности и дерматологический индекс качества жизни.

Ключевые слова: онихомикоз, клиническая эпидемиология, расстройства микроциркуляции кожи, комбинированная терапия.

SUMMARY

Kizina I.E. Clinical and epidemiological features of patients with onychomycosis in Podolia and the improvement of their treatment taking into considerations the disorders of the skin microcirculation. – Manuscript.

Thesis for Scientific Degree of Medical Science on specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – Institute of Dermatology and Venereology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kharkiv, 2017.

The thesis is dedicated to the clinical and epidemiological justification of the direction and the actions to be undertaken in order to increase the treatment efficacy and to improve the life quality of patients with onychomycosis. Тhe level of morbidity, risk of infection and risk factors for onychomycosis development in the population of the Podillya region of Ukraine has been investigated. It was established that in the Vinnytsia region the incidence of onychomycosis during 2015-2017 was 38.4, 38.9 and 35.6 per 100 thousand of people, respectively.

Тhe risk of onychomycosis increases with the opening of an additional beauty salon on the territory of the region by 1 % in accordance with the Poisson distribution model, by 2.2 % in accordance with the spatial-dynamic model, by 4.3 % in accordance with the spatial model. With the appearance of an additional sauna in the district, the risk of infection with onychomycosis increases by 26.8 %, and with an increase of the pH of the soil per unit – decreases by 10.7 %.

A prospective cohort research was carried out among 125 (40 men and 85 women) patients with onychomycosis of the hands and feet. 47 positive results were obtained with microscopy, which was 95.9 %; the results of the polymerase chain reaction were positive by 30 (61.2 %) of 49 patients: in the majority (60 %) of patients the onychomycosis activator was T. rubrum, in 12 (40 %) cases a positive result of the polymerase chain reaction with panfundal primers was obtained, and the negative result of the polymerase chain reaction specific to T. rubrum.

The obtained results showed that clinically significant predictors of the rate of eradication of fungi are the KIOTOS index, the higher values of which increase the mycological negativization terms by 4.9 times (р=0.042), and microcirculatory disorders, the presence of which is associated with an increase of the eradication time of the pathogen in almost 2.98 times (р=0.013). The increase of the value of the KIOTOS index is associated with a decrease of the quality of life, in particular, the assessment of social relations (р=0.022), because of the negative perception by patients of more severe lesions by localization, area and the presence of cosmetic defect.

Microcirculatory disorders in the skin of the affected fingers occurred by 57.1% of patients with onychomycosis without visible vascular pathology. It is found that the microcirculation disorders increase the clinical onychomycosis severity index twice in comparison with this index of persons without the microcirculation disorders.

The open controlled clinical trial was performed in order to find out the effectiveness of the proposed method of the pathogenic combined therapy using antifungal and angioprotective agents. 125 patients with onychomycosis took part in the trial, that were divided into 2 clinical groups. The control group consisted of 49 patients with onychomycosis who received standard treatment with systemic and/or local antimycotics. Patients in the main group (n = 76) were prescribed the combination therapy, which included the medication of systemic and/or local antifungal agents and angioprotective drugs. Patients with spastic hemodynamic type of microcirculation were prescribed naftidrofuryl gidrogene oxalate (angelbin), for patients with hyperemic type of microcirculation – diosmin/hesperidin. In cases of diagnosed constipation-static type of microcirculation, patients received naftidrofuryl gidrogene oxalate in a complex with a diosmin/hesperidin.

The combination therapy permitted to accelerate the regression of clinical signs of the onychomycosis and the mycological negative reaction, to improve the affection ratio, the social activity and DLQI of these patients.

Тhe effectiveness of polymerase chain reaction as a method of control of cure and evaluation of the treatment of patients with onychomycosis in dynamics was investigated. It has been established that by 71.4 % of patients, both analyses (microscopy and polymerase chain reaction) was negated, while by 28.6 % of patients negative result of microscopy was first, and the result of polymerase chain reaction remained positive. The average periods of mycological negative reaction based on the microscopic results of these patients were in average 12.07 ± 3.1 weeks, and according to results of a polymerase chain reaction, specific to T. rubrum, and PLR with panfungal primers, – 14.21 ± 4.5 weeks (р=0.043).

Key words: onychomycosis, clinical epidemiology, microcirculatory disorders, combined therapy.