Державний заклад «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»
Міністерство охорони здоров’я України
Державна установа «Інститут дерматології та венерології
Національної академії медичних наук України»
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
Салей Олена Анатоліївна
УДК 616.596–002.828–08–092 : 615.282
ДИСЕРТАЦІЯ
КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ОНІХОМІКОЗ
ІЗ ПОЕТАПНИМ ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИМ ЗАСТОСУВАННЯМ
АНТИМІКОТИКІВ І ПРЕПАРАТІВ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ СПРЯМОВАНОСТІ
14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби
Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
__________________________________________________________________
(підпис, ініціали та прізвище здобувача)
Науковий керівник: Дюдюн Анатолій Дмитрович, доктор медичних наук, професор
Дніпропетровськ – 2017
АНОТАЦІЯ
Салей О. А. Комплексне лікування хворих на оніхомікоз із поетапним та диференційованим застосування антимікотиків і препаратів патогенетичної спрямованості – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2017.
Дисертація присвячена теоретичному узагальненню і новому вирішенню наукової задачі щодо підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікоз із урахуванням виду грибкової інфекції, стану перекисного окислення ліпідів, мікроциркуляторного русла, імунологічних реакцій шляхом розробки комплексної диференційованої терапії.
Під спостереженням знаходилося 70 хворих на оніхомікоз, із яких 62,9 % були у віці старше 51 року. Серед хворих на оніхомікоз переважали чоловіки, які складали 64,3 %. Давність ураження нігтьових пластинок варіювалася від 9 місяців до 23 років. Соціальний стан хворих на оніхомікоз складають: службовці – 6 (8,6 %), робітники – 20 (28,6 %), приватні підприємці – 3 (4,3 %), пенсіонери – 39 (55,7 %), непрацюючі – 2 (2,9 %).
Мікологічне обстеження хворих на оніхомікоз дозволило у 39 (55,71 %) чоловіків і у 21 (30 %) жінки виділити Trichophyton rubrum. Із інших дерматоміцетів, які були виділені у хворих на оніхомікоз, був Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale і ідентифікований у 6 (8,57 %) чоловіків і 4 (5,71 %) жінок. Серед цвілевих грибів, що виділені з уражених нігтьових пластинок, визначено Scopulariopsis brevicaulis, як мікст-інфекцію у 4 осіб (5,7 %).
У пацієнтів на оніхомікоз старших вікових груп в усіх відділах мікроциркуляторного русла бульбарної кон’юнктиви виявлено порушення мікрогемодинаміки у вигляді підсилення нерівномірності калібру судин, їх звивистості, особливо венул, меандричної звивистості, наявності мікроаневризм і венулярних сакуляцій, утворення судинних клубочків, спазму артеріол і дилатації венул зі зниженням артеріоловенулярного коефіцієнту до
1 : 4 – 1 : 6 та менше. У хворих молодшої вікової групи порушення мікроциркуляторного русла носило менш виражений характер.
У хворих на оніхомікоз виникає значна напруга функціонування оксидантно-антиоксидантної системи, яка супроводжується посиленням окисного метаболізму, активацією процесів перекисного окиснення ліпідів, здатних перебороти бар’єр антиоксидантного захисту. Зсув оксидантно-антиоксидантної рівноваги в бік оксидантів, за умов досліджуваної патології, дає підставу говорити про розвиток в організмі хворих на оніхомікоз порушень окисно-відновлювальних, біоенергетичних процесів, метаболізму основних енергетичних і пластичних матеріалів, які за відповідних умов призводять до дисгомеостатичного стану. Характер даних змін пов’язаний з порушенням метаболізму оксиду азоту сприяє розвитку оніхомікозу.
Аналіз проведеного дослідження дозволив встановити у хворих на оніхомікоз незначну лейкопенію і лімфопенію, але показники їх не мали достовірного значення. Серед показників імунної системи у хворих на оніхомікоз виявили вірогідне зменшення вмісту Т-лімфоцитів, в більшій частині за рахунок Т-супресорів у поєднанні із збільшенням кількості активованих субпопуляцій лімфоцитів. Низький рівень Т-супресорів вказує на потенційну важливість їх в підтримці толерантності до мікотичних антигенів у хворих на оніхомікоз.
Достовірне підвищення рівня В-лімфоцитів та недостовірне зниження вмісту натуральних кілерів у хворих на оніхомікоз, безумовно, є наслідком тривалої стимуляції та активації імунної системи мікотичними антигенами, що поєднується із підвищенням рівня як активованих субпопуляцій Т-лімфоцитів із раннім маркером активації CD25+, так і пізнім маркером активації HLA-DR+. Після консультації щодо результатів імунологічного обстеження хворих на оніхомікоз імунологом прийняте рішення не включати в комплексне лікування пацієнтів імунокоригуючі лікарські засоби.
З погляду адекватного застосування місцевої терапії для хворих на оніхомікоз розроблений композиційний пропис пасти з мебетизолом, хінозолом і кератолітиками, що має науковий і практичний інтерес та дозволяє розширити фармакотерапевтичний арсенал лікарських засобів для практичної мікології.
Призначення в комплексному лікуванні хворих на оніхомікоз ксантинолу нікотинату, біотину і гепарсилу та застосування місцевої терапії дає змогу зменшити період застосування або відмовитись від необхідності використання системних мікотичних препаратів у пацієнтів і завдяки цьому зменшити або усунути побічні ефекти системної терапії, а також підвищити ефективність лікування і зменшити кількість рецидивів мікотичної інфекції.
Наукова новизна одержаних результатів дисертаційної роботи полягає в тому, що:
– на підставі комплексного дослідження визначено особливості клінічних проявів, мікроциркуляції, імунного статусу, порушень вільнорадикального окислення та активності антиоксидантної системи у хворих на оніхомікоз;
– науково обґрунтовано необхідність комплексного лікування хворих на оніхомікоз;
– вперше етіологічно та патогенетично обґрунтовано склад екстемпоральної композиційної лікарської форми, вивчено специфічну активність і безпечність її при застосуванні у комплексному лікуванні хворих на оніхомікоз;
– доповнено дані про порушення мікрогемоциркуляторного русла у хворих на оніхомікоз, їх патогенетичну значущість.
Практичне значення отриманих результатів полягає в тому, що:
– розроблена диференційована методика лікування хворих на оніхомікоз в залежності від ступеня та кількості ураження нігтьових пластинок;
– розроблена та впроваджена ефективна методика комплексного лікування хворих на оніхомікоз, яка дозволяє отримати більш високий терапевтичний ефект, зменшити кількость рецидивів та період призначення системних антимікотиків.
Запропонована терапія дала можливість у хворих на оніхомікоз із ураженням до трьох нігтьових пластинок і кожної обсягом меншим ніж 50 % відмовитись від призначення системних антимікотиків, а у пацієнтів із ураженням більше трьох нігтьових пластинок і кожної обсягом більшим за 50 % скоротити призначення цих ліків: при уражені нігтьових пластинок стоп на (27,0 ± 6,8); при уражені нігтьових пластинок кисті на (16,0 ± 3,2) дня. Внаслідок вилучення із комплексного лікування хворих на оніхомікоз системних антимікотиків або зменшення періоду прийому отримана можливість зменшити або уникнути дії цих ліків на гепатобіліарну систему, а також зменшити фінансове навантаження на пацієнтів.
Розроблений комплексний диференційований метод лікування хворих на оніхомікоз дозволив отримати високий терапевтичний ефект із нормалізацію показників вільнорадикального окислення, імунного статусу, стану мікроциркуляторного русла, підвищення швидкості росту нігтьових пластинок.
Запропонована методика комплексного поетапного диференційованого лікування хворих на оніхомікоз впроваджено в клініці КУ «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер Запорізької обласної ради», КЗ «Обласний шкірно-венерологічний диспансер» м. Дніпропетровська, КЗ «Кам’янська міська поліклініка №6 Дніпропетровської обласної ради», Вінницький обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер, КЗОЗ Харківський обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер № 1.
Теоретичні положення дослідження і практичні рекомендації впроваджено в практику навчання студентів на кафедрі шкірних та венеричних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова МОЗ України, на кафедрі шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», на кафедрі дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету МОЗ України, на кафедрі дерматології, венерології та СНІДу Харківського національного медичного університету МОЗ України.
Ключові слова: оніхомікоз, діагностика, лікування, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система, імунітет, мікроциркуляція, мебетизол, хінозол, біотин, ксантинолу нікотинат, аевіт, гепарсил, ефективність.
SUMMARY
Salei O.A. Complex treatment of onychomycosis patients with phased and differentiated use of antimycotics and pathogenetic drugs. – Qualifying scientific work on the rights of manuscripts.
Dissertation for the degree of a candidate of medical sciences in specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2017.
The dissertation is devoted to theoretical generalization and a new solution of the scientific problem of increasing the effectiveness of treatment of onychomycosis patients with onychomycosis, taking into account the type of fungal infection, the state of lipid peroxidation, microcirculatory channel, immunological reactions through the development of complex differentiated therapy.
Under our supervision, there were 70 patients with onychomycosis, of which 62.9 % were over the age of 51 years. Among men with onychomycosis, men dominated 64.3 %. The length of the defeat of nail plates varied from 9 months to 23 years. The social status of onychomycosis patients is 6 employees (8.6 %), workers – 20 (28.6 %), private entrepreneurs – 3 (4.3 %), pensioners – 39 (55.7 %), unemployed – 2 (2.9 %).
Mycologic examination of patients with onychomycosis allowed in 39 (55.71 %) men and 21 (30 %) women to allocate Trichophyton rubrum. Among other dermatomyces, which were isolated from patients with onychomycosis, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale and identified in 6 (8.57 %) men and 4 (5.71 %) women. Among the molds isolated from the affected nail plates was Scopulariopsis brevicaulis.
In patients with onychomycosis of older age groups, in all sections of the microcirculatory channel of the bulbar conjunctiva, violations of microhemodynamics were revealed in the form of an increase in the unevenness of vascular caliber, their convulsions, especially venules, meanderic fever, the presence of microaneurysm and venular sucking, the formation of vascular glomeruli, spasm of arterioles, and dilatation of venules with decreasing arteriolovenular factor to 1 : 4 – 1 : 6 and less. In patients of the younger age group, the microcirculatory channel abnormality was less pronounced.
In patients with onychomycosis, there is a significant stress in the functioning of the oxidant-antioxidant system, which is accompanied by an increase in the oxidative metabolism, the activation of lipid peroxidation, which can overcome the antioxidant barrier. The displacement of oxidant-antioxidant balance in the direction of oxidants, under the conditions of the studied pathology, gives grounds to talk about the development of the onychomycosis in patients with onychomycosis disorders of oxidative-reducing, bioenergetic processes, metabolism of the main energy and plastic materials, which under appropriate conditions lead to a dysgomeostatic condition. The nature of these changes is associated with a violation of the metabolism of nitric oxide promotes the development of onychomycosis.
The analysis of the conducted research allowed to establish in patients with onychomycosis insignificant leukopenia and lymphopenia, but their indices did not have a reliable value. Among the indicators of the immune system in patients with onychomycosis, a significant decrease in the content of T-lymphocytes was found, largely due to T-suppressors, in conjunction with an increase in the number of activated subpopulations of lymphocytes. The low level of T suppressors indicates their potential importance in maintaining tolerance to mycotic antigens in patients with onychomycosis.
A significant increase in B-lymphocytes and an inadequate reduction in NK-cell contents in onychomycosis patients is, of course, a consequence of prolonged stimulation and activation of the immune system by mycotile antigens, coupled with increased levels of both activated sub-populations of T-lymphocytes with an early CD25+ activation marker, and late marker for HLA-DR+ activation. After consulting on the results of an immunological examination of onychomycosis patients with an immunologist, the decision was made not to include immunocorrective drugs in the complex treatment of patients.
From the point of view of the adequate application of local therapy for onychomycosis patients, a compositional pasty paste with mebestiol, quinolol and keratolytics has been developed that has a scientific and practical interest and allows to expand the pharmacotherapeutic arsenal of drugs for practical mycology.
Appointment in the complex treatment of onychomycosis patients with xanthinol nicotinate, biotin and heparysil and the use of local therapy can reduce the period of use or refuse the need to use systemic mycotic drugs in patients and thereby reduce or eliminate the side effects of systemic therapy, as well as improve the effectiveness of treatment and reduce the number of relapses of mycotic infection.
The scientific novelty of the obtained results of the dissertation work is that
– the studied dynamics of features of clinical manifestations and onychomycosis;
– defined character of immune status in patients with onychomycosis before and after treatment;
– the dependence of the level of lipid peroxidation processes on the activity of the antioxidant system in patients with onychomycosis before and after treatment is established;
– for the first time scientific and etiopathogenetically substantiated composition of extemporal composite dosage forms has been developed; specific activity and safety of them have been studied in application in the complex treatment of patients with onychomycosis;
– on the basis of the results of clinical and laboratory studies, a method of rational complex differentiated therapy of patients with onychomycosis with topical application of composite paste was developed.
The practical value of the results obtained is that:
– differentiated treatment of patients with onychomycosis is developed, depending on the degree and number of lesions of nail plates;
– an effective method of complex treatment of onychomycosis patients with onychomycosis was developed and implemented, which allows to obtain a higher therapeutic effect, reduce the number of relapses and the period of appointment of systemic antimycotics.
The proposed therapy made it possible for patients with onychomycosis with lesions to three nail plates and each volume less than 50 % to refuse the appointment of systemic antimycotics, and in patients with lesions of more than three nail plates and each volume more than 50 % to reduce the purpose of these drugs: when affected Nail plate stop on (27,0 ± 6,8); with the affected nail plate of the brush on (16,0 ± 3,2) days. As a result of the complex treatment of patients with onychomycosis of systemic antimycotics or reduction of the period of administration, it is possible to reduce or avoid the effects of these drugs on the hepatobiliary system, as well as to reduce the financial burden on patients.
The developed complex differentiated method of treatment of onychomycosis patients has allowed to obtain a high therapeutic effect on the normalization of indicators of free radical oxidation, immune status, microcirculatory bed, increase in the rate of growth of nail plates.
The proposed method of complex stage-by-stage differentiated treatment of onychomycosis patients is introduced in the clinic of the MI “Zaporizhzhia Regional Skin and Venereology Clinical Dispensary of the Zaporizhzhya Regional Council, MI “Regional Skin and Venereal Dispensary” of Dnipropetrovsk, MI “Kamyanske City Polyclinic No. 6 of the Dnipropetrovsk Regional Council”, Vinnytsia Regional Clinical Skin and Venereal Dispensary, MIHC Kharkiv Regional Clinical Skin and Venereal Dispensary No. 1.
Theoretical provisions of the research and practical recommendations are introduced into the practice of teaching students at the department of skin and venereal diseases of Vinnytsia National Medical University named after M.I. Pyrogov of Ministry of Health of Ukraine, at the Department of skin and venereal diseases of the SE “Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine”, at the department of dermatovenereology and cosmetology with the course of dermatovenereology and aesthetic medicine of the postgraduate faculty of Zaporizhzhia State Medical University of the Ministry of Health of Ukraine, at the department of dermatology, venereology and AIDS of Kharkiv National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine.
Key words: onychomycosis, diagnosis, treatment, lipid peroxidation, antioxidant system, immunity, microcirculation, mebestiol, quinozol, biotin, xanthinol nicotinate, aevit, heparsil, efficacy.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Салей Е. А. Онихомикозы (эпидемиология, этиопатогенез, лечение) // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2011. № 1–4. С. 110–114.
2. Биотин в комплексном лечении больных ониходистрофиями / Е. А. Салей, А. Д. Дюдюн, В. П. Федотов, Н. Н. Полион, Д. Г. Башмаков, С. К. Курбанова // Дерматологія та венерологія. 2011. № 2 (52). С.109–111.
3. Сучасні аспекти лікування хворих на оніхомікоз / А. Д. Дюдюн, О. А. Салей, Н. Н. Поліон, Ю. Ф. Полковніков, І. В. Жила // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2012. № 1–4. С. 201–205.
4. Новые возможности местного лечения пациентов с онихомикозом / А. Д. Дюдюн, Е. А. Салей, Н. Н. Полион, В. В. Горбунцов // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 2 (49). С. 149–153.
5. Салей Е. А. Онихомикоз – современные взгляды и подходы к решению проблемы // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2013. № 1–4. С. 241–243.
6. Ефективність комплексного, комбінованого лікування хворих на оніхомікоз / О. А. Салей, А. Д. Дюдюн, В. В. Гладишев, В. В. Луць // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2014. № 1–4. С. 186–191.
7. Дюдюн А. Д., Салей Е. А., Полион Н. Н. Комплексное лечение больных онихомикозом // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2015. № 1 (56). С. 115–118.
8. Салей О. А. Стан мікроциркуляторного русла у хворих на оніхомікоз // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2015. № 3–4. С. 202–208.
9. Функціональний стан гепатобіліарної системи у хворих на оніхомікоз при системному застосуванні антимікотиків / А. Д. Дюдюн, Н. М. Поліон, О. А. Салей, М. А. Кравченко, В. А. Лубковський, В. В. Баюта // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2016. № 1–4. С. 63–68.
10. Салей Е. А., Дюдюн А. Д. Комплексное лечение больных онихомикозом с применением биотина // Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции : Сборник научных трудов. Харьков : Изд-во „С.А.М.”, 2013. С. 202–207.
11. Салей Е. А., Дюдюн А. Д., Полион Н. Н. Комплексное лечение больных онихомикозом // Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции : Сборник научных трудов. Харьков, 2014. С. 173–179.
12. Вплив системних антимікотиків на функціональний стан печінки при лікуванні хворих на дерматомікози / А. Д. Дюдюн, Н. М. Поліон, О. А. Салей, Л. В. Букач // Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции : Сборник научных трудов. Харьков, 2016. С. 86–94.
13. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез та методи терапії хворих на оніхомікоз / О. А. Салей, А. Д. Дюдюн, Н. М. Поліон, І. В. Жила, І. М. Гавріна. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции. Харьков, 2017. С. 189–197.
14. Пат. на корисну модель 100497 UA, МПК А61К31/00. Спосіб лікування хворих на оніхомікоз при ураженні більш трьох нігтьових пластинок або ураженні кожної нігтьової пластинки більш ніж 50 % / А. Д. Дюдюн, О. А. Салей, Н. М. Поліон, В. В. Луць. – № u201501539; заявл. 23.02.2015; опубл. 27.07.2015, Бюл. № 14.
15. Пат. на корисну модель 101900 UA, МПК А61К31/00. Спосіб лікування хворих на оніхомікоз при ураженні до трьох нігтьових пластинок і ураженні кожної нігтьової пластинки менш ніж 50 % / А. Д. Дюдюн, О. А. Салей, Н. М. Поліон, В. В. Луць. – № u201502302; заявл. 16.03.2015; опубл. 12.10.2015, Бюл. № 19.
16. Особенности комплексного лечения больных онихомикозом / Е. А. Салей, А. Д. Дюдюн, В. В. Горбунцов, Н. Н. Полион // Проблемы медицинской микологии. 2013. Научно-практическая конференция по медицинской микологии (XVI Кашкинские чтения) : Тезисы докладов. Проблемы медицинской микологии. Т. 15, № 2. С. 118.
17. Дюдюн А. Д., Поліон Н. М., Салей О. А. Стан антиоксидантної системи у хворих на оніхомікоз // Тези ІІІ (Х) з’їзду Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів, 22–23 листопада 2017 р., м. Львів. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 4 (67). С. 77–78.
ЗМІСТ
| Перелік умовних скорочень | 15 |
| Вступ | 16 |
| Розділ 1 Огляд літератури | 25 |
| Розділ 2 Матеріали і методи дослідження | 60 |
| 2.1 Мікроскопічне і культуральне мікологічне дослідження | 62 |
| 2.2 Імунологічні методи дослідження | 63 |
| 2.3 Біохімічні методи дослідження | 63 |
| 2.4 Визначення інтенсивності росту нігтьових пластинок | 65 |
| 2.5 Біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви | 65 |
| 2.6 Методика комплексного лікування хворих на оніхомікоз | 69 |
| 2.7 Статистична обробка результатів дослідження | 71 |
| Розділ 3 Клінічна характеристика хворих | 72 |
| Розділ 4 Антимікотична активність мебетизол-хінозолової пасти | 79 |
| Розділ 5 Стан мікроциркулярного русла у хворих на оніхомікоз | 83 |
| Розділ 6 Стан перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захистуу хворих на оніхомікоз | 87 |
| 6.1 Стан перекисного окислення ліпідів | 89 |
| 6.2 Активність антиоксидантної системи | 90 |
| Розділ 7 Особливості імунного статусу хворих на оніхомікоз | 93 |
| Розділ 8 Комплексне етіопатогенетичне лікування хворих на оніхомікоз | 98 |
| 8.1 Обґрунтування та розробка диференційованого комплексного методу лікування хворих на оніхомікоз | 98 |
| 8.2 Функціональний стан гепатобіліарної системи у хворих на оніхомікоз до і після лікування | 102 |
| 8.3 Порівняльна динаміка стану мікроциркуляторного русла у хворих на оніхомікоз залежно від методів терапії | 104 |
| 8.4 Характ1ер росту нігтьових пластинок та їх результати у хворих на оніхомікоз залежно від методу лікування |
106 |
| 8.5 Динаміка стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи після комплексного лікування хворих на оніхомікоз | 107 |
| 8.6 Основні показники імунної системи у хворих на оніхомікоз після проведеної терапії | 110 |
| Розділ 9 Аналіз та узагальнення результатів дослідження | 116 |
| Висновки | 133 |
| Рекомендації | 137 |
| Список використаних джерел | 138 |
| Додаток А Акти впровадження | 170 |
| Додаток Б Список публікацій здобувача за темою дисертації та відомості про апробацію результатів дисертації | 186 |
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АлАТ аланінамінотрансфераза
АОЗ – антиоксидантний захист
АсАТ – аспартатамінотрансфераза
ВКІ – внутрішньосудинний кон’юнктивальний індекс
ВРО – вільнорадикальне окиснення
ГТП – глютатіонпероксидаза
ДК – дієнові кон’югати
ЗКІ – загальний кон’юнктивальний індекс
КІ – кон’юнктивальний індекс
МДА – малоновий діальдегід
МЦР – мікроциркуляторне русло
МЦ – мікроциркуляція
ПКІ – позасудинний кон’юнктивальний індекс
ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція
ПОЛ – перекисне окиснення ліпідів
СКІ – судинний кон’юнктивальний індекс
СОД – супероксиддисмутаза
Ig – імуноглобуліни
NK-клітини – натуральні кілери
ВСТУП
Актуальність теми. Останнім часом дослідники відзначають значне зростання кількості захворювань, зумовлених мікотичною інфекцією, що пов’язане як з поліпшенням діагностики, так і з кількісним збільшенням чинників, які сприяють розвитку цих захворювань. Оніхомікоз разом із мікозами стоп відносять до найпоширенішої патології грибкового ураження людини. У групі хворих з мікотичними ураженнями саме мікози стоп і оніхомікоз є причиною основних втрат працездатності хворих [11, 42, 54, 83].
Не менше 20 % населення земної кулі страждає на мікози. Мікози стоп займають перше місце серед грибкових захворювань та уражають усі вікові групи населення. Погіршення екологічного стану, матеріальних і соціальних умов існування більшості населення України спричинило погіршення соматичного стану та розповсюдження мікотичних інфекційних захворювань. За останнє десятиліття в Україні, як і у всьому світі загалом, спостерігається значне зростання захворюваності на мікози стоп, яка збільшилася в 2,3 рази. Високі показники захворюваності на грибкову патологію свідчать про значне соціальне значення цих патологій [25, 52, 63].
Найбільш поширеною патологією грибкового ураження сьогодні став мікоз стоп, особливо оніхомікоз, який є причиною звернення до лікаря-дерматолога кожного третього поліклінічного хворого. Кількість хворих на оніхомікоз збільшується зі зростанням віку хворих. Так, захворюваність на оніхомікоз зростає від 3 % серед дітей та підлітків до 45–60 % і більше у людей літнього віку. Серед людей похилого і старечого віку кількість хворих на мікоз і оніхомікоз сягає 80 %. З-поміж усіх інфекційних уражень на частку мікотичної інфекції припадають основні втрати тимчасової непрацездатності населення [34, 45, 282].
При різноманітних ураженнях нігтьових пластинок у 30–50 % хворих діагностують оніхомікоз, який виникає внаслідок ураження різними видами збудників грибкової інфекції. У зв’язку з цим, особливого значення для проведення диференціального діагнозу уражень нігтьових пластинок набуває комплексне лабораторне обстеження хворих, що дає можливість встановити причину виникнення патологічного стану [74, 90, 227, 270].
Збудниками оніхомікозу, як правило, є дерматоміцети, серед яких на першому місці T. rubrum, потім T. mentagrophytes var. interdigitale, а також T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes var. gypseum, T. verrucosum; дріжджоподібні та цвілеві гриби Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus, Penicillium, Cephalosporium, Alternaria, Acremonium, Fusarium, Scitalidium та інші [118, 136, 206].
Оніхомікоз і мікоз стоп необхідно розглядати як серйозну інфекцію, здатну сенсибілізувати пацієнта і створювати умови для можливого виникнення тромбофлебіту, піодермії, бешихи, токсидермії, капіляритів та інших станів [1, 94, 97, 149].
Серед індивідуальних особливостей організму, що впливають на виникнення і перебіг оніхомікозу, необхідно вказати на стан судинної, імунної й ендокринної систем, а також на наявність інших патологічних станів, які треба враховувати при плануванні й проведенні комплексної терапії [3, 4, 96, 123, 161, 181].
За даними вітчизняних авторів, оніхомікоз у структурі дерматологічної патології становить 24 %, мікози стоп і мікози гладкої шкіри – 7 %, а поширеність мікозу і оніхомікозу в пацієнтів з виявленим метаболічним синдромом – близько 55 %. Висока захворюваність у цієї категорії хворих пов’язана, перш за все, з певними віковими змінами фізіологічних властивостей шкіри та її придатків, більшою можливістю інфікування, порушеннями мікроциркуляції (МЦ) в дистальних відділах кінцівок. Імовірність розвитку грибкової інфекції значно вища при порушенні в мікроциркуляторному руслі (МЦР). Ці стани значною мірою впливають на зміну нігтьових пластинок за гіпертрофічним типом [31, 55, 125, 205].
Таким чином, поширеність судинної патології серед пацієнтів на оніхомікоз диктує необхідність пошуку нових методів діагностики і корекції судинних порушень.
На роль імунної системи в прогресі мікотичної інфекції вказує ряд авторів, що виражається в зменшенні кількості CD3-лімфоцитів (Т-загальних) та їх субпопуляцій CD8 (Т-супресорів) і CD4 (Т-хелперів), імунорегуляторного індексу та абсолютної і відносної кількості лімфоцитів. Порушення неспецифічних факторів захисту проявлялися вираженим зниженням функціональної активності нейтрофільних лейкоцитів. Імунологічні порушення залежать від тривалості патологічного стану та клінічної форми мікозів стоп [8, 13, 71, 87].
Відомо, що при інфекційних захворюваннях головна роль захисту належить клітинним факторам імунітету, перш за все, мононуклеарно-фагоцитарній системі, основною функцією якої є фагоцитоз і секреція речовин, що спричиняють бактерицидні реакції, які тісно пов’язані з антиоксидантною системою. У наш час антиоксидантний захист (АОЗ) розглядають як систему, що бере безпосередню участь у молекулярних механізмах неспецифічної резистентності організму до факторів зовнішнього середовища. Як відомо, вільнорадикальне окислення (ВРО) ліпідів біологічних мембран є постійним процесом в організмі, а рівень продуктів нормального метаболізму вказує на активність функції клітин. Будь-який досить сильний несприятливий вплив на організм спричиняє активацію перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) із накопиченням у крові, органах і тканинах продуктів метаболізму, які мають токсичні властивості. Для забезпечення нормальної функції клітин інтенсивність окисно-відновних реакцій у ліпідах мембран клітин підтримується на певному стабільному рівні. Таку регулюючу функцію виконує система АОЗ. Встановлено, що під час низки інфекційних захворювань розвивається антиоксидантна недостатність, яка спричиняє пошкодження імунокомпетентних клітин та імунну дисфункцію [154, 214].
Відсутність точних даних про стан ПОЛ, АОЗ, імунного статусу ускладнює розробку ефективного патогенетично обґрунтованого лікування хворих на мікозом стоп.
Діагностика оніхомікозу ґрунтується на клінічних проявах, виявленні гриба під час мікроскопічного дослідження патологічного матеріалу і визначення типу грибів при засіві на живильних середовищах [143, 170, 216].
Одним з актуальних, складних і важливих питань, які постійно виникають у практичних лікарів, є ефективне лікування хворих на оніхомікоз. Удосконалення діагностики та лікування хворих на оніхомікоз залишається одним із центральних питань сучасної дерматології. Останнім часом у лікуванні хворих на оніхомікоз пріоритетом є призначення системних антимікотиків. Проте, незважаючи на високу ефективність, проведення системної терапії не завжди можливе в повному обсязі. Найчастіше це зумовлено різним ступенем токсичної дії антимікотиків та виникненням побічних впливів таких препаратів. Важливим чинником у призначенні системних антимікотиків є висока ціна, яка незавжди доступна для більшості хворих.
Сама терапія хворих на оніхомікоз із призначенням системних антимікотиків досить тривала і залежить від клінічних проявів захворювання, віку і загального стану хворого та інших чинників. Системні антимікотики метаболізуючись у печінці, суттєво впливають на стан цитохромної системи людини, проявляють певну гепатотоксичність. Цей небажаний побічний ефект потрібно враховувати лікарям під час планування і проведення відповідної терапії [218, 219].
Незважаючи на різноманіття існуючих методик терапії хворих на оніхомікоз із використанням місцевої та загальної терапії, питання ефективності та безпечності лікування таких хворих залишається актуальним як для українських, так і для багатьох зарубіжних лікарів. Однією з проблем, що перешкоджають підвищенню ефективності та безпечності лікування хворих на оніхомікоз, є недостатньо розроблена методика комплексного патогенетично обґрунтованого лікування, що спрямовано на високий терапевтичний ефект і скорочення термінів прийому системних антимікотиків та усунення їх побічної дії.
Таким чином, на сучасному етапі розвитку дерматовенерології нагальною необхідністю є вивчення рівня захворюваності на оніхомікоз, удосконалення та розробка нових методів лікування хворих на оніхомікоз з урахуванням клінічних проявів захворювання, віку, соматичного стану та фінансових можливостей пацієнтів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дослідження є частиною науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»: «Комплексна диференційована терапія хворих на дерматози та інфекції, що передаються статевим шляхом, з урахуванням порушень адаптаційних механізмів в умовах коморбідності» (№ держреєстрації 0111U002791 [2011–2013 рр.]) та теми науково-дослідної роботи кафедри: «Таргетна терапія хворих на дерматози та інфекції, що передаються статевим шляхом, в умовах коморбідності» (№ держреєстрації 0114U000931 [2014–2018 рр.]).
Дисертанткою особисто виконано основні фрагменти наукової роботи з аналізу видового складу збудників оніхомікозу та розробки пропису лікарської форми для топічного застосування з урахуванням антимікотичної активності, функціональних, біохімічних, імунологічних методів дослідження, розробки індивідуальних диференційованих методів терапії.
Мета та задачі дослідження. Мета – підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікоз шляхом визначення показань і розробки методик комплексної терапії з поетапним диференційованим призначенням антимікотиків, оніхолітиків та препаратів, що впливають на швидкість росту і стан нігтьових пластинок та поліпшують стан МЦ.
Для досягнення поставленої мети були поставлені такі задачі:
1. Вивчити клінічні особливості оніхомікозу.
2. Визначити і провести аналіз видового складу збудників оніхомікозу та розробити пропис лікарської форми для топічного застосування з урахуванням антимікотичної активності.
3. Визначити особливості імунного статусу у хворих на оніхомікоз.
4. Вивчити стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та АОЗ у хворих на оніхомікоз.
5. Дослідити стан периферичної МЦ та вплив біотину і ксантинолу нікотинату на його динаміку, швидкість росту і стан нігтьових пластинок у хворих на оніхомікоз.
6. Визначити можливий вплив системних антимікотиків на функціональний стан ниркової і гепатобіліарної систем та необхідність корекції цього стану.
7. Розробити комплексний метод лікування хворих на оніхомікоз із урахуванням ПОЛ, стану МЦ та гепатобіліарної системи, імунного статусу та надати клініко-лабораторну оцінку результатів лікування.
Об’єкт дослідження: оніхомікоз.
Предмет дослідження: клінічні особливості оніхомікозу, імунологічні особливості, стан ПОЛ, АОЗ і МЦР.
Методи дослідження: загально-клінічні, мікроскопічні (мікроскопічне мікологічне дослідження на гриби), культуральні (культуральне мікологічне дослідження на гриби), імунологічні (дослідження імунної системи із застосуванням комплексу загальноприйнятих стандартних уніфікованих імунологічних тестів, шляхом визначення абсолютної та відносної кількості імунокомпетентних клітин різного типу з імунофенотипуванням клітин крові за диференціювальними антигенами (CD-рецепторами) за допомогою моноклональних антитіл через реакцію непрямої поверхневої імунофлюоресценції крові), біохімічні (вивчення рівня лужної фосфатази; вмісту загального і прямого білірубіну; добової екскреції креатиніну; активність сироваткових амінотрансфераз; рівня малонового діальдегіду [МДА] і дiєнових кон’югатів [ДК]; активності каталази, супероксиддисмутази [СОД], глутатіонпероксидази [ГТП]), інструментальні (вивчення периферичної гемодинаміки із застосуванням капіляроскопії і біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви; визначення інтенсивності росту нігтьових пластинок), статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного дослідження визначено особливості клінічних проявів, МЦ, імунного статусу, порушень ВРО та активності антиоксидантної системи у хворих на оніхомікоз.
Науково обґрунтовано необхідність комплексного лікування хворих на оніхомікоз.
Вперше етіологічно та патогенетично обґрунтовано склад екстемпоральної композиційної лікарської форми, вивчено специфічну активність і безпечність її при застосуванні у комплексному лікуванні хворих на оніхомікоз.
Доповнено дані про порушення мікрогемоциркуляторного русла у хворих на оніхомікоз, їх патогенетичну значущість.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі результатів клініко-лабораторних досліджень було розроблено та впроваджено методику раціональної комплексної поетапної диференційованої терапії хворих на оніхомікоз із топічним застосуванням композиційної пасти залежно від ступеня та кількості ураження нігтьових пластинок, яка дозволяє отримати більш високий терапевтичний ефект, зменшити кількість рецидивів та скоротити період застосування системних антимікотиків (патент України на корисну модель № 100497 від 27.07.2015, патент України на корисну модель № 101900 від 12.10.2015).
Запропоновану методику комплексного поетапного диференційованого лікування хворих на оніхомікоз впроваджено в клініці КУ «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер Запорізької обласної ради», КЗ «Обласний шкірно-венерологічний диспансер» м. Дніпропетровська, КЗ «Кам’янська міська поліклініка №6 Дніпропетровської обласної ради», Вінницький обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер, КЗОЗ Харківський обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер.
Теоретичні положення дослідження і практичні рекомендації впроваджено в практику навчання студентів на кафедрі шкірних та венеричних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова МОЗ України, на кафедрі шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», на кафедрі дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету МОЗ України, на кафедрі дерматології, венерології та СНІДу Харківського національного медичного університету МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є науковою працею, особисто виконаною автором. Дисертантка самостійно проаналізувала за темою дисертаційної роботи наукову літературу, провела патентно-інформаційний пошук, визначила мету і завдання дослідження, сформулювала основні положення і висновки роботи. Здобувачка особисто провела клініко-лабораторне обстеження хворих на оніхомікоз, проаналізувала та статистично обробила отримані результати досліджень.
Співавторство інших дослідників у друкованих працях, опублікованих за темою дисертації, полягає в консультативній допомозі та спільній участі в комплексній науково-дослідній роботі.
Усі опубліковані наукові праці, в яких викладено основні положення і зміст дисертації, авторські. З наукових праць, опублікованих у співавторстві, в дисертації використано лише ті ідеї, положення і висновки, які є результатом особистої роботи здобувача і становлять його індивідуальний науковий внесок. Конфлікту інтересів немає.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації та результати досліджень у формі доповідей були виголошені та обговорені на: науково-практичній конференції «Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции» (Харків, 2014, 2017); на засіданнях Дніпропетровського обласного товариства дерматовенерологів та Дніпропетровської філії Української асоціації лікарів-дерматовенерологів та косметологів (Дніпропетровськ, 2015, 2016).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 друкованих праць, з них 13 статей (3 – у моноавторстві), у тому числі 8 статей у спеціалізованих наукових виданнях України, 3 – у журналах, що входить до міжнародної наукометричної бази даних Google Scholar та Російський індекс наукового цитування, 5 статей у збірнику наукових праць, 2 тези, з них 1 публікація у матеріалах міжнародної науково-практичної конференції, 2 патенти України на корисну модель.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 188 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій, списку використаної літератури та двох додатків. Робота проілюстрована 22 таблицями та 2 рисунками. Бібліографічний список містить 294 джерела, з них 224 – кирилицею та 70 – латиницею.
РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
Останнім часом дослідники відзначають значне зростання кількості захворювань, зумовлених мікотичною інфекцією, що пов’язане як з поліпшенням діагностики, так і з кількісним збільшенням чинників, які сприяють розвитку цих захворювань. Оніхомікоз разом із мікозами стоп відносять до найпоширенішої патології грибкового ураження людини. У групі хворих з мікотичними ураженнями саме мікози стоп і оніхомікоз є причиною основних втрат працездатності хворих [11, 42, 54, 83, 138, 169].
Найбільш поширеною патологією грибкової природи сьогодні стали мікоз стоп і особливо оніхомікоз. Під терміном «оніхомікоз» розуміють ураження нігтьових пластинок, викликане патогенними або умовно-патогенними грибами. Серед усіх хворих, що звертаються за медичною допомогою до лікаря дерматовенеролога, кожен третій із мікотичним ураження шкіри або нігтьових пластинок [11, 34, 151, 163, 186, 187].
Медведева Т. В. (2005) підкреслила, що захворюваність на оніхомікоз у різних країнах різна і дуже часто залежить від кліматичних умов. Так, поширеність оніхомікозу в Іспанії становить 1,7 % (0,8 % серед чоловіків і 1,8 % серед жінок), тоді як у Фінляндії при обстеженні 800 чоловік у віці від 6 до 80 років оніхомікоз був виявлений у 8,4 % випадків (13 % – чоловіки, 4,3 % – жінки).
Кількість хворих на оніхомікоз збільшується з віком пацієнтів. Захворюваність на оніхомікоз зростає від 3 % серед дітей та підлітків до 45–60 % і більше у літніх людей [45, 81, 98, 204, 205, 232, 281, 282].
При різноманітних ураженнях нігтьових пластинок у 30–50 % хворих діагностують оніхомікоз, який виникає внаслідок ураження нігтьових пластинок різними видами збудників грибкової інфекції. У зв’язку з цим особливе значення для проведення диференціального діагнозу уражень нігтьових пластинок має комплексне лабораторне обстеження хворих, що дає можливість установити причину виникнення патологічного стану [4, 39, 40, 108, 224].
За даними вітчизняних авторів, оніхомікоз у структурі дерматологічної патології складає 24 %, мікози стоп і мікози гладкої шкіри – 7 %, а поширеність мікозу і оніхомікозу у пацієнтів з виявленими метаболічним синдромом – близько 55 %. Висока захворюваність цієї категорії хворих пов’язана насамперед з певними віковими змінами фізіологічних властивостей шкіри та її придатків, і відповідно більшою можливістю інфікування, з порушеннями МЦ у дистальних відділах кінцівок. Оскільки ймовірність розвитку грибкової інфекції значно вища при порушеннях у МЦР. Такі стани значною мірою сприяють зміні нігтьових пластинок за гіпертрофічним типом. У хворих цієї категорії, як правило, частіше, ніж у людей з відсутністю ознак метаболічного синдрому, має місце тотальне ураження нігтьових пластинок, гіпер- або атрофічні варіанти перебігу оніхомікозу. Як відомо, в 25 % випадків мікотична інфекція у хворих на метаболічний синдром вражає кілька анатомічних областей (кисті, стопи, нігтьові пластинки). Епідеміологічні характеристики мікозу і оніхомікозу у хворих на метаболічний синдром мають свої особливості. Так, у науковій літературі все частіше використовують термін «хвороби прогресу і цивілізації». Факторами, що сприяють поширенню оніхомікозу серед міського населення, є скупченість проживання, відвідування басейну, лазні, сауни, масажних і педикюрних кабінетів. Виявлено, що 28 % хворих на оніхомікоз були заражені саме в цих місцях. Крім того, близько третини обстежених осіб відзначили наявність у своєму оточенні хворих мікозами стоп, як правило, серед старших членів сім’ї [24, 77, 78, 217, 225, 213, 214, 246].
На поширення оніхомікозу значний вплив мають кліматичні умови. Це захворювання поширеніше в країнах з помірним, тропічним і субтропічним кліматом, чому сприяють висока температура навколишнього середовища і висока вологість. Чинниками поширеності оніхомікозу в країнах з помірним кліматом є: тривале носіння закритого взуття, робота на виробництвах зі шкідливим впливом на організм (запиленість, загазованість, висока температура, шум, іонізуюче випромінювання і т. д.) [47, 68, 70, 119, 131, 204, 233, 236].
Сприйнятливість до грибкової інфекції у різних людей не однакова. Вельми оригінальною в цьому зв’язку є запропонована в 1996 р N. Zaias теорія аутосомно-домінантного успадкування сприйнятливості до грибкової інфекції [213].
За останні 10–15 років різко зріс інтерес до медичної мікології, яка до цього часу залишалася в тіні бактеріології і вірусології. Недостатню увагу до мікології можна пояснити відносною доброякісністю патологічного стану і відносно нечастим виникненням станів із важким перебігом захворювань та важкими ускладненнями [167, 185, 217].
Широке запровадження в лікарську клінічну практику променевої терапії, стероїдних гормонів, антибіотиків, імунодепресантів, цитостатиків, протезування та розвиток трансплантації сприяло підвищенню актуальності проблеми опортуністичних інфекцій, серед них і мікозів, які ввійшли до переліку найпоширеніших госпітальних інфекцій [17, 23, 38, 74, 184, 260].
Остання чверть минулого ХХ століття і початок ХХI століття характеризуються неухильним збільшенням стресогенності життя, що не проходить для людини безслідно. У зв’язку з цим на перший план виходять не класичні органічні захворювання, а функціональні розлади різних органів і систем. Негативні психоемоційні імпульси через підкіркові структури дестабілізують функціональний стан вегетативної і центральної нервової, судинної, гормональної та імунної систем, що призводить до розвитку психосоматичних станів, які впливають на частоту виникнення та перебіг інфекційних захворювань. До факторів, що спричинюють розвиток захворювання у великих містах, окрім токсичних речовин, можна ще віднести застосування лікарських препаратів і, перш за все, антибіотиків, імуносупресантів, глюкокортикоїдів та інших лікарських засобів. Мабуть, усі ці препарати здатні впливати на природну резистентність макроорганізму до мікотичної інфекції [2, 5, 6, 7, 43, 74, 80, 119, 121, 260].
З початку 80-х років стан із грибковими інфекціями ще більше погіршився, що пов’язане з епідемією на СНІД. Очевидно, що системне ураження грибковою інфекцією належить до найважчих ускладнень у хворих з порушенням функції імунної системи. Серед мікробіологів сформульована концепція про виникнення нових та ріст вірулентності давно відомих інфекційних агентів. Усе вказане вище суттєво впливає на виникнення, перебіг, ефективність лікування хворих на мікотичну інфекцію та її профілактику [79, 92, 197, 150, 151, 198, 199].
Піднігтьова щілина є місцем постійного знаходження сапрофітних та умовно-патогенних мікроорганізмів. Часте попадання вологи в піднігтьову щілину створює сприятливі умови для тривалого знаходження та збереження вірулентності мікроорганізмів, які включають різновид грибів, мікробів та інше. Мікротравми, розм’якшення піднігтьового рогового шару створюють прекрасний субстрат і умови для життєдіяльності мікроорганізмів, які можуть ініціювати і підтримувати розвиток оніхомікозу. Цей стартовий майданчик для грибів і бактерій у розвитку оніхомікозу називають «ахіллесовою п’ятою нігтя». Саме з піднігтьової щілини відбувається проникнення можливих збудників у глибші структури нігтьового ложа, нігтьову пластинку і в оточуючу шкіру або віддалені її ділянки. Мікотична інфекція розповсюджується по нігтьовій пластинці в напрямку до кореня нігтя, що приводить до гіперкератозу або оніхолізису [11, 18, 49, 88, 130, 191].
Бокові нігтьові борозенки рідше є місцем проживання грибів, а при інфікуванні патологічний процес розвивається в поперечному напрямку і уражає бокові частині нігтьової пластинки.
Первинне ураження поверхні нігтьових пластинок виникає рідко і носить назву «leukonychia mycotica».
Іноді первинне мікотичне ураження нігтьового валика забезпечує подальше розповсюдження патологічного процесу на нігтьову пластинку. При параніхії інфекційні агенти поширюється з бокової і задньої частин нігтьової борозенки, особливо в області кореня нігтя і нігтьового ложа. Параніхії частіше розвиваються після пошкодження епоніхія, який закриває нігтьову пластинку. Небезпечним моментом у процесі інфікування є процедура манікюру і педикюру, в результаті яких може відбутися як первинне інфікування, так і аутоінфікування [59, 86, 90, 157, 162, 183, 191].
Останнім часом список патогенних грибів постійно поповнюється в середньому на 10 видів за рік. Спектр захворювань, що спричинені грибами та продуктами їхньої життєдіяльності, досить широкий. Так, мікотична інфекція призводить до виникнення захворювання на мікози, які можна розподілити на поверхневі, підшкірні, глибокі і системні. Усе частіше й частіше у хворих з’являються алергічні та токсичні реакції на грибкові агенти та продукти їхньої життєдіяльності [70, 113, 147, 174, 175, 176, 201, 215, 247].
Найчастіше ураження нігтьових пластинок відбувається дерматоміцетами. Ураження нігтьових пластинок дерматоміцетами виникає, як правило, у поєднанні з ураженням шкіри кистей і стоп та превалюванням дистально-латеральної форми оніхомікозу. Патологічне ураження також поширюється й на інші нігтьові пластинки без залучення нігтьового валика в патологічний процес. Формування особливостей клінічних проявів оніхомікозу дуже часто залежить від виду збудника. Особливістю ураження нігтьових пластинок мікроміцетами є ізольоване ураження нігтьових пластинок при інтактній шкірі. На початку клінічних проявів захворювання наявна тільки зміна кольору нігтьової пластинки. У подальшому в літніх людей відбувається ущільнення нігтьової пластинки та формування піднігтьового гіперкератозу, а в молодих людей спостерігається розм’якшення нігтьової пластинки та схильність до формування піднігтьових гранульом [75, 85, 88, 140, 207, 232].
Ураження нігтьових пластинок грибами роду Candida супроводжується відсутністю нігтьової шкірки, запаленням нігтьового валика, який подушкоподібно нависає над нігтьовою пластинкою. Нігтьові пластинки мають коричневий колір та наче зрізані краї, які кришаться і відділяються від нігтьового ложа. На поверхні нігтьових пластинок розташовані поперечні хвилеподібні борозни, які з’являються в основі нігтьових пластинок з боку зони їх росту, що необхідно враховувати при плануванні обстеження і лікуванні хворих на оніхомікоз. Слід також зазначити, що у випадку кандидозного мікозу стоп нігтьові пластинки уражаються зрідка [30, 54, 132, 107, 116, 143, 240].
На сьогоднішній день усі патогенетичні механізми руйнування нігтьових пластинок грибами до кінця не з’ясовані. На виникнення грибкового ураження нігтьових пластинок та подальший розвиток захворювання суттєво впливають: загальний стан макроорганізму, насамперед його специфічні й неспецифічні механізми захисту, вірулентність грибів, сила і стійкість негативних чинників, що сприяють виникненню захворювання [128, 147, 148, 226, 245, 257, 269, 280].
Серед факторів, які сприяють виникненню захворювання та впливають на перебіг оніхомікозу, насамперед слід вказати на порушення периферичного кровообігу, наявність інтеркурентних захворювань, похилий вік, часті травми нігтьових пластинок, первинні або вторинні імунодефіцитні стани [2, 38, 87, 95, 126, 133, 213].
Ураження нігтьових пластинок грибами починається з вільного краю або на межі між вільним краєм і тілом нігтя. Так відбувається перенесення грибів на нігтьові пластинки з осередків ураження волосистої частини голови або гладкої шкіри. Гриби можуть розповсюджуватися і per continuitatem, тобто з осередків, що локалізуються у міжпальцевих складках і складках шкіри під пальцями стоп. У таких випадках мікотичний патологічний процес з уражених ділянок шкіри поступово переходить на нігтьові пластинки [158, 220, 223].
Усім лікарям необхідно враховувати, що частинки міцелію або спори гриба можуть тривалий час зберігатися без особливих клінічних проявів, особливо якщо вони знаходяться в піднігтьових щілинах. У разі прикріплення спор гриба до поверхні шкіри, нігтьового ложа або до самої нігтьової пластинки (за наявності фактора травми) відбувається проростання конідії з утворенням міцелію або формується міцема, яка формує колонії, а за допомогою біологічно активних речовин, які продукують гриби, розпочинається другий етап, що називається інвазією. Гриб у процесі інтенсивного росту використовує як свої власні енергетичні можливості, так і речовини, що виробляють клітини хазяїна.
У метаболічних механізмах дерматоміцетів і дріжджів є як багато спільного, так і суттєві відмінності. Спільність цих грибів полягає в здатності продукувати безліч протеїназ, кератиназ, що дає можливість зв’язувати дисульфідні містки, ражаючи і руйнуючи кератиноцити. Згідно з існуючими в науковій літературі даними, літична активність дерматоміцетів та їх здатність руйнувати рогові структури вища, ніж у мікроміцетів. Проте у дерматоміцетів цей процес зумовлений видовою специфікою. Важливо відзначити, що дерматоміцети, як правило, уражають тільки тканини, які в своєму складі мають поверхневий кератин [182, 128, 144, 147, 148, 279].
Щодо ролі мікроміцетів у виникненні оніхомікозу тепер уже немає сумнівів. Участь їх у деструкції кератину нігтьових пластинок і нігтьового ложа зумовлена здатністю продукувати фактори агресії, які мають різноспрямовану дію, що забезпечує їм не тільки спроможність уражати нігтьову пластинку і навколишні тканини, а й виходити за межі епідермісу, що викликає ішемічний та геморагічний некроз як наслідок проростання гриба в стінки судин [70, 91, 113, 176].
За наявності осередку інфекції в нігтьових пластинках, що викликаний мікроміцетами або дріжджовими грибами, завжди існує небезпека дисемінації мікотичної інфекції, оскільки макроорганізм не має достатньої кількості захисних факторів, щоб перешкоджати розвитку мікозу після попадання грибів у кров і, особливо, при накопиченні їх у скомпрометованих органах при супутньому туберкульозі, пухлинних процесах і т. п. Остання обставина викликає посилену увагу фахівців до проблеми системних мікозів, які зумовлені дріжджовими грибами та мікроміцетами. Тому стара концепція про виняткову роль дерматоміцетів як основного етіологічного факторуа розвитку оніхомікозу вимагає перегляду. Перспективними дослідженнями слід вважати наукові праці, які спрямовані на вивчення факторів вірулентності виділених мікроміцетів і дріжджів у кожному конкретному випадку оніхомікозу [22, 65, 67, 112, 115, 116, 143, 171].
На першому етапі грибкового ураження нігтьових пластинок відбувається зміна кольору їх до брудно-сірого, а в деяких випадках до жовтого або охряно-жовтого. Цвілеві гриби, проникаючи в нігтьову пластинку, можуть забарвлювати її в чорний, жовтий, темно-сірий, коричневий кольори. При інфікуванні нігтьової пластинки синьогнійною паличкою ніготь може набувати зеленого кольору, таке явище отримало назву «симптом зелених нігтів» [88, 116, 163, 167, 221, 284].
Велику вагу мають критерії клінічної оцінки перебігу оніхомікозу, які дозволяють встановити кількість уражених нігтьових пластинок, глибину ураження та наявність і ступінь піднігтьового гіперкератозу.
Доведено, що збереження гриба-збудника в сполучній тканині нігтьового ложа може стати причиною неефективності системної протигрибкової терапії. У літніх людей, хворих на оніхомікоз, дуже часто страждає судинна система кінцівок, тому лікування системними антимікотиками може тривати значний термін і буде впливати на загальний стан пацієнтів [45, 72, 86, 101, 268, 232].
Оніхомікоз і мікоз стоп необхідно розглядати як серйозну інфекцію, здатну сенсибілізувати пацієнта і створювати умови для можливого виникнення тромбофлебіту, піодермії, бешихи, токсидермії, капіляритів та інших станів [1, 94, 149, 174, 175, 176]. Тому вивчення функціонального стану судин інструментальними методами має велике практичне значення. Встановлено, що хронічна венозна недостатність сприяє поширенню грибкової інфекції, яка перебігає з пошкодженням еластину, колагену, стінок артерій і вен, ендотеліальних клітин і клітин сполучної тканини, зумовлює їх нестабільність, підвищену проникність і необоротне розширення судин, що приводить до стазу. Наявні в літературі дані щодо судинних порушень у хворих на оніхомікоз в основному стосуються видимих змін судин, пов’язаних з варикозною хворобою [2, 38, 81, 126, 188].
Клініцистам добре відомо, що ураження нігтьової пластинки у хворих на оніхомікоз є вторинним. На перший план виходить функціональний стан тканин нігтьового ложа. Порушення периферичного кровообігу дозволяє грибам уникати ефективної реалізації механізмів неспецифічного і специфічного імунного захисту макроорганізму. Тому очевидним є значення порушень регулюючих механізмів вегетативної нервової системи в патогенезі оніхомікозу, яка координує стан периферичних судин, що особливо впливає на трофічні і реактивні механізми захисту [2, 3, 126, 146, 161].
Неухильне зростання стресогенності життя і так зване «сенсорне отруєння» не минають для людини безслідно. На перший план виходять не класичні органічні захворювання, а функціональні розлади різних органів і систем, які формують складні мозаїчні преморбідні стани. Негативні психоемоційні імпульси через взаємні нейронні зв’язки лімбічної системи, гіпоталамусу, таламусу, ряду відділів кори головного мозку впливають на стан багатьох нейрогормонів і дестабілізують функціональний стан ієрархічно цільних центрів вегетативної, гормональної (нейроендокринної) систем, впливають на механізми психонейроімунної відповіді, що викликає різні психосоматичні захворювання («вегетози»). Через полісинаптичні нейрони ретикулярної формації патологічні коркові, лімбічні і гіпоталамічні стимули чинять серйозний дискоординаційний вплив, що викликає різноманітні порушення регуляторних систем на судинні та трофічні реакції, реологію крові та інше. У таких умовах особливо страждають акральні тканинні структури, які формують апарат нігтьового ложа. Одним з безпосередніх патологічних механізмів руйнівного впливу хронічного дистрес-синдрому (Г. Сельє) є порушення синтезу нейрогормонів. Таким чином, при хронічному стресі відбувається виснаження секреції гормонів, що призводить до ендокринних і вегетативних порушень з розвитком стійкого спазму периферичних судин [2, 5, 7, 126, 146].
Багато дослідників указують на захворювання периферичних судин як на одну з причин невдач у терапії оніхомікозу. Новик Ф. К. (2002) вказує на те, що поширеність судинної патології серед пацієнтів з грибковими захворюваннями стоп сягає 90–95 %. Судинну патологію реєструют переважно у пацієнтів старших за 60 років. У зазначеній віковій категорії порушення периферичного кровотоку пов’язані з органічною патологією судинної стінки, що виникає при атеросклерозі судин кінцівок, цукровому діабеті, варикозному симптомокомплексі. Для підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікоз деякі автори рекомендують призначати додаткові курси антимікотичної терапії, а також застосувати судинні препарати [54, 45, 55, 74, 77, 246].
Поширення судинної патології у пацієнтів на оніхомікоз серед наймолодшої вікової групи до цього часу не вивчалася. Хоча ангіотрофоневроз – патологічний стан, в основі розвитку якого провідну роль відіграють порушення вазомоторної і трофічної іннервації судинної стінки, – часто зустрічається серед пацієнтів молодого і середнього віку [278, 282].
Отже, поширення судинної патології серед пацієнтів на оніхомікоз диктує необхідність пошуку нових методів діагностики і корекції судинних порушень.
У зв’язку з цим виникає необхідність дослідити клінічний статус хворих на оніхомікоз, що включає оцінку клінічного поліморфізму, периферичного кровообігу, функціонального стану органів систем, тривалості та особливостей перебігу захворювання, статі і віку хворих.
Однак трофіка тканинних елементів повинна залежати від транспорту всіх біологічних рідин, а не тільки крові. У зв’язку з цим абсолютно очевидно, що процеси транспорту біологічних рідин не можно лише обмежувати судинами. Існує досудинна і післясудинна МЦ. Тому в основі сучасного вчення про МЦ лежить принцип взаємодії між тканинними структурами органів і біологічними рідинами, які транспортуються через них. Хоча в цих взаєминах транспортуванню крові належить одне з провідних місць, сучасні уявлення про МЦ пов’язані з системними підходами до аналізу ієрархії структур, що забезпечують нормальну життєдіяльність клітин і тканин у складі цілісного організму [38, 126, 181].
На системному рівні у МЦР досі виділяли три відділи: кровоносний, лімфатичний та інтерстиціальний, що зв’язує кровоносні і лімфатичні ланки. Таким чином, установлений розподіл кровоносної системи на артеріальне, венозне і капілярне русла вже перестає задовольняти сучасним вимогам біологічної науки, оскільки фундаментальне значення МЦР, яке відіграє важливу роль у процесі транспорту біологічних рідин, висувають на одне з провідних місць серед актуальних проблем медицини.
Постійний прогрес методів аналізу стану МЦ сприяв успіхам в отриманні нових даних і розробленні поглиблених теоретичних уявлень про шляхи транспортування біологічних рідин. Усе більше деталізується загальний план будови судинних комунікацій, складових мікроциркуляторного крово- і лімфообігу. Уявлення про субмікроскопічний шлях позасудинного транспортування розробляють і доповнюють новими відомостями. Все ширшими стають знання про характер взаємодії між кров’ю, тканинною рідиною, лімфою і клітинами органів. Саме завдяки цим процесам у тканини органів та систем надходить кисень і глюкоза, амінокислоти і жири, вітаміни і мінеральні речовини, гормони, антитіла і ліки. Мікроциркуляторна система забезпечує підтримку водного балансу і локальної температури, їй також належить важлива роль у підтримці тканинного гомеостазу [38, 286].
Таким чином, коло явищ, пов’язаних із переміщенням рідин у тканинах і органах, досить широке. Більшість авторів використовують термін «мікроциркуляція» як збірне поняття, маючи на увазі сукупність процесів, що забезпечують взаємодію між тканинними структурами органів і транспортування через них біологічних рідин.
Оніхомікоз і мікоз стоп необхідно розглядати як серйозну інфекцію, здатну сенсибілізувати пацієнта і створювати умови для можливого виникнення тромбофлебіту, піодермії, бешихи, токсикодермії, капіляритів і інших патологічних станів. У зв’язку з цим вивчення функціонального стану судин інструментальними методами має велике практичне значення, оскільки доведено, що хронічна венозна недостатність сприяє поширенню грибкової інфекції, яка супроводжується пошкодженням стінок артерій та вен, клітин сполучної тканини і ендотеліальних клітин, еластину, колагену, що зумовлює їх нестабільність, підвищує проникність і необоротність розширених судин, що призводить до стазу і порушення МЦ.
Подібні порушення виявляються при тривалій грибковій інфекції у хворих на оніхомікоз з ураженням трьох і більше нігтьових пластинок, якщо інфекція розвивається за гіпертрофічним типом, що поєднаний з ураженням шкіри стоп. У такій категорії хворих на оніхомікоз виявляються приховані гемодинамічні порушення МЦР нижніх кінцівок.
У хворих на оніхомікоз із тривалістю захворювання до 5 років і ураженням однієї нігтьової пластини за нормотрофічним типом на тлі збереженої, але менше вираженої реактивності судин МЦР, відзначається зниження еластичності судинної стінки, про що свідчить зниження мінімальної діастолічної швидкості й індексу резистивності після навантажувальної проби [89, 107, 234, 254].
Показано, що включення в терапію ангіопротекторів підвищує ефективність лікування хворих на оніхомікоз.
Але якщо епідеміологічні дослідження, класифікація та клінічні прояви оніхомікоза тією чи іншою мірою висвітлені в спеціалізованих виданнях, то публікацій, які стосуються імунологічних досліджень поверхневих мікозів, недостатньо [42, 47, 77, 82, 83].
У низці статей відображено зміни клітинного і гуморального імунітету при мікозах і оніхомікозах стоп, мікроспорії. Відомо, що в більшості хворих на мікози стоп значно ослаблені неспецифічні фактори природного захисту: бар’єрна функція епітелію, вироблення медіаторів запалення – цитокінів, функціональна активність клітин крові, системи комплементу та ін. Поряд з дефіцитом факторів природного захисту має місце також виражена недостатність клітинних і гуморальних факторів імунітету [13, 71, 87, 154].
У роботі Абідової З. М. показано, що у хворих на мікози стоп імунна реакція протікає на тлі зниження активності Т-лімфоцитів, Т-хелперів / індукторів та показників неспецифічної резистентності. Це, на думку автора, створює умови для розвитку стійкої імунологічної недостатності. Однак ряд патогенетичних аспектів мікозу стоп залишається невивченим, особливо механізми розвитку вторинної імунологічної недостатності при різних клінічних формах мікозу стоп [8].
А. А. Савченко зі співавторами встановили, що у хворих на оніхомікоз мають зміни стану клітинного вродженого й адаптивного імунітету. Виявлені незначні зміни в популяційному складі гранулярних лейкоцитів у периферичній крові хворих, що виражалося збільшенням вмісту юних і сегментоядерних гранулоцитів. На тлі моноцитопенії у хворих на оніхомікоз підвищується вміст «класичних» і знижується рівень «некласичних» моноцитів. Зміни в субпопуляційній складовій частині моноцитів крові виявляються у хворих з тривалістю інфекції до трьох років і зберігаються впродовж усього захворювання. Найбільш виражені зміни у хворих на оніхомікоз виявлені з боку показників адаптивного імунітету. Лімфопенія у цих хворих реалізується за рахунок зниження кількості незрілих і зрілих В-клітин, але при підвищенні вмісту Т-лімфоцитів. Причому, якщо зміст незрілих В-клітин знижується вже у хворих з тривалістю інфекції до трьох років, то зміна кількості зрілих Т- і В-лімфоцитів виявляється при тривалості захворювання від 3 до 10 і більше років. Отримані дані в змісті Т- і В-лімфоцитів відображають іммунопатогенетичні процеси і визначають значення Т- і В-клітинного імунітету у хворих на оніхомікоз [71, 154].
Відомо, що при інфекційних захворюваннях головна роль захисту належить клітинним факторам імунітету, перш за все, мононуклеарно-фагоцитарної системи, основною функцією якої є фагоцитоз і секреція речовин, що викликають бактерицидні реакції, які тісно пов’язані з антиоксидантною системою. Тепер антиоксидантний захист розглядають як систему, яка бере безпосередню участь у молекулярних механізмах неспецифічної резистентності організму до пошкоджуючих факторів зовнішнього середовища. Як відомо, вільнорадикальне (перекисне) окислення ліпідів біологічних мембран – постійний процес в організмі, а рівень продуктів нормального метаболізму вказує на активність функції клітин. Будь-який досить сильний несприятливий вплив на організм викликає активацію перекисного окислення ліпідів із накопиченням в крові, органах і тканинах продуктів метаболізму, які мають токсичні властивості. Для забезпечення нормальної функції клітин інтенсивність окисно-відновних реакцій в ліпідах мембран клітин підтримується на певному стабільному рівні. Таку регулюючу функцію виконує система АОЗ. АОЗ розглядають як систему, яка бере безпосередню участь у молекулярних механізмах неспецифічної резистентності організму до пошкодження факторів зовнішнього середовища. Встановлено, що при ряді інфекційних захворювань розвивається антиоксидантна недостатність, яка сприяє пошкодження імунокомпетентних клітин і імунним дисфункціям [284].
Вільнорадикальне і перекисне окислення як процес виявляються в метаболізмі клітини (як у нормі, так і при патології), тому часто їх розглядають як патогенетичні мішені для лікарських засобів. Вільнорадикальні і перекисні реакції є невід’ємною ланкою таких важливих біологічних процесів, як модифікація білка, транспортування електронів у дихальному ланцюзі, синтез простагландинів і лейкотрієнів, проліферація і диференціація клітин, метаболізм і синтез катехоламінів, фагоцитоз, метаболізм деяких ксенобіотиків. Ішемічні зміни в органах і тканинах супроводжуються гіперактивацією вільнорадикальних процесів і порушенням функціонально-структурної цілісності біомембран [263]. Оксидативний стрес можна умовно розділити на три етапи: ініціація активних форм кисню – ВРО кисню з утворенням вільних радикалів, утворенням перекисів і гідроперекисів ліпідів – ПОЛ.
Вільний радикал – це молекула або її частина, що має неспарені електрони на молекулярній або зовнішній атомній орбіті. Наявність такого електрона є ініціальною ланкою оксидативного стресу і наділяє систему високою реакційною здатністю в хімічних перетвореннях і в зв’язку з цим можливістю ушкодження біологічно важливих молекул.
Окислювальні реакції за участю вільних радикалів розглядають у наш час як необхідний процес у регуляції клітинного метаболізму. Особливо важливе значення ПОЛ для організму полягає в оновленні мембран клітин. Коли порушуються структура і функції клітинної мембрани, змінюється концентрація іонів по обидва боки мембрани, пошкоджуються функції сигнальних і транспортних систем.
Вільнорадикальні реакції ПОЛ є каскадом окислювальних реакцій деградації ненасичених жирних кислот, що входять до складу фосфоліпідів, і протікають у всіх клітинах і тканинах живих організмів, переважно в клітинних мембранах. У клітинах здорового організму рівень ПОЛ є життєво важливою ланкою в регуляції проникності і транспортування речовин через мембрани, у синтезі простагландинів, метаболізмі стероїдних гормонів та в інших клітинних механізмах.
Вплив токсичних форм кисню на ненасичені жирні кислоти (фосфоліпіди, тригліцериди, ефіри холестерину) веде до руйнування цих кислот і появу токсичних альдегідів, таких як МДА. Накопичення перекисів ліпідів у тканинах супроводжує руйнування молекулярної структури мембран. Фосфоліпіди є найважливішими компонентами клітинних мембран і представлені в основному фосфатидилхолінами. Фосфоліпідний склад визначає рідкокристалічні властивості і проникність мембрани. Мембрани забезпечують нормальну роботу білків-транспортерів, ферментів, які каталізують процеси окислення, клітинного дихання, окисного фосфорилювання.
Ступінь активності більшості патологічних процесів супроводжується значним підвищенням концентрації продуктів метаболізму клітин, активацією ферментів, які перебувають поза своїм природним середовищем і здатні до пошкодження тканин, що їх оточують, а також наявністю медіаторів запалення та інших біологічно активних сполук, до яких належать низько- і середньомолекулярні речовини різної хімічної природи, активні форми кисню і продукти пероксидації. Процеси ВРО мають універсальний характер і є показником певної ланки метаболічних процесів як в нормі, так і під час різних патологічних процесів. Висока біологічна активність метаболітів, що утворюється у хворих під час патологічних станів, сприяє зміні інших метаболічних процесів та зміні міжклітинних і міжсистемних взаємодій.
Відсутність точних даних про стан ПОЛ, АОЗ та імунного статусу ускладнює вирішення завдання патогенетично обґрунтованого ефективного лікування хворих на мікоз стоп.
Європейське клініко-епідеміологічне дослідження «Ахіллес» показало, що етіологічним фактором оніхомікозу в 74 % випадків є червоний трихофітон, в 11 % – цвілеві гриби, в 10 % – дріжджоподібні гриби; змішана етіологія відзначена у 5 % хворих на оніхомікоз. За даними українського сегмента дослідження «Ахіллес», встановлено, що більше 31 % населення нашої країни страждає на мікоз, який обумовлений дерматоміцетами, хворі на оніхомікоз складають понад 52 %. Причинним агентом найчастіше були мікст-інфекції, що потребує передбачення вибору системного антимікотику широкого спектра дії та інших компонентів комплексного лікування хворих на оніхомікоз [195, 196].
Перші спроби узагальнення клінічних різновидів оніхомікозу були відображені в ранніх класифікаціях мікозів шкіри, яку використовують за етіологічним принципом. Особливості клінічного перебігу оніхомікозу в цих класифікаціях пояснювали різноманітністю збудників. Так, особливостями клінічної картини наділялися рубромікоз (збудник Tr. rubrum) нігтьових пластинок, епідермофітія (Tr. mentagrophytes var. interdigitale або E. floccosum) нігтьових пластинок, мікроспорія (Microsporum spp.) та навіть фавус нігтьових пластинок (Tr. shoenleinii) [4, 11, 54, 106, 113, 242].
Кандидоз нігтьових пластинок виділяли в окрему нозологічну одиницю (дріжджові пароніхії і оніхомікоз), плісняві ураження згадували, як особливо рідкісні різновиди. Оскільки клінічні особливості прояву оніхомікозу визначаються патогенезом, який багато в чому залежить від властивостей збудника, тому клініко-етіологічні класифікації оніхомікозу загалом мають обґрунтований характер. Однією з переваг етіологічної класифікації є те, що в ній враховано ті ознаки, які визначають епідеміологію і патогенез захворювання, а також локалізацію уражень залежно від кінцівки і окремих нігтьових пластинок [47, 88, 230, 255, 267, 288].
Етіологічна класифікація сама по собі не має практичного значення. Клінічна та лабораторна діагностика оніхомікозу не потребує видових відмінностей грибів, які є збудником захворювання, особливо якщо вони належать до близькоспоріднених таксонових груп. Наприклад, при руброфітії, трихофітії і фавусу нігтьових пластинок усі збудники захворювання належать до роду Trichophyton або ж мікроспорію, «пахову» епідермофітію нігтьових пластинок викликають збудники Trichophyton, Epidermophyton і Microsporum, які належать до групи дерматофітів. Слід зазначити, що етіологічні класифікації створювали в той час, коли збудники руброфітії, епідермофітії стоп і фавусу відносили до різних родів грибкової інфекції [70, 88, 117, 137, 234].
Разом з тим у етіологічних класифікаціях залишились неврахованими багато клінічних аспектів оніхомікозу, зокрема: ступінь ураження нігтьової пластинки, характер змін нігтьової пластинки і нігтьового ложа. Крім того, для кожного збудника або групи збудників неможливо визначити характерні тільки для них клінічні ознаки захворювання.
Так, відповідно до класифікації оніхомікозу по Zaias, існує три клінічних форми оніхомікозу (поверхнева, дистальна і проксимальна піднігтьова), які мають патогенетичну основу [88, 171].
Клінічна форма оніхомікозу визначає локалізацію збудника в нігтьових пластинках і обсяг лікувальних заходів, які спрямовані на санацію інфекційного агента й адекватні цій локалізації патологічного стану, тобто враховується необхідність призначення системної або місцевої терапії хворих на оніхомікоз.
При поверхневій формі оніхомікозу спостерігається локалізація збудника у верхніх шарах нігтьових пластинок з низьким ризиком залучення глибоких частин нігтьових пластинок, ураження матриксу і розвитку дистрофічних станів [178 ,184, 210, 233].
У разі дистальної піднігтьової форми оніхомікозу спостерігають локалізацію збудника в нижніх шарах нігтьової пластинки і нігтьовому ложі з вільного краю. При такій формі оніхомікозу ризик залучення інших частин нігтьових пластинок – середній, а перебіг патологічного процесу на пізніх стадіях захворювання може призводити до ураження матриксу з розвитком дистрофії нігтьових пластинок. Тяжкість ураження і розвиток захворювання можуть бути різними, що залежить від тривалості захворювання та особливостей реакції макроорганізму. Вибір методу лікування хворих на оніхомікоз визначається цими додатковими факторами та клінічними проявами захворювання. Інколи адекватним методом лікування може бути тільки місцева терапія хворих на оніхомікоз. У разі інших клінічних проявів доцільно застосувати системні методи лікування хворих на оніхомікоз або призначати комбіноване лікування, яке повинно включати системну і місцеву терапію [88, 189, 268, 274, 238].
При проксимальній піднігтьовій формі оніхомікозу можливе розповсюдження збудника в нижніх шарах нігтьової пластинки, в нігтьовому ложі, в проксимальних областях, які прилеглі до матриксу, або і в сам матрикс. Спостерігається ураження всіх або майже всіх частин нігтьових пластинок. Ризик залучення до патологічного процесу матриксу і розвиток дистрофії нігтьових пластинок найвищий і може розвиватися в найкоротший строк. Площа ураження буде неминуче збільшуватися при розвитку патологічного процесу, тому в доцільності проведення лікування хворих на оніхомікоз сумніватися не доводиться. Системна терапія є одним із доцільних метод лікування хворих на оніхомікоз, який дає хороший, високо очікуваний успіх [33, 88, 195, 226].
Таким чином, клінічна форма оніхомікозу є основним чинником, який визначає прийняття рішення про вибір методики лікування. Інші клінічні параметри перебігу патологічного стану необхідно оцінювати тільки з урахуванням клінічної форми оніхомікозу.
За кордоном серед мікологів прийнята класифікація оніхомікозу, в основу якої покладено топічний критерій. За локалізацією розвитку мікотичного процесу в нігтьових пластинках розрізняють такі форми оніхомікозу: дистальний (ураження нігтьових пластинок з вільного краю), латеральний (ураження бокових сторін нігтьових пластинок), проксимальний (ураження заднього валика), тотальний (ураження всієї нігтьової пластинки) [228, 234, 245, 249].
Відповідно до класифікації, яку застосовують в Україні, виділяють чотири клінічні форми оніхомікозу, що враховують грибкове ураження нігтьових пластинок, ложа, матриксу і проксимального валика нігтя. Частіше за все гриби вкорінюються в нігтьові пластинки з дистального або латерального краю нігтьової пластинки, що формує дистально-латеральну форму оніхомікозу. Проникнувши в латеральний або дистальний край нігтьової пластинки, гриби потрапляють у ложе нігтя. Опинившись у нігтьовому ложі, грибкова інфекція розповсюджуються в проксимальному напрямку, що сприяє формуванню проксимальної піднігтьової форми оніхомікозу. Грибкова інфекція нігтьового ложа формує проліферацію в епідермісі, що в кінцевому результаті призводить до руйнування з’єднання ложа з нігтьовою пластинкою. Захворювання переходить у нову форму, яка проявляється тотальним оніходистрофічним мікозом [11, 25, 52, 108].
А. М. Арієвич запропонував класифікувати оніхомікоз за типами змін у нігтьових пластинках: нормотрофічний, гіпертрофічний і оніхолітичний [88]. Класифікація заснована на зовнішніх ознаках, різних за патогенетичною спрямованістю, однак, незважаючи на це, у ній враховані такі ознаки, як ступінь ураження і симптоми, що переважають у клінічній картині захворювання, які проявляються у вигляді оніхолізису або гіперкератозу.
При нормотрофічному типі оніхомікозу ураженні нігтьові пластинки тривалий час зберігають свою конфігурацію і товщину, a lamina externa залишає свій звичайний колір та блиск. Незважаючи на це, в товщі нігтьових пластинок можна бачити плями і смужки, колір яких варіюється від білого до насичено-жовтого. Через кілька тижнів, інколи місяців і навіть років плями і смуги зливаються між собою і займають майже всю видиму частину нігтьової пластинки, проте проксимальна (задня) частина нігтьової пластинки, зазвичай, не втягується в патологічний процес. Слід зазначити, що вражається більша частина нігтьових пластинок стоп і кистей, якщо інфекційним агентом є Trichophyton rubrum [4, 9, 226].
При гіпертрофічному типі ураженні нігтьових пластинок відбувається потовщення їх за рахунок розвитку піднігтьового гіперкератозу. Нігтьові пластинки стають тьмяними, легко кришаться з вільного краю. У товщі їх також видно вище згадані смуги і плями. Зокрема при цій формі рубромікозу нігтів огляд вільного краю нігтьової пластинки спереду дає можливість відзначити своєрідні вищерблення, точніше, – септировану гіперкератотичну зміну дистальної частини нігтьової пластинки («з’їдений ніготь»), що виникає внаслідок нерівномірної зміни рогової речовини [88, 90, 152, 171].
Одним із різновидів ураження нігтьової пластинки за гіпертрофічним типом необхідно вважати мікотичний оніхогрифоз – нігті значно потовщуються й викривляються та нагадують кігті птаха. При подібних змінах нігтьових пластинок хворі нерідко скаржаться на біль у пальцях стоп під час ходи, який виникає внаслідок здавлювання їх взуттям.
При оніхолітичному типі ураженні нігтьова пластинка досить швидко (майже з самого початку захворювання) починає відділятися від нігтьового ложа у своїй дистальній частині. Відокремлена ділянка нігтьової пластинки втрачає блиск, стає тьмяною, нерідко набуває брудно-сірого забарвлення. Проксимальна частина нігтя, яка значно ближче розташована до луночки, тривалий час зберігає нормальне забарвлення. На ділянках нігтьового ложа, які лишилися без нігтьової пластинки, утворюються гіперкератотичні нашарування досить пухких мас. Крім того, нігтьові пластинки можуть ставати нерівними, горбистими. У деяких хворих, окрім посиленого розвитку піднігтьового гіперкератозу, може змінюватися і напрямок росту нігтьових пластинок, що сприяє формуванню onychogryphosis mycotica [11, 55, 81, 92, 232].
Важливу роль у розвитку клінічних проявів мікозу стоп відіграє мікотична сенсибілізація організму хворого до грибів та продуктів їх життєдіяльності. Проблемам мікотичної сенсибілізації присвячено досить велику кількість наукових праць. Автори серед найважливіших агентів, які сприяють розвитку мікотичної сенсибілізації, вказують на алергени так званої «великої четвірки» – різні види Aspergillus, Penicillium, Alternaria, Cladosporium. Крім вище вказаних грибів, у формуванні сенсибілізації також мають значення й інші види грибів, такі як Mucor, Rhysopus, Fuzarium. Низка проведених досліджень показала, що першорядне значення в розвитку мікотичної алергії мають характер трудової діяльності людей та санітарно-гігієнічний стан робочого місця і житла [1, 81, 143, 149, 174, 175, 176].
На сьогодні численними дослідженнями доведено значення мікогенної сенсибілізації у патогенезі алергічного риніту, бронхіальної астми, алергічних бронхолегеневих мікозів, екзогенного алергічного альвеоліту, атопічного дерматиту. Епідеміологічні дослідження свідчать, що рівень мікогенної сенсибілізації досить значний і коливається залежно від генетичних особливостей обстежених груп населення та клімато-географічних особливостей місця їх проживання – від 5 % (південь Європи) до 40 % (Портленд, США) для хворих на бронхіальну астму. А в умовах пустелі (Кувейт) серед обстежених хворих на бронхіальну астму показник досяг 46 % [1, 149, 209].
Детальне комплексне клініко-лабораторне обстеження хворих дерматологічного профілю дозволяє виявити алергічні реакції на гриби у 30–60 % випадків, а в 30 % хворих на бронхіальну астму середнього та похилого віку основною причиною мікотичної алергії є оніхомікоз, лікування якого зменшує силу і частоту рецидивів бронхоспастичного характеру [1, 175, 176].
Оніхомікоз слід відрізняти від випадків зміни нігтьових пластинок, які спостерігаються у хворих на псоріаз, червоний плоский лишай, екзему, а також при оніходистрофії неясної етіології. Зміна нігтьових пластинок при шкірних захворюваннях може з’являтися задовго до висипань на шкірі і тривалий час навіть може бути моно симптомом [18, 35, 39, 163].
У хворих на псоріаз часто спостерігається відшаровування нігтьових пластинок від ложа з дистального краю (оніхолізис), також може бути потовщення нігтьових пластинок за рахунок піднігтьового гіперкератозу, а в деяких хворих – наперсткоподібна дистрофія пластин із лущенням в ямках. Іноді у хворих на псоріаз нігтьові пластинки руйнуються і набувають жовтуватого забарвлення, але найхарактернішою ознакою є ущільнення шкірного валика у зміненому дистальному краю пластини [40, 69, 108, 168].
У хворих на червоний плоский лишай часто спостерігається глибока тріщина в центрі нігтьової пластинки, але може бути й зміна нігтьових пластинок у вигляді поздовжніх гребінців, тріщин та з вираженим піднігтьовим гіперкератозом, а з дистального краю нігтьова пластинка обламується [44, 206].
У хворих на екзему з локалізацією патологічного процесу на пальцях кистей або стоп нігтьові пластинки стають нерівними внаслідок утворення поперечних борозенок, вони розм’якшуються, відшаровуються з дистального краю. Як правило, у таких хворих потовщується нігтьовий валик, що призводить до руйнування епоніхій, але запальні явища незначні [33, 121, 122].
Оніходистрофія, або трофічні зміни нігтьових пластинок, може розвиватися внаслідок безпосереднього впливу різних чинників, таких як: контакт із пральним порошком, миючими засобами, шкідливими речовинами в професійній діяльності тощо. Трофічні зміни нігтьових пластинок можуть також виникати у хворих з різною патологією внутрішніх органів [18, 80].
Різні етіологічні чинники, які викликають виникнення оніхомікозу, необхідно враховувати під час розробки плану лікування хворих із застосуванням системних антимікотичних засобів з певним спектром дії до певної групи грибів. Частина протигрибкових препаратів діє тільки на представників однієї групи (дерматофіти або дріжджі), але не діє на інших. Надалі поділ грибів всередині перерахованих груп не має сенсу, оскільки сучасні препарати, якщо діють на певну групу, то, як правило, відразу на всіх її представників [48, 57, 101, 104, 208, 268, 285].
Активне вивчення проблеми оніхомікозу тривало в нашій країні і за кордоном упродовж усього XX століття. А вже перші 17 років ХХI століття позначені найбільшою кількістю досліджень. Проведення широкомасштабних міжнародних клініко-епідеміологічних досліджень оніхомікозу, що сприяло більш поглибленому вивченню проблеми мікології та впровадженню нових системних протигрибкових засобів, викликало створення нових стандартів терапії [195, 196, 228, 262, 263, 237].
Однак у багатьох дерматологів залишаються розбіжності в клінічній оцінці оніхомікозу, що перешкоджає розробленню єдиних діагностичних і терапевтичних підходів.
Єдиного погляду на загальноприйняту класифікацію, міжнародні стандарти терапії хворих на оніхомікоз на сьогоднішній день не існує. Окремі класифікації різних авторів і стандарти терапії хворих на оніхомікоз найчастіше зводяться до висвітлення рекомендацій виробників протигрибкових препаратів. Ці обставини ускладнюють подальше вивчення проблеми оніхомікозу і, зокрема, розробку, вивчення ефективності вітчизняних та зарубіжних антимікотичних лікарських засобів.
Серед таких досліджень заслуговують на увагу дослідження А. Ю. Сергєєва, які спрямовані на поглиблення сучасних знань про етіологію і патогенез оніхомікозу, вироблення критеріїв клінічної оцінки та підходів до лікування хворих. Автор пропонує єдину градацію оцінки клінічних параметрів і факторів, що впливають на швидкість росту нігтьових пластинок. Наявність єдиної системи градації дозволила розробити індекс КІОТОС (клінічний індекс оцінки тяжкості оніхомікозу Сергєєва). Клінічна частина індексу дає можливість об’єктивної оцінки перебігу оніхомікозу та прийняття раціонального підходу до планування та проведення терапії. Крім того, вона також дає можливість розрахувати тривалість курсу лікування. Індекс дозволяє запобігти розбіжності в клінічній оцінці перебігу оніхомікозу, що, у свою чергу, сприяє виробленню єдиного підходу до терапії хворих. На основі аналізу показників індексу можливе проведення більш об’єктивних клінічних досліджень [171].
Суперечливі результати досліджень щодо ефективності застосування різних системних антимікотичних засобів можуть служити наочною ілюстрацією названої проблеми і вказують на відсутність загальноприйнятих критеріїв призначення певних методів лікування [10, 25, 101, 104, 238, 256, 293].
Відсутність єдиних критеріїв у подібних дослідженнях створює неминучий ризик помилок, пов’язаних із вивченням ефективності застосування препаратів на групах хворих на оніхомікоз різного ступеня тяжкості.
На підставі узагальнених даних світової наукової літератури і власних спостережень можна виробити єдині критерії оцінки клінічних проявів оніхомікозу і розробити стандарти терапії хворих цієї категорії хворих.
Проводячи порівняльну оцінку клінічної форми, ступеня тяжкості та характеру змін нігтьових пластинок для всіх різновидів перебігу оніхомікозу, необхідно акцентуватися на таких параметрах: клінічна форма оніхомікозу, глибина та площа ураження нігтьових пластинок, ступінь прояву гіперкератозу.
У загальній клінічній практиці для підтвердження діагнозу оніхомікозу, а також для проведення диференціального діагнозу з іншими захворювання нігтьової пластинки і нігтьового ложа найчастіше використовується метод мікроскопічного дослідження. У ході мікроскопії в патологічному матеріалі, попередньо обробленому 30 % розчином їдкого калію, виявляються ниткоподібні гіфи або мікотичні клітини, що брунькуються. Для встановлення виду збудника потрібно провести посів матеріалу на живильне середовище Сабуро з подальшою ідентифікацією виділеної культури. Однак навіть за умови дотримання всіх правил збору матеріалу, відповідного устаткування лабораторії і високого професіоналізму її співробітників число виявлених позитивних результатів культурального дослідження досить незначне. Так, за даними зарубіжної літератури, частка позитивного культурального дослідження ледве досягає 50 %. Серед вітчизняних досліджень виявлення збудника спостерігається у 36 % випадків. Це зумовлено технічними похибками (порушення правил забору матеріалу, його транспортування тощо), але найчастіше це пов’язане з проведенням попередньої антифунгальної терапії [63, 76, 88, 145, 171].
В останні роки в усьому світі, у тому числі і в нашій країні, активно розробляють і впроваджують у практику роботи медичних установ новий метод генодіагностики мікозів шкіри і нігтів – пряма ДНК-діагностика (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на головні збудники грибкових захворювань людини). Завдяки цьому методу майже з абсолютною точністю можна стверджувати наявність або відсутність грибкової інфекції, а також відразу визначати вид збудника за виявленим генетичним матеріалом гриба [44, 117, 118, 263, 284].
Діагностика мікотичного ураження повинна відповідати сучасним вимогам, тому, крім рутинних мікроскопічних і культуральних методів дослідження, активно вивчають нові діагностичні можливості, такі як імунологічне виявлення мікотичного антигену червоного трихофітону методом імуноферментного біосенсору, а також ПЛР-діагностика рубромікозу, що дозволяє виявити його при субклінічній формі [118, 109, 279, 292].
За даними В. Ю. Сергєєва (2007), за 2 роки було отримано 2045 зразків матеріалу з нігтьових пластинок, причому в кожному випадку виконувалася як ПЛР-діагностика, так і мікроскопічна. Було отримано 1297 (63,4 %) позитивних результатів мікроскопії, 1023 (50,02 %) позитивні результати ПЛР, а також 748 негативних результатів мікроскопії і 1022 негативні результати ПЛР. При використанні одноразово ПЛР і мікроскопії як референтного методу діагностики чутливість ПЛР склала 69,5 %, а специфічність – 83,7 %, позитивна прогностична цінність ПЛР для оніхомікозу загалом становила 88,07 %.
Таким чинои, виграш у чутливості і позитивній прогностичній цінності ПЛР для оніхомікозу в цілому позиціонує цей метод як засіб прийняття лікувально-профілактичного рішення. Це свідчить про прийнятність ПЛР як референтного методу і в перспективі нового золотого стандарту діагностики оніхомікозу. Безумовно, ПЛР – досить складна діагностична методика, яка через високу вартість поки може бути використана в основному в наукових цілях.
Дуже часто, не зовсім правильною, є тактика лікарів, які за основу взяли тезу про можливість використання протигрибкових засобів широкого спектра дії, особливо системних, без попереднього мікологічного обстеження. Це є найпоширеніша тактична помилка в роботі практичних лікарів дерматовенерологів. Тому комплексне, адекватне обстеження хворих при захворюванні нігтьових пластинок є необхідним для правильного діагнозу й ефективності проведення обґрунтованої етіопатогенетичної терапії [32, 36, 127, 222, 241, 245].
Багато дослідників-мікологів наполягають на необхідності точної етіологічної верифікації збудника, що можливе тільки в разі обов’язкового застосування комплексного лабораторного дослідження. На виявлення і верифікацію етіологічного агента у хворих на оніхомікоз необхідно звертати особливу увагу, оскільки тільки у 34 % хворих ураження нігтьових пластинок було зумовлено мікотичною інфекцією [44, 63, 76, 163, 182, 284].
Отже, планування та проведення як місцевої, так і системної протигрибкової терапії, яка заснована лише на візуальній діагностиці, недопустимі. Крім того, з появою нових високоефективних системних антимікотиків, для кожного з яких характерний власний спектр протигрибкової активності, особливого значення набуває культуральна діагностика мікозів, що дозволяє ідентифікувати вид грибів, які викликали захворювання, з метою адекватного вибору системного препарату. У тих випадках, коли вид грибів визначити неможливо, перевагу слід віддавати антимікотику з найширшим спектром протигрибкової дії. Не менш важливим є видове визначення дріжджоподібних грибів роду Candida, оскільки, наприклад, Candida crusei стійка до антимікотиків азолового ряду [51, 86, 99, 110, 134, 135, 283].
Особливого підходу вимагає діагностика цвілевих мікозів, які є умовно-патогенними. Багато з них не мають кератолітичних ферментів, що не дає можливості їм проникати в нігтьову пластину. Тому при виявленні цвілевих грибів їх етіологічну роль при оніхомікозі ще треба довести, оскільки вони можуть виявлятися як сапрофіти або як учасники асоціації мікотичної інфекції з дерматоміцетами.
Сучасні підходи до діагностики грибкових захворювань шкіри та її придатків також повинні включати методики визначення чутливості виділеної культури грибів до антимікотичних засобів, що дозволяє здійснити максимально ефективний та індивідуальний підхід до вибору етіотропних препарату. З цією метою використовується стандартизована NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) методика із застосуванням мікроплат.
Труднощі в терапії хворих на оніхомікоз відомі кожному дерматологу, вони складаються з тривалих термінів лікування хворих, високих відсотків невдач з виникненням рецидивів захворювання та реінфекції, часто з недостатньою комплаєнтністю методів терапії, які пропонуються пацієнту, а також високої вартості терапії [27, 39, 72, 140, 190, 237, 239, 275].
У всьому світі на лікування хворих на оніхомікоз необхідні значні фінансово-матеріальні затрати. Міжнародне товариство з мікології людини і тварин (ISHAM) повідомляє, що в галузі контролю за виникненням поверхневих мікозів зроблено ще дуже мало, а тому і вартість лікування хворих залишається високою. Наприклад, у США на лікування поверхневих мікозів витрачається майже 40 % бюджету, який розраховано на дерматологію в цілому, що становить понад 1,62 млрд. доларів щорічно. Наявність грибкового ураження нігтьових пластинок значно знижує якість життя людини [140, 162, 225].
Розробка протоколів діагностики і лікування хворих на оніхомікоз – це не тільки медичний документ, що полегшує роботу лікаря, але й основа для вирішення спільних питань діагностики та лікування, які виникають між суб’єктами системи охорони здоров’я (між поліклінікою і стаціонаром, лікувальним закладом і страховою компанією, пацієнтом і лікарем) [171, 139, 228].
Підвищення захворюваності, яка спричинена мікотичною інфекцією, поява нових груп ризику розвитку мікозів, розширення ринку препаратів, що мають мікоцидну або мікостатичну дію, дуже часто недостатня мікологічна підготовка лікарів-клініцистів роблять діагностику та лікування хворих на мікози і мікогенну алергії досить актуальною [53, 72, 84, 125, 174, 175, 176, 191].
У наш час у практиці лікарів дерматовенерологів дуже часто трапляється те, що монотерапія хворих на оніхомікоз із застосуванням тільки місцевих засобів або тільки системних антимікотиків не дає очікуваних результатів. Тому досягнення високих терапевтичних результатів вимагає індивідуальний підхід до кожного пацієнта, що базується на правильній оцінці клінічних проявів захворювання, визначенні етіологічних агентів та загального стану хворого [18, 21, 28, 139, 142, 265, 266].
Сьогодні в арсеналі дерматологів є три сучасних антимікотики, які мають системну дію, – тербінафін, ітраконазол і флюконазол. Необхідність проведення системної терапії хворих на оніхомікоз переконливо доводять автори, які вказують, що грибкова інфекція в патологічний процес залучає не тільки піднігтьовий епідерміс, але і сполучну і кісткову тканини [144, 73, 88, 37, 277, 281].
Генетично детермінованому повільному зростанню нігтів потрібно не менше 12–18 місяців для повного заміщення тканин нігтя – від гермінативної зони матриксу до дистальної частини. При порушеннях периферичного кровообігу особливо повільно відростають нігтьові пластинки на великих пальцях стоп [163].
До кінця 80-х років минулого століття в МЦР виділяли три відділи: кровоносний, лімфатичний та інтерстиціальний, що зв’язує кровоносні і лімфатичні ланки. Установлений розподіл кровоносної системи на артеріальне, венозне і капілярне русла вже перестає задовольняти вимогам біологічної науки. А фундаментальне значення МЦР, яке відіграє важливу роль у процесі транспортування біологічних рідин, висувають на одне з провідних місць серед актуальних проблем медицини.
Плануючи лікування хворих на оніхомікоз, необхідно враховувати також швидкість росту нігтьових пластинок, на яку впливають такі фактори, як вік пацієнта і стан кровообігу в судинах кінцівок. Патологічні становища, які призводять до трофічних порушень дистальних відділів кінцівок також негативно впливає на результати лікування хворих на оніхомікоз [38, 126, 163, 181, 232].
Як обов’язковий компонент комбінованої терапії, а у випадках наявності протипоказань до прийому системних препаратів – єдиний метод лікування хворих на оніхомікоз, є місцева терапія. Місцева терапія хворих на оніхомікоз складається з декількох компонентів: 1) видалення уражених нігтьових пластинок або їх частин як хірургічним способом, так і менш травматичними, щадними шляхами – за допомогою оніхолітиків, які розм’якшують нігтьову пластинку, з подальшими підчистками нігтьового ложа в межах розм’якшеної тканини або пошаровою обробкою уражених нігтьових пластинок за допомогою апаратів типу Berthold S-35 або Gerlach, в яких використовується система обертових фрез; 2) застосування фунгіцидних засобів у формі мазей, кремів, розчинів, гелів на водній основі, якими обробляють уражені грибами зони, а також лаків, які наносять на нігтьові ложа, до повного відростання нігтьових пластинок [19, 60, 127, 155, 171, 274].
Запропоновано різні схеми комбінованої терапії хворих на оніхомікоз. A. K. Gupta рекомендує застосовувати системно тербінафін упродовж трьох місяців і місцево – лак «Циклопірокс» один раз на день упродовж 48 тижнів. Інші автори пропонують поєднувати ітраконазол і лак «Циклопірокс», ітраконазол і лак «Аморолфін», тербінафін і лак «Аморолфін» [235, 243, 283, 287, 289].
Запропонований російськими мікологами комплексний підхід до лікування хворих на оніхомікоз дає ефективність 90–99 %, ці показники набагато вищі ніж при монотерапії. Автори рекомендують застосування системного антимікотику в поєднанні з апаратним педикюром і подальшою місцевою фунгіцидною терапією нігтьового ложа із застосуванням розчину антимікотику, а після закінчення лікування – використання протигрибкових лаків з профілактичною метою [27, 29, 171, 139].
A. K. Gupta для лікування хворих на оніхомікоз пропонує застосовувати два системних антимікотики. Терапія починалася з прийому ітраконазолу по 200 мг на день упродовж чотирьох тижнів, через 2 тижні підключався тербінафін по 250 мг на добу упродовж чотирьох тижнів. Дослідження було мультицентровим, рандомізованим і сліпим. Побічних явищ під час проведення терапії не встановлено, ефективність лікування склала 83 %. Ця публікація є першою і єдиною, в якій рекомендовано лікування двома антимікотиками: раніше системні протигрибкові препарати, на відміну від антибактеріальних, ніколи не призначали в поєднанні [243].
Протигрибкові препарати, які використовують системно для лікування хворих на оніхомікоз і поширені мікозі гладкої шкіри, можуть викликати лікарські ураження печінки. Відомо, що більшість лікарських засобів піддається біотрансформації в печінці. Тому саме печінка найбільш вуразлива під час призначення більшості лікарських засобів і їх метаболітів. Розвиток ураження печінки є основною причиною обмеження застосування системних антимікотиків [61, 66, 153, 218, 219].
Лікарські ураження печінки прийнято поділяти на гепатоцелюлярні, холестатичні та змішані. Мішенню токсичної дії антимікотиків є гепатоцити, жовчні протоки та канальці або синусоїдальні клітини. Лікарські препарати можуть ушкоджувати паренхіму печінки, призводять до некрозу, стеатозу, холестазу, утворення гранульом, розвитку судинних порушень та злоякісних перетворень [218, 219, 282].
Механізми медикаментозної гепатотоксичності вивчені недостатньо. Прийнято виділяти дві групи уражень – власне токсичні та ідіосинкразичні, які, у свою чергу, поділяють на імунноалергічні та метаболічні. Пряма токсична дія антимікотиків має дозозалежну властивість. Тому цю дію можна передбачити, плануючи проведення комплексного лікування хворих на дерматомікоз. Ідіосинкразичні реакції розвиваються у хворих рідше, і тільки у пацієнтів, які мають певну схильність до подібних реакцій, а тому передбачити їх розвиток практично неможливо [61].
Біотрансформація ксенобіотиків, до яких відносять більшість антифунгальних препаратів, також проходить у два етапи. На першому етапі відбуваються окислення ксенобіотиків за участі групи цитохромів Р450, що призводять до утворення активних метаболітів (т. зв. вільних радикалів), які, у свою чергу, пошкоджують структури печінки. На другому етапі спостерігається кон’югація цих метаболітів до глутатіону, сульфату або глюкуроніду з формуванням нетоксичних сполук і подальшою екскрецією їх із жовчю [61, 218, 219, 162].
Азолові антимікотики (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, албаконазол та ін.) мають потенційні гепатотоксичні властивості. Так, під час застосування флуконазолу спостерігали випадки гепатотоксичності (включаючи поодинокі випадки з летальним наслідком), підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, сироваткових амінотрансфераз (аланінамінотрансферази [АлАТ] та аспартатамінотрансферази [АсАТ]), порушення функції печінки, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяницю. Застосування ітраконазолу може викликати транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів у плазмі крові, гепатит, а в дуже рідкісних випадках – розвиток важкого токсичного ураження печінки (так звану гостру печінкову недостатність з летальним наслідком). Багато дослідників описували розвиток холестазу, жовтяниці, медикаментозного гепатиту у хворих, які системно приймали тербінафін [55, 219].
Поліенові антимікотики часто спричиняють підвищення активності печінкових ферментів. Їх застосування заборонено у хворих з порушенням функції печінки [61, 219].
Для виявлення та оцінки побічних ефектів при системному застосуванні антифунгальних препаратів необхідно розрізняти: власну гепатотоксичність; диспепсичні явища, що провокуються антифунгальними препаратами (біль у животі, нудота, функціональний розлад з боку жовчовивідних шляхів та ін.), які не супроводжуються розвитком гепатоцелюлярних або холестатичних пошкоджень печінки, та «Мюнхаузні» розлади у пацієнтів (які не супроводжуються лабораторними, інструментальними та об’єктивними симптомами) [66, 98, 111, 124, 172, 219].
Клінічна картина медикаментозних уражень печінки найчастіше характеризується слабкістю, жовтяницею, дискомфортом і болями в правому підребер’ї, а також свербінням шкіри. Лабораторна діагностика медикаментозного пошкодження печінки заснована на біохімічних дослідженнях крові (рівня АсАТ, АлАТ, білірубіну, γ-ГТП, лужної фосфатази), а також на даних ультразвукового дослідження, комп’ютерної і магнітно-резонансної томографії печінки, у деяких випадках – еластографії і морфологічних дослідженнях біоптатів печінки [66, 153, 173, 218, 219].
Ризик розвитку медикаментозного ураження печінки залежить від генетичної схильності і фонової патології печінки в пацієнтів. З огляду на можливе посилення потенційної токсичності антимікотиків за наявності первинного пошкодження печінки необхідно виділили групи ризику медикаментозних уражень печінки під час планування призначення антифунгальних засобів. Це пацієнти, інфіковані гепатотропними вірусами, з алкогольною хворобою печінки; з метаболічним синдромом, які одночасно отримують інші потенціально гепатотоксичні лікарські засоби, з аутоімунними ураженнями печінки; які мають контакт із токсичними речовинами на виробництві (наприклад, хлоровані вуглеводні, хлоровані нафталін і дифеніл, бензол, важкі метали) [153, 282].
Профілактика лікарської гепатотоксичності заснована на вимогах до поведінки пацієнта і регулярному дослідженні печінкових показників крові, особливо у пацієнтів із груп ризику. Пацієнти повинні бути поінформовані про потенційний ризик при прийомі препарату і зобов’язані суворо дотримуватися дієти з обмеженням гострої, жирної, смаженої їжі, спецій і невживанням алкогольних напоїв. Під час призначення більшості антифунгальних препаратів доцільно проводити контроль рівня біохімічних показників функції печінки в крові не рідше 1 рази на 3-4 тижні.
В аспекті профілактики можливого медикаментозного пошкодження печінки буде доцільним одночасне призначення системних антифунгальних препаратів і гепатопротекторів або призначення тільки місцевого лікування.
З погляду обмежень застосування та наявності небажаних ефектів при призначенні системних антимікотиків учені все частіше пропонують лазерну терапію як альтернативний варіант терапії хворих на оніхомікоз [21, 273, 251, 294, 259, 291].
Також, в якості неінвазивних методів лікування хворих на оніхомікоз вчені пропонують фотодинамічну терапію. Фотодинамічна терапія передбачає використання впливу світла різної частоти разом із застосуванням фотосенсибілізиючого агента [93, 115, 157, 229, 264].
Переваги лазерної терапії хворих на оніхомікоз полягають у тому, що лікування проводиться в медичних установах під контролем медичного персоналу, яке забезпечує дотримання методики лікування. Лазерна терапія також має потенціал для лікування тих пацієнтів, у яких системні протигрибкові препарати або протипоказані, або пов’язані з можливими взаємодіями лікарських засобів та виникнення небажаних негативних ефектів [250, 252, 253, 271, 272, 291].
Результати лазерної терапії хворих на оніхомікоз аналізуються, проводиться узагальнення отриманих результатів та розробка уніфікованих методів лікування [258, 291].
Розробка і створення нових системних протигрибкових препаратів відбувається шляхом як удосконалення вже наявних антимікотиків, так і шляхом створення нових лікарських засобів. Основною мішенню таких препаратів є грибкові інфекції. Найближчим часом слід очікувати появи нових системних антимікотиків. Справа в тому, що нефротоксичність і гепатотоксичність системних антимікотиків пояснюється спільністю впливу як на метаболізм гриба, так і на метаболічні процеси в клітинах людини. Однак гриби мають і специфічні властивості, притаманні тільки їм шляхи метаболізму і специфічні структури. Це, насамперед, зовнішня стінка клітини гриба. Подібних структур зовсім немає в організмі ссавців. Упровадження в санацію грибкової інфекції інгібіторів клітинної стінки грибів лише починається. Оскільки ці препарати діють на специфічні для грибів структури, вони не можуть проявляти токсичність, пов’язану з протигрибковою активністю [238, 248, 285].
Проблема лікування хворих на оніхомікоз без виникнення рецидивів захворювання є актуальним питанням у сучасній дерматології. Незважаючи на широкий арсенал сучасних препаратів і хороші результати експериментального визначення мінімальних інгібуючих і фунгіцидних концентрацій антимікотиків in vitro, їхня клінічна ефективність залишається недостатньою [38, 39, 83, 282].
Отже, очевидно, що системна монотерапія антимікотиками, які in vivo мають тільки фунгістатичну дію, при ураженні росткової зони нігтя (клінічно – тотальна дистрофічна форма ураження) не може бути ефективною в усіх випадках, оскільки зазвичай препарати системної терапії не призначають на термін більше ніж 6 місяців.
Тому лише комплексна етіопатогенетично орієнтована терапія хворих на оніхомікоз здатна виконати складне завдання гарантованої санації всього апарату нігтя і повного мікологічного і клінічного одужання.
Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні механізму розвитку оніхомікозу, залишаються неясними багато питань етіопатогенезу, недостатньо досліджена роль регуляторів імунних реакцій, стану мікрогемодинаміки, процесів ВРО та активність антиоксидантної системи, а також високий відсоток рецидивів при лікуванні лише системними антимікотиками. Усе перераховане вказує на важливість досліджень у цій галузі, спрямованих на вдосконалення діагностики, терапії та профілактики цієї патології.
Матеріали даного розділу викладені в наступних роботах:
1. Салей Е. А. Онихомикозы (эпидемиология, этиопатогенез, лечение) // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2011. № 1–4. С. 110–114 [157].
2. Сучасні аспекти лікування хворих на оніхомікоз / А. Д. Дюдюн, О. А. Салей, Н. Н. Поліон, Ю. Ф. Полковніков, І. В. Жила // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2012. № 1–4. С. 201–205 [64].
3. Салей Е. А. Онихомикоз – современные взгляды и подходы к решению проблемы // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2013. № 1–4. С. 241–243 [158].
4. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез та методи терапії хворих на оніхомікоз / О. А. Салей, А. Д. Дюдюн, Н. М. Поліон, І. В. Жила, І. М. Гавріна. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции. Харьков, 2017. С. 189–197 [162].
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Вибір хворих на оніхомікоз як об’єкта дослідження зумовлений великим поширенням і довготривалим перебігом захворювання з розповсюдженням інфекційного агента на неуражені нігтьові пластинки, шкіру і волосся, специфічною сенсибілізацією пацієнта та розвитком інших патологічних станів.
Клінічний діагноз встановлювали на підставі клінічних проявів захворювання, ретельного аналізу скарг хворих, анамнестичних даних і комплексного клінічного обстеження пацієнтів. Під час збирання анамнезу уточнювали термін виникнення захворювання, зв’язок хвороби із сезонністю та іншими чинниками, тривалість та динаміку розвитку патологічного стану, наявність супутньої патології внутрішніх органів та систем, а також встановлювали захворювання, які були перенесені пацієнтами в минулому. Також уточнювали вік хворого, місце проживання, соціальний стан та рід занять.
Загально-клінічне і спеціальне обстеження хворих, які страждали на оніхомікоз, здійснювали на клінічній базі кафедри шкірних та венеричних хвороб Державного закладу «Дніпропетровська медична академія МОЗ України».
Чисельність хворих на оніхомікоз, залучених до реалізації запропонованої наукової роботи шляхом розробки нових методів лікування та засобів для місцевого застосування, які дали можливість підвищити ефективність лікування, зменшити період застосування системних антимікотиків або зовсім їх не призначати, становила 70 пацієнтів. Контрольну групу складали 30 практично здорових осіб.
Первинне обстеження хворих на оніхомікоз, які були під спостереженням, проводили відповідно до запровадженої в Україні програми обстеження хворих на різні дерматози. Обстеження хворих на оніхомікоз мало комплексний характер і складалося з вивчення особливостей ураження нігтьових пластинок та шкіри.
При обстеженні хворих на оніхомікоз враховували характер ураження нігтьових пластинок. При цьому ретельно звертали увагу на колір, прозорість, товщину нігтьових пластинок, характер їхньої поверхні, міцність і цілісність (довжина, форма вільного краю, наявність тріщин, зв’язок із оточуючими структурами та залучення їх до патологічного процесу).
Первинне обстеження хворих на оніхомікоз передбачало вимір росту, маси тіла, тиску на обох верхніх кінцівках і частоти серцевих скорочень, електрокардіографію, рентгенографію, ультразвукову ехографію внутрішніх органів і загально-клінічні аналізи, серологічні реакції на сифіліс. Усі хворі на оніхомікоз, які були під спостереженням, були проконсультовані терапевтом, ревматологом, ендокринологом, травматологом, невропатологом та, за потреби, іншими вузькими фахівцями.
Для виконання поставлених завдань і досягнення визначеної мети у хворих на оніхомікоз додатково проводили: мікроскопічне і культуральне мікологічне дослідження патологічного матеріалу на наявність грибів, які є збудниками оніхомікозу, та визначали різновиди (посів патологічного матеріалу на середовище Сабуро).
Комплекс загальноприйнятих стандартних уніфікованих імунологічних тестів, передбачених наказом МОЗ України № 422 від 19.11.02 «Про розвиток клінічної імунології в Україні», з визначенням:
1) загальної та відносної кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули;
2) фенотипу лімфоцитів за диференціюючими антигенами (CD-рецепторами);
3) концентрацію основних класів імуноглобулінів;
4) вміст імунних комплексів;
Комплекс біохімічних методів дослідження передбачав:
1) виявлення рівня лужної фосфатази, білірубіну, креатиніну, сироваткових амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ).
2) визначення рівня МДА та ДК у сироватці крові;
3) вивчення активності каталази, ГТП і СОД.
Визначення інтенсивності росту нігтьових пластинок.
Біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви.
2.1 Мікроскопічне і культуральне мікологічне дослідження
Мікологічне обстеження хворих на оніхомікоз передбачало мікроскопічне дослідження патологічного матеріалу (фрагменти нігтьових пластинок, лусочки з осередків ураження шкіри) і культуральне дослідження. Мікроскопічне дослідження здійснювали стандартним способом: патологічний матеріал обробляли 30 % розчином їдкого калію для розчинення кератину і подальшого вивчення препарату під світловим мікроскопом. У ході мікроскопії виявляли справжній або хибний міцелій. Таким чином, мікроскопія надавала можливість встановити грибкову природу ураження нігтьових пластинок і шкіри без встановлення виду грибкової інфекції.
Для встановлення виду гриба проводилося культуральне дослідження. Для виділення культури грибів проводився засів патологічного матеріалу на живильне середовище. Для селекції дерматофітів використовували три види живильного середовища Сабуро: стандартне середовище Сабуро, середовище Сабуро на дріжджовій воді, середовище Сабуро без глюкози (для зберігання дерматофітів). Засіви патологічного матеріалу розташовували в термостаті при 30 °С і спостерігали за ростом грибів два рази на тиждень. Активний ріст дерматофітів спостерігався з четвертого по дванадцятий день інкубації. Вивчали культуру грибів віком 7–14 діб з урахуванням форми, характеру поверхні, кольору колонії та їхніх мікроскопічних характеристик. У разі відсутності росту грибів упродовж 30 діб – результати культивування оцінювали як негативні [171].
2.2 Імунологічні методи дослідження
Як матеріал для імунологічних методів дослідження використовувалася венозна кров хворих на оніхомікоз та практично здорових людей. Забір біологічного матеріалу робився з ліктьової вени за однакових умов для всіх обстежуваних і проводили вранці, натщесерце, в об’ємі 100 мкл., з дотриманням усіх правил асептики і антисептики.
Визначення загальної та відносної кількості лейкоцитів і дослідження лейкоцитарної формули проводили на автоматичному гематологічному аналізаторі ABX-Pentra 60C («Horiba ABX» S.A.S., Франція, свідоцтво № 6455/2007 від 18.05.2007, Наказ МОЗ України № 41 від 18.05.2007).
Визначали Т-лімфоцити (CD3+) та їх субпопуляцій (CD4+ CD8+), В-лімфоцити (CD19+), натуральні кілери (NK-клітини) (CD16+), маркери активації (CD25+, HLA-DR+).
Для дослідження імунного статусу обстежених хворих на оніхомікоз і здорових осіб застосовували метод непрямої імунофлюоресценції, який заснований на використанні специфічної імунологічної реакції антиген-антитіло і чутливості флуоресцентної мікроскопії. Фенотипування лімфоцитів проводили методом імунофенотипування клітин крові за диференціальними антигенами (так званими CD-рецепторами) за допомогою моноклональних антитіл набору «Клоноспектр» виробництва «Медбіоспектр». Непряма реакція поверхневої імунофлюоресценції виконувалася безпосередньо на цілісній крові досліджуваних. Специфічне дослідження проводили згідно з інструкцією для застосуванню набору.
2.3 Біохімічні методи дослідження
Рівень лужної фосфатази визначався за колориметричним оптимізованим методом з р-нітрофенолом при 37 °С.
Вміст загального і прямого білірубіну визначався методом колориметрії з діазореагентом.
Добову екскрецію креатиніну визначали фотометричним методом за Яффе.
Активність АлАТ і АсАТ вивчалася з допомогою кінетичного UV-тесту (оптимізований метод DGKC).
Для проведення біохімічного аналізу проводили забір 10 мл крові з ліктьової вени з урахуванням всіх правил асептики і антисептики. Зразки в стерильних пробірках витримували при кімнатній температурі для утворення згустку. Через 2 години згусток обводили уздовж стінок пробірки стерильною скляною паличкою i центрифугували впродовж 15 хв. зі швидкістю 3000 об/хв. Сироватку, що утворилася, відбирали за допомогою дозатора i розливали в сухі пробірки Еппендорфа по 1 мл.
Визначення рівня МДА проводили з урахуванням того, що при високій температурі i в кислому середовищі МДА реагує з 2-тіобарбітуровою кислотою з утворенням зафарбованого триметинового комплексу с максимумом поглинання при 532 нм. Вміст МДА в пробі розраховували, використовуючи величину молярного коефіцієнта екстинкції [114].
Визначення вмісту ДК. Кількісне визначення ДК базується на екстракції жирних кислот з сумішшю гептанізопропанолу з наступним розподілом фаз та спектрофотометричним визначенням ДК у шарі гептану при довжині хвилі 233 нм [114].
Активність каталази визначали за допомогою спектрофотометричного методу, заснованого на здатності перекису водню, що не прореагував з каталазою, з’єднуватися з солями молібдену у стійкий оранжевий комплекс. Інтенсивність забарвлення обернено-пропорційна активності каталази, яку виражали у мілікаталах/л ферментного розчину [56].
Активність СОД еритроцитів визначали спектрофотометричним методом за ступенем інгібування відновлення нітросинього тетразолію. Оптичну щільність зразків вимірювали на спектрофотометрі СФ-46 при довжині хвилі 540 нм. [50, 56].
Активність ГТП еритроцитів визначали за методом В. М. Моїна та співавторів [120]. Мірою активності ГПО була швидкість окислення відновленого глутатіону в присутності гідроперекису третинного бутилу. Концентрацію відновленого глутатіону до й після інкубації визначали за допомогою колориметричного методу. В основі кольорової реакції полягає взаємодія SH-груп з 5,5-дитіобіс-(2-нітро)-бензойною кислотою з утворенням забарвленого продукту тіонітрофенільного аніону, кількість якого пропорційна кількості SH-груп, що прореагували із зазначеною кислотою. Активність ферменту розраховували за допомогою коефіцієнта молярної екстинкції тіонітрофенільного аніону при довжині хвилі 412 нм.
2.4 Визначення інтенсивності росту нігтьових пластинок
Для визначення інтенсивності росту нігтьових пластинок у хворих на оніхомікоз застосовували мікрометр виробництва «Мікротех», м. Харків. Вимірювали ріст нігтьових пластинок кожні 15 днів, як у хворих на оніхомікоз основної і порівняльної груп, так і в практично здорових осіб. Порівняльний аналіз росту нігтьових пластинок проводили на 15 і 30 день.
2.5 Біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви
Для вивчення стану МЦР у хворих на оніхомікоз застосовано біомікроскопію судин бульбарної кон’юнктиви.
Стан МЦ бульбарної кон’юнктиви вивчали за допомогою щілинної лампи фірми «Zeiss SL 160» (Німеччина) із збільшенням у 5–32 рази. Діаметр мікросудин, відстань між ними і кількість судин на одиницю площі визначали за допомогою об’єкт-мікрометра і калібрувальної сітки.
Стан МЦР бульбарної кон’юнктиви оцінювали за такими параметрами: каліброметрія мікросудин; визначення швидкості кровотоку в мікросудинах кон’юнктиви; визначення реологічних властивостей крові; визначення резистентності мікросудин кон’юнктиви.
Каліброметрію мікросудин бульбарної кон’юнктиви визначали за допомогою мікроскопії з мікрометрією.
Щільність сітки мікросудин визначали шляхом підрахунку їх кількості на одиницю площі кон’юнктиви.
Коефіцієнт звивистості визначали шляхом відношення довжини прямої, проведеної через точки, які розміщені на прямих ділянках судини, до її справжньої довжини.
Для паралельно розташованих артеріол і венул визначали артеріоло-венулярний коефіцієнт. Враховували також коефіцієнт поперечної деформації судини до діаметра розширеної чи звуженої її ділянки.
Дослідження швидкості кровотоку у мікросудинах кон’юнктиви проводили візуальним визначенням пройденої еритроцитом відстані за відомий проміжок часу.
Визначення резистентності мікросудин кон’юнктиви проводили за такою методикою: на кон’юнктиву очного яблука в зовнішньому верхньому квадранті накладали на 30 секунд еластичний ковпачок діаметром 8 мм, під яким створюється вакуум до 360 мм. рт. ст. Після зняття ковпачка за допомогою щільової лампи підраховували кількість мікропетехій, що утворились (0–5 – нормальна резистентність судин; 5–10 – задовільна, більше 10 – знижена).
Про стан реологічних властивостей крові судили за агрегацією еритроцитів у мікросудинах кон’юнктиви, яку спостерігали в щільову лампу. Об’єктивне уявлення про порушення в’язкості, а також диференціювання важкості патологічного процесу проводили за допомогою універсальної класифікації змін при кон’юнктивальній МЦ за Bloch-Ditzel у модифікації Богоявленського: 0. – нормальний безперервний кровообіг в артеріолах і венулах; 1. – невизначене порушення з початковою агрегацією еритроцитів; 2. – редукція кровообігу і агрегація в артеріолах діаметром до 15 мкм і венулах до 30 мкм; 3. – ті самі зміни в артеріолах і венулах середнього діаметра; 4. – утворення великих еритроцитарних агрегатів, затримка кровообігу на 2–3 с і розшарування кровотоку; 5. – утворення агрегатів діаметром до 100 мкм у великих артеріолах і венулах, зупинка кровообігу в деяких мікросудинах, розшарування кровотоку, поява псевдотромбів.
Зміни капілярів оцінюються за такою шкалою: К0 – безперервний кровотік; К1 – намистоподібний кровотік; К2 – перервний штрих-пунктирний кровотік, поява «гойдальних» змін кровотоку; КЗ – запустіння, тромбування мікросудин. У функціонуючих капілярах видно зернистий кровотік. Відповідно до наведеної класифікації перша цифра оцінної шкали умовно вказує на стан МЦ в артеріальному відділі, друга – у венозній ділянці судинного русла. Додавання символу К з позначенням ступеня (1, 2, 3) відображає порушення кровообігу в капілярах.
Загальний стан кон’юнктивальної мікрогемоциркуляції оцінювали в балах за модифікованою системою критеріїв кількісної оцінки стану, яка заснована на окремому розгляді ступеня судинних і позасудинних змін з відповідним присвоєнням балів, за яким розраховували так звані парціальні і загальні кон’юнктивальні індекси та проводили подальшу оцінку цих змін як окремо, так і в комплексі (табл. 2.1).
Отримані шляхом морфометричного аналізу показники стану МЦ оброблялися за бальною шкалою Л. Т. Малої і співавторів (1977), що дозволяє характеризувати якісні й кількісні зміни МЦР. Якісні показники включали: судинні зміни – співвідношення діаметрів артеріол і відповідних венул, нерівномірність калібру, вигнуту її звивистість, венулярні її сакуляції, мікроаневризми, клубочки, сіткоподібні структури судин, зміни кількості функціонуючих капілярів, артеріол-венулярних анастомозів; внутрішньосудинні – сладж-феномен і мікротромби; позасудинні – крововиливи і периваскулярний набряк.
Кількісні зміни МЦР оцінювалися шляхом обчислення парціальних (судинний кон’юнктивальний індекс (СКІ), позасудинний кон’юнктивальний індекс (ПКІ), внутрішньосудинний кон’юнктивальний індекс (ВКІ) і загального кон’юнктивального індексу [ЗКІ]).
Таблиця 2.1 – Таблиця критеріїв кількісної оцінки стану кон’юнктивальної МЦ
| Локалізація
порушення |
Критерії | Градація
критеріїв |
Бали | Макс.
кількість балів |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Зміни судин | Співвідношення діаметрів артеріол і відповідних венул | 1:2 | 0 | 5 |
| 1:3, 1:4 | 1 | |||
| 1:5, 1:6 | 3 | |||
| 1:7 > | 5 | |||
| Нерівномірність калібру | Відсутня | 0 | 1 | |
| Наявна | 1 | |||
| Меандрична
звивистість |
Венул | 1 | 3 | |
| Капілярів | 1 | |||
| Артеріол | 1 | |||
| Венулярні
сакуляціі |
Відсутні | 0 | 1 | |
| Наявні | 1 | |||
| Мікроаневризми | Відсутні | 0 | 1 | |
| Наявні | 1 | |||
| Клубочки | Відсутні | 0 | 2 | |
| Поодинокі | 1 | |||
| Множинні | 2 | |||
| Сіткоподібна структура мікросудинного русла | Виражена | 0 | 2 | |
| Намітки | 1 | |||
| Відсутня | 2 | |||
| Зміна кількості функціонуючих капілярів | Норма | 0 | 5 | |
| Помірно зменшено | 2 | |||
| Значно зменшено | 3 | |||
| Зникнення | 5 |
Продовження таблиці 2.1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Артеріоло-венулярние анастомози | Поодинокі | 2 | 4 | ||
| Множинні | 4 | ||||
| Позасудинні
зміни |
Геморагії | Відсутні | 0 | 1 | |
| Наявні | 1 | ||||
| Периваскулярний набряк | Відсутній | 0 | 1 | ||
| Наявний | 1 | ||||
| Парціальний кон’юнктивний судинний індекс | 24 | ||||
| Внутрішньо-судинні
зміни |
Сладж-феномен | У венах | 1 | 4 | |
| У капілярах | 1 | ||||
| В артеріолах | 2 | ||||
| Мікротромбоз | У венах | 1 | 6 | ||
| У капілярах | 2 | ||||
| В артеріолах | 3 | ||||
| Парціальний ВКІ | 10 | ||||
| ЗКІ | 36 | ||||
2.6 Методика комплексного лікування хворих на оніхомікоз
З погляду доцільності застосування місцевої терапії хворих на оніхомікоз спільно з кафедрою технології ліків Запорізького державного медичного університету МОЗ України розроблено пасту з мебетизолом, хінозолом і кератолітиками, що має науковий і практичний інтерес та дозволяє розширити фармакотерапевтичний арсенал для практичної мікології.
Лікування хворих на оніхомікоз при ураженні до трьох нігтьових пластинок і ураженні кожної нігтьової пластинки менше ніж на 50 % складалося з призначення перорально аевіту по 1 капсулі 1 раз на добу, ксантинолу нікотинат по 150 мг 3 рази на добу і біотину по 5 мг 1 раз на добу та нанесення місцево на уражені нігтьові пластинки один раз на добу упродовж усього терміну лікування мебетизол-хінозолову пасту такого складу, мас. %: мебетизол – 9,9–10,1; хінозол – 2,9–3,1; кислота бензойна – 9,0–10,0; кислота саліцилова – 9,0–10,0; олія соняшникова – 14,0–15,0; поліетиленоксид 400 – 29,0–30,0; емульгатор № 1 – 7,0–8,0; моногліцериди дистильовані – 3,5–4,5; твін-80 – 4,5–5,5; вода – до 100,0.
Лікування хворих на оніхомікоз при уражені більше трьох нігтьових пластинок або кожної нігтьової пластинки більше ніж на 50 %, розпочинали за 4 тижні до призначення системних антимікотичних препаратів, при цьому призначали перорально ксантинолу нікотинат по 150 мг 3 рази на добу, біотин по 5 мг 1 раз на добу і гепарсил по 70 мг 3 рази на добу та місцево один раз на добу (щовечора) упродовж усього терміну лікування на уражені нігтьові пластинки наносили мебетизол-хінозолову пасту.
З п’ятого тижня призначали перорально «Тербінафін» по 250 мг 1 раз на добу відростання здорових нігтьових пластинок.
«Аевіт» – комплексний вітамінний препарат, що має антиоксидантну й імуностимулюючу дію. Крім того, компоненти препарату беруть участь у різних фізіологічних процесах в організмі, зокрема стимулюють розмноження епітеліальних клітин і зростання кісток, беруть участь у процесах регенерації тканин, впливають на білковий і ліпідний обмін, а також необхідні для підтримки репродуктивної і зорової функції. Препарат «Аевіт» сприяє поліпшенню капілярного кровообігу, нормалізує проникність судинної стінки і трофіку тканин.
Ксантинолу нікотинат розширює периферичні судини, поліпшує периферичний колатеральний кровообіг, мозковий кровообіг і МЦ в судинах сітчастої оболонки ока, зменшує явища церебральної гіпоксії, знижує загальний периферичний опір судин, гальмує агрегацію тромбоцитів, поліпшує МЦ, оксигенацію і живлення тканин, зменшує в’язкість крові, активує фібриноліз.
Біотин завдяки своїм функціональним властивостям сприяє підвищенню швидкості росту, щільності і нормалізації кольору нігтьових пластинок.
Гепарсил забезпечує гепатопротекторну і захисну функцію при високому гепатобіліарному навантаженні.
Призначення цих засобів за 4 тижні до початку системного антимікотичного лікування дає змогу покращити трофіку і підсилити швидкість росту нігтьових пластинок, а також підвищити детоксикаційну властивість організму.
Хворі на оніхомікоз, які входили до порівняльної групи, отримували загально прийняте лікування відповідно до наказу МОЗ України № 286 та № 312.
2.7 Статистична обробка результатів дослідження
Математичну обробку отриманого цифрового матеріалу здійснювали за допомогою комп’ютерного пакету для обробки й аналізу статистичної інформації з використанням методів біометричного аналізу, реалізованих у пакетах ліцензійних програм EXCEL-2003® і STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., серійний №AGAR909E415822FA) [12, 26]. Статистичну обробку експериментальних даних здійснювали з використанням параметричних і непараметричних критеріїв. Для розрахунку параметричних критеріїв статистики визначали середнє арифметичне варіаційного ряду (М) і середню помилку середнього арифметичного (m). Визначення достовірності відмінностей між двома вибірками проводили за допомогою критерію Стьюдента (t). На підставі величини t і кількості ступенів свободи (l = n1 + n2 – 2) за таблицею Стьюдента знаходили достовірність відмінностей двох вибірок (р). Відмінності вважали достовірними, якщо імовірність випадкової різниці не перевищувала 0,05 (р < 0,05) [12]. Розрахунок непараметричних критеріїв статистики здійснювали для оцінки відмінностей у середніх тенденціях і незалежних вибірках: визначали критерій Вілкоксона – Манна – Уїтні (критерій U) [152].
РОЗДІЛ 3
КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ОНІХОМІКОЗ
Для виконання поставлених завдань і досягнення мети дисертаційної роботи обстежено та проліковано 70 хворих на оніхомікоз, які отримували амбулаторне або стаціонарне лікування на клінічній базі кафедри шкірних та венеричних хвороб ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України». Усі пацієнти, що були під спостереженням, комплексно обстежені згідно з наказом МОЗ України № 312 від 08.05.2009 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим на дерматовенерологічні захворювання», а також проведені додаткові дослідження з визначенням імунологічних та біохімічних показників. Для об’єктивної оцінки результатів клініко-лабораторного дослідження були обстежені 30 умовно здорових осіб.
Критерієм залучення пацієнтів до дослідження була наявність ураження нігтьових пластинок мікотичною інфекцією.
Пацієнтів не залучали до дослідження за критерієм – наявність соматичної патології в стадії загострення.
Розподіл хворих на оніхомікоз за віком, соціальним станом та видом занять зроблений відповідно до типових демографічних показників населення досліджуваного регіону.
Серед обстежених хворих на оніхомікоз 15 % мали вік до 40 років, 21 % – 41–50 років, 37,2 % – 51–60 років, 25,7 % – мали понад 61 рік. Отже, 62,9 % хворих на оніхомікоз під час спостереження були старшими за 51 рік. Серед хворих на оніхомікоз кількісно переважали чоловіки – 64,3 %. Давність ураження нігтьових пластинок становила від 9 місяців до 23 років.
Розподіл хворих на оніхомікоз залежно від віку та статі представлений у таблиці 3.1.
Сімейний стан хворих на оніхомікоз: 58 (82,8 %) – перебували в шлюбі, 4 (5,7 %) – не були у шлюбі, 8 (11,4 %) – були розлучені.
Таблиця 3.1 – Розподіл хворих на оніхомікоз залежно від віку та статі
| Вік хворих,
роки |
Хворі на оніхомікоз | |||||
| Чоловіки | Жінки | Всього | ||||
| n | % | N | % | n | % | |
| До 40 | 7 | 10 | 4 | 5,7 | 11 | 15,7 |
| 41–50 | 10 | 14,3 | 5 | 7,1 | 15 | 21,4 |
| 51– 60 | 18 | 25,7 | 8 | 11,5 | 26 | 37,2 |
| понад 61 | 10 | 14,3 | 8 | 11,4 | 18 | 25,7 |
| Всього | 45 | 64,3 | 25 | 35,7 | 70 | 100 |
Хворі на оніхомікоз виникнення захворювання пояснювали: 47 (67,1 %) – з подібними ураженнями нігтьових пластинок у близьких родичів, 15 (21,4 %) – з відвідуванням басейну і лазні. Решта хворих не могла вказати причино-наслідковий зв’язок виникнення захворювання.
За соціальним станом хворих на оніхомікоз можемо розподілити на службовців – 6 (8,6 %), робітників – 20 (28,6 %), приватних підприємців – 3 (4,3 %), пенсіонерів – 39 (55,7 %), непрацюючих – 2 (2,9 %). Розподіл хворих на оніхомікоз за соціальним станом представлений на рисунку 3.1.
Виникнення і розвиток оніхомікозу дуже часто залежить від функціонального стану деяких органів і систем. Тому під час обстеження хворих на оніхомікоз особливу увагу приділяли збору анамнезу щодо перенесених хвороб та наявності супутньої соматичної патології. Дані про перенесену та наявність супутньої патології у хворих на оніхомікоз наведені в таблиці 3.2.
Серед інших перенесених захворювань найчастіше хворі на оніхомікоз називали: застудні – 70 (100 %), гнійно-запальні – 25 (35,7 %), запальні та паразитарні ураження шкіри – 20 (28,6 %), неврологічні ураження – 15 (21,4 %), патологію шлунково-кишкової системи – 14 (20,0 %).
Рисунок 3.1 – Розподіл хворих на оніхомікоз за соціальним станом у відсотках.
Серед супутньої соматичної патології у хворих на оніхомікоз превалювала патологія серцево-судинної, ендокринної системи та захворювання неврологічного характеру.
Серед хворих на оніхомікоз ураження однієї або двох нігтьових пластинок відзначаємо у 15, трьох або чотирьох – у 26, п’яти і більше – у 29 пацієнтів (рис. 3.2).
Залежно від площі ураження нігтьової пластинки хворі на оніхомікоз розподілені таким чином: ураження від 1 до 50 % у 12 (17,1 %), 50 % – у 20 (14 %), від 50 до 80 % – 34 (48,6 %) і тотальне ураження – у 10 (14,3 %) пацієнтів (табл. 3.3).
Таблиця 3.2 – Перенесені та супутні захворювання у хворих на оніхомікоз
| Захворювання | Хворі на оніхомікоз
(n=70) |
|||
| Перенесені захворювання | Супутні захворювання | |||
| n | % | n | % | |
| Застудні (грип, ГРІ,тонзиліт, бронхіт) | 70 | 100,0 | 4 | 5,7 |
| Гнійно-запальні
(апендицит, фурункульоз, отит та інші) |
25 | 35,7 | – | – |
| Запальні та паразитарні ураження шкіри | 20 | 28,6 | 4 | 5,7 |
| Нервової системи | 15 | 21,4 | 11 | 15,7 |
| Шлунково-кишкової системи | 14 | 20,0 | 4 | 5,7 |
| Дихальної системи (хронічні бронхіти, пневмонії, бронхіальна астма) | 2 | 2,9 | ||
| Гінекологічні | 5 | 7,1 | 1 | 1,4 |
| Урологічні | 9 | 12,9 | 4 | 5,7 |
| Серцево-судинної системи | 6 | 8,6 | 21 | 30,0 |
| Ендокринної системи | 2 | 2,9 | 14 | 20,0 |
| Вірусні гепатити | – | – | 1 | 1,4 |
Таблиця 3.3 – Розподіл хворих на оніхомікоз за площею ураження нігтьової пластинки
| Площа ураження нігтьових пластинок | Кількість хворих на оніхомікоз | |
| Абсолютне значення | % | |
| Уражено від 1 до 50 % | 12 | 17,1 |
| Уражено 50 % | 14 | 20,0 |
| Уражено від 50 до 80 % | 34 | 48,6 |
| Тотальне ураження | 10 | 14,3 |
Рисунок 3.2 – Розподіл досліджених хворих на оніхомікоз залежно від кількості уражених нігтьових пластинок
Форма ураження нігтьових пластинок у 53 (75,7 %) хворих на оніхомікоз мала дистально-латеральний, у 7 (10 %) поверхнево білий і у 10 (14,3 %) тотально-дистрофічний характер (табл. 3.4).
Таблиця 3.4 – Розподіл хворих на оніхомікоз за формою ураження нігтьових пластинок
| Форма ураження нігтьових пластинок | Кількість хворих на оніхомікоз | |
| Абсолютне значення | % | |
| Дистально-латеральна | 53 | 75,7 |
| Поверхнева біла | 7 | 10,0 |
| Тотально-дистрофічна | 10 | 14,3 |
Тривалість захворювання на оніхомікоз залежно від гендерної належності хворих наведено в таблиці 3.5. Ретельний аналіз анамнестичних даних дозволив встановити тривалість ураження оніхомікозом. У жінок захворювання тривало: від 1 місяця до 5 років у 15 (60 %), 6–10 років – у 8 (32 %), понад 10 років у 2 (8 %) пацієнток. У чоловіків ураження нігтьових пластинок тривало до 5 років у 22 (48,9 %), 6–10 років – 18 (40,0 %), понад 10 років у 5 (11,1 %) пацієнтів.
Таблиця 3.5 – Розподіл хворих на оніхомікоз залежно від статі та тривалості патологічного стану
| Тривалість
захворювання |
Кількість чоловіків | Кількість жінок | ||
| n | % | n | % | |
| від 1 місяця до 5 років | 22 | 48,9 | 15 | 60,0 |
| від 6 до 10 років | 18 | 40,0 | 8 | 32,0 |
| Понад 10 років | 5 | 11,1 | 2 | 8,0 |
| Разом | 45 | 100,0 | 25 | 100,0 |
Таким чином, у більше ніж половини хворих на оніхомікоз мікотичне ураження нігтьових пластинок тривало до 5 років. Тривалість захворювання більше 10 років фіксуємо для 20 % хворих. Встановлено уражених до двох нігтьових пластинок у 15 (21,5 %), від трьох до чотирьох – у 26 (37,1 %), п’ять і більше – у 29 (41,4 %).
Менш тривалий період захворювання на оніхомікоз у жінок, імовірно, зумовлений більшою увагою жінок до стану нігтьових пластинок у порівнянні з чоловіками.
Отже, тривалість мікотичного ураження шкіри і її придатків певним чином впливає на кількість уражених нігтьових пластинок.
Діагноз оніхомікозу стоп установлювався за клінічними проявами захворювання та лабораторними методами дослідження. Мікотичний характер розвитку патологічного процесу підтверджували мікроскопічним виявленням елементів гриба в структурі ураженої частини нігтьових пластинок і виділення культури збудника на твердих живильних ідентифікованих середовищах.
У 39 (55,71 %) чоловіків і у 21 (30 %) жінки хворих на оніхомікоз був виділений T. rubrum. З інших дерматоміцетів, виділених у хворих, був T. mentagrophytes var. interdigitale, ідентифікований у 6 (8,57 %) чоловіків і 4 (5,71 %) жінок. Серед цвілевих грибів, що виділені з уражених нігтьових пластинок, визначено Scopulariopsis brevicaulis, як мікст-інфекцію у 4 осіб (5,7 %).
* * *
Таким чином, серед обстежених 70 хворих на оніхомікоз 62,9 % склали хворі віком понад 51 рік, переважну частину яких становили чоловіки (64,3 %). У 48,6 % хворих обсяг ураження нігтьових пластин склав від 50 % до 80 %. Форма ураження нігтьових пластинок у 75,7 % хворих на оніхомікоз мала дистально-латеральний, у 10 % – поверхнево білий і у 14,3 % – тотально-дистрофічний характер.
Верифікація збудників грибкової інфекції дозволила виявити у 39 (55,71 %) чоловіків і у 21 (30 %) жінок T. rubrum і T. mentagrophytes var. interdigitale, який ідентифіковано у 6 (8,57 %) чоловіків і 4 (5,71 %) жінок. В якості мікст-інфекції серед цвілевих грибів був виявлений Scopulariopsis brevicaulis у 4 осіб (5,7 %).
Матеріали даного розділу викладені в наступних роботах:
1. Ефективність комплексного, комбінованого лікування хворих на оніхомікоз / О. А. Салей, А. Д. Дюдюн, В. В. Гладишев, В. В. Луць // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2014. № 1–4. С. 186–191 [159].
2. Дюдюн А. Д., Салей Е. А., Полион Н. Н. Комплексное лечение больных онихомикозом // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2015. № 1 (56). С. 115–118 [160].
РОЗДІЛ 4
АНТИМІКОТИЧНА АКТИВНІСТЬ
МЕБЕТИЗОЛ-ХІНОЗОЛОВОЇ ПАСТИ
Композиційний склад пасти формувався відповідно до властивостей активних фармацевтичних інгредієнтів.
Основні інгредієнти є похідними дитіокарбамінової кислоти (мебетизолом) і 8-оксихіноліну (хінозол) та мають широкий спектр дії щодо патогенних грибків, а також грампозитивних і грамнегативних бактерій.
Бензойна кислота має антисептичну і фунгіцидну дію при місцевому застосуванні.
Саліцилова кислота належить до антисептичних засобів. При місцевому застосуванні виявляє протимікробну, подразливу, відволікаючу і кератолічну дію. Викликає набряк і розм’якшення рогового шару шкіри, який поступово знебарвлюється і легко знімається з поверхні шкіри великими пластами.
Антимікотичну активність комбінованої мебетизол-хінозолової пасти досліджено на штамах патогенних грибів роду Trichophyton, представники якого Т. rubrum и T. mentagrоphytes у 90 % є збудниками оніхомікозу, а також грибів Candida, які також часто беруть участь у даних патологічних процесах. Антимікотичну активність встановлено за допомогою метода дифузії в агарі (метод «колодязів»). Контроль за ростом штамів грибів здійснювався через 24, 48 і 72 години. Про ступінь антимікотичної активності судили за зонами затримки росту грибів.
Як об’єкт порівняння використовувалися мазі «Ундецин», «Цинкундан» та «Мікоспор», що є в даний час одним з основних м’яких лікарських засобів для терапії хворих на оніхомікоз, який також містить композицію антимікотичних і кератолітичних речовин.
Активна діюча речовина препарату Мікоспор – біфоназол – є похідним імідазолу з широким спектром антимікотичної активності. Препарат активний щодо дерматофітів, дріжджів, плісеневих та інших грибків. Біфоназол, на відміну від інших азолів та фунгіцідних засобів, пригнічує біосинтез ергостеролу не на одному, а на двох різних рівнях. Пригнічення синтезу ергостеролу призводить до структурних та функціональних порушень цитоплазматичної мембрани збудників. Біфоназол є ефективним в умовах резистентності збудників до інших протигрибкових препаратів. Дуже рідко виявляється первинна резистентність у чутливих видів грибків до біфоназолу. У ході досліджень не було виявлено розвитку вторинної резистентності у первинно чутливих штамів.
Біфоназол добре проникає в уражені шари шкіри. Через 6 годин після застосування концентрація в різних шарах шкіри досягає від 1000 мкг/см3 у верхньому шарі епідермісу до 5 мкг/см3 у папілярному. Всі концентрації, визначені таким чином, знаходяться у межах підтвердженої антимікотичної активності.
Ундецин є комбінованим протигрибковим лікарським засобом. У його склад входить комбінація ундециленової кислоти і ундециленату міді. Поєднання ундециленової кислоти з мідної сіллю (міді ундециленату) сприяє підвищенню активності діючої речовини – ундециленової кислоти. Лікарський засіб Ундецин характеризується здатністю до специфічного пригнічення синтезу стеринів у клітинах грибів, що сприяє загибелі грибкових клітин. Препарат Ундецин переважно має протигрибковий (фунгіцидний) ефект проти ряду дріжджових грибів, дерматофітів та інших патогенних грибів. Ундецин проявляє активність проти: Epidermohpyton, Microsporum і Trichophyton. Вплив на дріжджові грибки проявляється переважно фунгіцидною і фунгістатичною дією, що залежить в першу чергу від виду збудника.
Мазь «Цинкундан» – комбінований протигрибковий препарат для зовнішнього застосування, що містить ундециленову кислоту, цинкову сіль ундециленової кислоти, аніліди саліцилової кислоти та мазеву основу.
Ундециленова кислота та її похідні, які є діючими речовинами мазі «Цинкундан», мають фунгіцидні і фунгістатичні властивості та виявляють активність відносно: Еріdеrmophyton, Тrісhophyton, Місrоsporum sрр.
У таблиці 4.1 представлено порівняльну антимікотичну активність мебетизол-хінозолової пасти та мазі «Ундецин», «Цинкундан» і «Мікоспор».
Таблиця 4.1 – Порівняльна антимікотична активність антимікотичних засобів для топічної терапії оніхомікозів (зони затримки росту, М±m)
| Об’єкт дослідження | Candida albicans 544 | Trichophyton
mentagrophytes IUI-114783 |
Trichophyton
rubrum РКПГF 1408 |
| Паста з мебетизолом і хінозолом | 60,0* ± 1,53 | 65,0* ± 2,52 | 67,0* ± 1,33 |
| Мазь «Мікоспор» | 35,0 ± 0,58 | 42,0 ± 5,42 | 40,0 ± 2,13 |
| Мазь «Ундецин» | 49,2 ± 0,68 | 33,0 ± 0,51 | 30,0 ± 1,17 |
| Мазь «Цинкундан» | 47,2 ± 0,62 | 39,4 ± 0,64 | 35,0 ± 3,11 |
| Паста-плацебо | 10,0 ± 1,5 | 0 | 0 |
Примітка. * – вірогідність різниці показника з плацебо (p <0,05).
Антимікотична активность мебетизол-хінозолової пасти щодо штаму Candida albicans 624 перевищувала таку для мазі «Мікоспор» в 1,7 рази, для мазі «Ундецин» в 1,22 рази і для мазі «Цинкундан» в 1,27 рази.
Антимікотична активність мебетизол-хінозолової пасти щодо штаму Trichophyton mentagrophytes IUI-124763 перевищувала таку для мазі «Мікоспор» в 1,6 рази, для мазі «Ундецин» в 1,97 рази і для мазі «Цинкундан» в 1,65 рази і до штаму Trichophyton rubrum РКПГF 1408 теж перевищувала таку для мазі «Мікоспор» в 1,7 рази, для мазі «Ундецин» в 2,2 рази і для мазі «Цинкундан» в 1,9 рази.
* * *
Таким чином, розроблена паста для місцевої терапії хворих на оніхомікоз, що містить як активні фармацевтичні інгредієнти композицію мебетизолу і хінозолу на емульсійній основі, має виражену протигрибкову активність щодо вивчених патогенних грибів. В основи-носія експериментальної лікарської форми (паста-плацебо) виявлено лише незначний рівень протикандидозної активності, зумовленої наявністю в її складі значної кількості кератолітичних речовин (суміш бензойної та саліцилової кислот).
Матеріали даного розділу викладені в наступних роботах:
1. Новые возможности местного лечения пациентов с онихомикозом / А. Д. Дюдюн, Е. А. Салей, Н. Н. Полион, В. В. Горбунцов // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 2 (49). С. 149–153 [58].
2. Ефективність комплексного, комбінованого лікування хворих на оніхомікоз / О. А. Салей, А. Д. Дюдюн, В. В. Гладишев, В. В. Луць // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2014. № 1–4. С. 186–191 [159].
РОЗДІЛ 5
СТАН МІКРОЦИРКУЛЯРНОГО РУСЛА У ХВОРИХ НА ОНІХОМІКОЗ
Серед факторів, які сприяють виникненню оніхомікозу та впливають на перебіг захворювання, насамперед слід вказати на порушення периферичного кровообігу. Стан МЦР впливає на швидкість росту нігтьової пластинки та якісні її властивості.
МЦР є високодиференційованою системою, яка відповідає за одну основних функцій організму – обмін речовин між кров’ю і тканинами. Порушення в цій системі мають вирішальне значення в патогенезі багатьох захворювань і їх ускладнень. Чутливість мікросудин до вазоактивних речовин у 10–100 разів більша, ніж у магістральних судинах, що й зумовлює участь МЦР практично в усіх патологічних процесах. Дослідження МЦ бульбарної кон’юнктиви дозволяє оцінити біомедичні показники стану судинної системи в цілому і її трофічні можливості зокрема. Інформативність МЦ бульбарної кон’юнктиви більша, ніж при вивченні МЦ окремих органів та тканин людини.
Розлади МЦ різні як за своїм патогенезом, так і за клінічними проявами. Тому при клінічному перебігу різних захворювань і корекції МЦ порушень необхідно мати чітке уявлення про стан та методи адекватної оцінки стану кровотоку на тканинному рівні. Одним з таких методів є кон’юнктивальна біомікроскопія очей.
Збалансованість енергетичного обміну і доставки кисню та поживних речовин до тканин досягається за умови ефективного перерозподілу потоків крові в МЦР органів і систем. Тому одним з найголовніших показників, які характеризують гемоциркуляцію в організмі, є відповідність між обсягом функціонуючого судинного русла і об’ємом циркулюючої по ньому крові.
Серед існуючих методів дослідження МЦ певне місце посіла біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви, яка є своєрідним «вікном», через яке можливе візуальне вивчення стану мікросудин. Це істотно розширило можливості безпосереднього спостереження за всіма ланками МЦР – артеріолами, венулами, капілярами, анастомозами, що дозволяє оцінювати динаміку мікросудинного кровотоку. Адже саме МЦР – це судинний сегмент серцево-судинної системи, який залишається найменш вивченим при різних захворюваннях.
Застосування кон’юнктивальної біомікроскопії ока дозволяє оцінити стан і розлади МЦ крові і, отже, поліпшити якість діагностики різних захворювань, виявляти їх на більш ранніх стадіях та, нарешті, створити умови для глибшого розуміння причин виникнення та розвитку різних розладів МЦ, що дає можливість індивідуального підбору фармакологічних засобів та здійснення об’єктивного контролю за ефективністю проведення призначеного лікування.
Для вивчення стану МЦР у 70 хворих на оніхомікоз і у 30 практично здорових осіб була зроблена біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви.
У хворих на оніхомікоз показники судинного, ВКІ, ПКІ і ЗКІ були достовірно підвищеними. Ступінь підвищення кон’юнктивального індексу (КІ), наведеного у табл. 5.1, залежав від віку хворих.
Таблиця 5.1 – Показники КІ у хворих на оніхомікоз
| Групи дослідження | Кон’юнктивальні індекси (в балах) | |||
| Судинний | Внутрішньо-судинний | Пара-судинний | Загальний | |
| Хворі на оніхомікоз (n = 70) | 6,5 ± 0,43* | 1,51 ± 0,31* | 0,51 ± 0,15* | 8,52 ± 0,71* |
| Контрольна група (n =3 0) | 2,9 ± 0,15 | 0,33 ± 0,11 | 0,12 ± 0,02 | 3,35 ± 0,19 |
Примітка. *– достовірні зміни у порівнянних групах, р < 0,05.
Стан МЦР за даними кон’юнктивальної біомікроскопії у хворих на оніхомікоз залежно від віку наведено в таблиці 5.2.
Таблиця 5.2 – Показники МЦ у хворих на оніхомікоз (за даними кон’юнктивальної біомікроскопії)
| Розподіл хворих за віком | Кон’юнктивальні індекси (в балах) | |||
| Судинний | Внутрішньо-судинний | Пара-судинний | Загальний | |
| До 50-річного віку (n=26) | 5,25 ± 0,35* | 0,86 ± 0,28* | 0,24 ± 0,14* | 6,35 ± 0,77* |
| Після 50-річного віку (n=44) | 6,85 ± 0,52* | 2,16 ± 0,34* | 0,78 ± 0,16* | 9,79 ± 0,63* |
Примітка. *– достовірні зміни у порівнянних групах, р < 0,05.
У пацієнтів старших вікових груп, хворих на оніхомікоз в усіх відділах МЦР бульбарної кон’юнктиви виявлені порушення мікрогемодинаміки у формі підсилення нерівномірності калібру звивистості судин, особливо венул, меандричної звивистості, наявності мікроаневризм і венулярних сакуляцій, утворення судинних клубочків, спазму артеріол і дилатації венул зі зниженням у результаті цього артеріоло-венулярного коефіцієнта до 1 : 4 – 1 : 6 та менше. У хворих молодшої вікової групи порушення МЦР мало менш значний характер.
У процесі старіння людини відзначаються істотні трансформації стану кровотоку у мікросудинах. Трансформація мікроархітектоніки у хворих на оніхомікоз похилого віку проявляється уповільненням швидкості кровотоку, стійкими внутрішньосудинними простими порушеннями і зменшенням артеріоло-венулярного співвідношення. Це призводить до розвитку синдрому капілярно-трофічної недостатності, який є безпосереднім механізмом розвитку гіпоксії і сприяє порушенню трофіки тканин і органів.
Стан мікрогемодинаміки є важливим патогенетичним ланцюгом у розвитку та перебігу оніхомікозу, який певним чином впливає на ефективність комплексної терапії хворих на мікоз і оніхомікоз.
Враховуючи те, що у хворих на оніхомікоз встановлено порушення мікрогемодинаміки, до комплексного лікування цієї категорії хворих введено препарати для поліпшення стану МЦР.
* * *
У хворих на оніхомікоз показники судинного, внутрішньосудинного, парасудинного і загальнокон’юнктивальних індексів були достовірно вищими порівняно з контрольною групою. Ступінь порушень залежала від віку пацієнтів та характеризувалася зниженням артеріоловенулярного коефіцієнту від 1:4 до 1:6 та менше, що призвело до уповільнення швидкості кровотоку та розвитку капілярно-трофічної недостатності.
Матеріали даного розділу викладено в роботі:
Салей О. А. Стан мікроциркуляторного русла у хворих на оніхомікоз // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2015. № 3–4. С. 202–208 [161].