Інститут дерматології та венерології НАМН України

Запорізький державний медичний університет
Міністерства охорони здоров’я україни
Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Кваліфікаційна наукова праця
на правах рукопису

Яакубі Ранда

УДК 616.53-002-06:[616.98:579.852Candida]-08-048.34

ДИСЕРТАЦІЯ
ОПТИМІЗАЦІЯ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ВУГРОВУ ХВОРОБУ
З СУПУТНЬОЮ КАНДИДОЗНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело

_________________________________________________

(підпис, ініціали та прізвище здобувача)

Науковий керівник: Федотов Валерій Павлович, доктор медичних наук, професор

Запоріжжя-2017

АНОТАЦІЯ

Яакубі Ранда. Оптимізація терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Державна установа «Інститут дерматології та венерології» НАМН України, Харків, 2017.

Дисертація присвячена рішенню актуального наукового завдання – підвищенню ефективності лікування хворих на вугрову хворобу з супутними маласезіозом і кандидозом шкіри, шляхом розробки комплексної диференційованої терапії з використанням етіотропних та патогенетичних препаратів з урахуванням зрушень показників імунного гомеостазу, мікробіоцинозу шкіри і водно-ліпідної мантії.

Вугрова хвороба характеризується високою поширеністю, клінічною різноманітністю, торпідністю до традиційної терапії. Результати багатьох попередніх досліджень механізму розвитку вугрової хвороби свідчать про з’язок її зі змінами стану всього організму, підкреслює хронічний рецидивуючий перебіг дерматозу, складність його патогенезу і необхідність комплексного підходу до терапії. При цьому недостатньо вивчена роль супутньої інфекції, особливо дріжжоподібних грибів, вплив на її перебіг. Відсутні дані про вплив у хворих на вугрову хворобу маласезій, дріжджоподібних грибів на імунний статус, стан водно-ліпідної мантії, мікробіоценоз шкіри. Тому поглиблене вивчення цих механізмів розвитку дерматозу та розробка на цій основі удосконалених схем комплексного лікування є надзвичайно актуальним для сучасної наукової і практичної дерматології.

У дисертації встановлено пряму залежність стану імунного статусу, показників мікробного пейзажу шкіри, себуметрії, корнеометрії і рН шкіри від особливостей клінічних проявів і перебігу ускладнених форм вугрової хвороби.

Під спостереженням знаходилося 120 хворих на вугрову хворобу (чоловіків – 55, жінок – 65) у віці 16-27 років. Більшість хворих страждало на вугрову хворобу 3–8 років. Хворі найчастіше скаржилися на порушення функції шлунково-кишкового тракту, емоційну лабільність, замкнутість, підвищену пітливість, зниження потенції і лібідо, порушення менструального циклу. При об’єктивному дослідженні були виявлені прояви себореї, акроціаноз, гіпертрихоз, елевіюючий дермографізм. Із супутніх захворювань виявлялися гастрит, виразкова хвороба, цистит, вегето-судинна дистонія, тонзиліт, гайморит, фронтит.

Папуло-пустульозні вугрі діагностовано у 102 зі 120 хворих, вузлові та кистозні – у 18, у всіх хворих відмічена стадія загострення. Більшість хворих були в ІІ і ІІІ стадіях тяжкості (85 %). Зі 120 хворих у 100 встановлено маласезіоз, обумовлений M. furfur, M. pachidermatis, M. globosa та M. obtuses. У них діагностовано пітиріаз волосистої частини голови, кероз Дар´є, комедони, гнійний фолікуліт, різнокольоровий лишай, себорейний дерматит, нерідко у комбінації декілька нозологій. Кандидоз шкіри встановлено у 38 хворих на ВХ із супутнім маласезіозом на підставі клінічних проявів, особливо в ділянках шкіри, складок із висипом імпетиго і більш вираженою запальною реакцією. Лабораторні підтвердження діагнозу: колонієутворюючих одиниць до 10⁷, великою кількістю форм, що почкуються, і псевдоміцелію, активністю на цукрах. Збудник кандидозу С. albicans i C. tropicalis.

Слід відмітити, що при наявності кандидозу прояви маласезіозу були з більш вираженою запальною і ексудативною реакцією, а вугрова хвороба була ІІІ і ІV стадії з підвищеною функцією сальних залоз.

Виявлено особливості перебігу і клінічних проявів вугрової хвороби при поєднанні її з маласезіозом шкіри і кандидозом:

– частіше зустрічалися інфільтративні форми в ІІІ стадії тяжкості і були більш вираженими запалення і ексудація;
– виражений кератоз із великою кількістю комедонів;
– гіперфункція сальних залоз;
– відсутність спонтанних та повних ремісій;
– резистентність до проводимої терапії.

У досліджених хворих на вугрову хворобу, особливо із супутнім маласезіозом і кандидозом, виявлено порушення імунного статусу, яке характеризувалося пригніченням функції фагоцитів (зниження ФІ і ФЧ, тесту тетразолію нітросинього), що було статистично достовірно, особливо у хворих із супутнім маласезіозом і кандидозом. Встановлено зміни кількісного зміну популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, особливо при наявності мікозу: зниження рівня CD3+ i CD4+; коефіцієнту CD4+/CD8+; підвищення вмісту CD16+, CD22+, що є проявом вторинного імунодефіциту. Збільшення імуноглобулінів G i M у цих хворих, особливо при супутньому кандидозі і маласезіозі є градієнтним показником прогресування вугрової хвороби з наявністю імунопатологічних змін під впливом супутньої грибкової інфекції. Також знайдено достовірне підвищення продукції інтерлейкіну-10 та -12, що є свідченням гіперактивації протизапальних механізмів і може бути фоном для підсилення колонізації маласезій і кандида.

При вивченні особливостей водно-жирової мантії встановлено виражені порушення рН шкіри, жирності та вологості, при IV стадії тяжкості, особливо на шкірі обличчя і у хворих із супутньою грибковою інфекцією. Мікробіоценоз шкіри при вугровій хворобі характеризувався якісними і кількісними порушеннями у вигляді мікробних асоціацій – M. furfur, C. albicans, P. acnes, на відміну від неураженої шкіри, де частіше виявлялися Staphylococcus, P. acnes, Malassezia.

Проведено зіставний аналіз клінічних особливостей і перебігу вугрової хвороби та всіх лабораторних показників, у результаті чого виявлено різні рівні клініко-лабораторних порушень (р ˂ 0,05), що дозволило об´єднати хворих із двома рівнями порушень. Перша група об’єднала 60 хворих на вугрову хворобу з ІІ і частково ІІІ стадіями без явищ проліферації і пустулізації, при наявності папул і комедонів з незапальними поверхневими формами маласезіозу і локалізованим кандидозом, з менш суттєвим змінами вологості, жирності та рН шкіри, мікробіоценозу, імунного статусу. Друга група включала 40 хворих з найбільш суттєвими змінами всіх досліджених показників лабораторних досліджень. Клінічна картина була представлена вугровою хворобою ІІІ і ІV стадіями, з вираженими запальними змінами, великими пустулами та індуративними проявами, що було необхідно враховувати при призначенні комплексного диференційованого лікування залежно від виділених груп.

При терапії вибір лікарських препаратів і методів ґрунтувався на необхідності вплинути на всі ланки етіології та патогенезу: етіотропні, імуномоделюючі, гепатопротектори, гіпосенсибілізуючі, вітаміни, мембраностабілізуючі та антиоксиданти, які призначались у 2 етапи.

30 хворих на вугрову хворобу з супутнім мікозом (перша, група порівняння) і 20 хворих на вугрову хворобу без супутнього маласезіозу і кандидозу (друга група порівняння) проліковані традиційно (дієта, доксициклін, настійка ехінацеї, карсил, зовнішньо – фізіогель, дерива С). На першому етапі 40 хворим першої групи з менш вираженими клініко-терапевтичними порушенями рекомендовано до початку традиційної терапії: ітраконазол (1,5 місяці); азитроміцин по 500 мг раз на добу (8 днів); субалін (20 діб); тіотриазолін (25 діб); із зовнішньою терапією – Dercos, за розробленою методикою. На другому етапі приєднувалася традиційна терапія, додатково призначався алерон, зовнішньо – Dercos.

30 хворим другої групи з більш вираженими клініко-терапевтичними порушеннями на першому етапі до традиційної терапії призначався: ітраконазол (2 місяці); азитроміцин по 500 мг (10–12 діб); тіогама (2 місяці); аміксин ІС (14 днів). Зовнішня терапія була з використанням Dercos, як і хворим першої групи. На другому етапі приєднувалася традиційна терапія, додатково призначався алерон. У випадках торпідності до терапії рекомендувався ще один курс аміксину ІС.

Зовнішня терапія проводилася за допомогою Dercos і додатково призначався Цитіал ввечері (1-2 місяців). Зовнішня терапія проводилася щоденно.

У процесі лікування за запропонованою методикою у 70 обстежених хворих основної групи не відмічено негативного впливу препаратів. Стабілізація і початок регресу запальних проявів наставали в середньому на 8-12 дні (перша група) і на 12-16 дні (друга група). Сприятливий клінічний косметичний ефект відзначався на 20-22 дні лікування, після чого пацієнти переводилися на лікування амбулаторно. У процесі лікування не відмічено загострень дерматозів. У той же час із 50 у 8 хворих груп порівняння, які отримували традиційне лікування, відмічено загострення дерматозів, у 3 – прогресування інфільтрації та гнійного процесу. У 12 пацієнтів груп порівняння відмічено торпідність до терапії з появою свіжих акне. Стабілізація проявів дерматозів у перші 10 днів лікування цих хворих відзначено тільки у 13 пацієнтів. Задовільний клінічний косметичний ефект до 20 дня лікування був досягнутий тільки у 10 із 50 хворих групи порівняння (20 %), при цьому 28 хворим було призначено додаткове лікування.

У хворих на вугрову хворобу із супутніми маласезіозом і кандидозом, які отримували додатково до традиційної терапії рекомендовані препарати, відмічено покращення імунного статусу показників водно-ліпідної мантії шкіри, нормалізація дисбалансу мікробного пейзажу.

З метою профілактики рецидивів хворим у подальшому рекомендувалося проведення диспансеризації з призначенням цілого комплексу лікувально-профілактичних засобів.

У хворих основної групи, які лікувалися за запропонованою методикою, тривалість ремісії була 8-14 місяців (у групах порівняння – 8 місяців).

З 50 пацієнтів груп порівняння у 14 відмічено прогресування вугрової хвороби і мікозу. У той же час у 70 пацієнтів основних груп була добра переносимість терапії, рецидиви відмічено лише у 12 хворих (17,1 %), не спостерігалося прогресування дерматозів.

Ключові слова: акне, шкіра, маласезіоз, кандидоз, гриби, мікробний пейзаж, імунітет, терапія, водно-жирова мантія.

ANNOTATION

Yaacoubi Randa. Optimization of treatment of patients with acne with concomitant candidiasis infection. Qualifying scientific work as a manuscript.

Dissertation for a Candidate Degree in Medical Sciences in specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – Zaporіzhzhia State Medical University of the Ministry of Health of Ukraine, State Establishment “Institute of Dermatology and Venereology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kharkiv, 2017.

The dissertation is devoted to solving the actual scientific problem – increasing the efficiency of treatment of patients with acne with concomitant malasseziosis and skin candidiasis, by developing a complex differentiated therapy using etiotropic and pathogenetic drugs, taking into account immune alterations indicators of microbiocynosis of the skin, hydrotherapeutic lipid mantle.

Acne is characterized by high prevalence, clinical variability, torpidity to traditional therapy. The results of many previous studies of the mechanism of acne development indicate its connection with changes in the state of the whole organism, underlines the chronic relapsing course of dermatoses, the complexity of its pathogenesis and the need for a comprehensive approach to therapy. At the same time, the role of a concomitant infection, especially yeast-like fungi, and its effect on the course of the infection, has not been sufficiently studied. An in-depth study of цих mechanisms for the development of dermatoses and the development of treatment regimens is extremely relevant for dermatology.

In the dissertation, the direct dependence of the state of immune status, indicators of microbial landscape of the skin, sebumetry, corneometry and pH of the skin on the features of clinical manifestations and the course of complicated forms of acne are established.

There were observed 120 patients with acne (men – 55, women – 65) at the age of 16-27 years. Most patients had been suffering from acne for 3-8 years. Patients most often complained of a functional abnormality of digestive tract, emotional lability, confinement, increased sweating, decreased potency and libido, and menstrual irregularities. In an objective study, manifestations of seborrhea, acrocyanosis, hypertrichosis, and elevated dermographism were revealed. From concomitant diseases, gastritis, peptic ulcer, cystitis, vegeto-vascular dystonia, tonsillitis, sinusitis, and frontitis were detected.

Papulopustular acne is diagnosed in 102 out of 120 patients, nodule and cystic in 18, all patients have a marked exacerbation stage. Most patients were in II and III stages of severity (85 %). In 100 out of the 120 patients, it was established malassezia due to M. furfur, M. pachidermatis, M. globosa and M. obtuses. They have been diagnosed with pytiriasis including pytiriasis of the head, kerozis Darie, comedones, purulent folliculitis, multicolored lichen, seborrheic dermatitis, often with a combination of several nosologies. Candidiasis of the skin was established in 38 patients with acne with concomitant malassezia on the basis of clinical manifestations, especially in the areas of the skin, wrinkles with a rash of impetigo and a more pronounced inflammatory reaction. Laboratory confirmation of the diagnosis: CFU (colony forming unit) up to 10⁷, a large number of lethargic forms and pseudomyelitis, activity on sugars. Pathogen Candida C. albicans and C. tropicalis.

It should be noted that in the presence of candidiasis the manifestations of malassezia were with a more pronounced inflammatory and exudative reaction, and acne was of III and IV stages with increased function of the sebaceous glands.

The peculiarities of the course and clinical manifestations of acne when combined with skin malasseziosis and candidiasis were discovered:

– infiltrative forms are more common in the third stage of severity and there was more pronounced inflammation and exudation;
– expressed keratosis with many comedones;
– hyperfunction of the sebaceous glands;
– absence of spontaneous and complete remissions;
– resistance to ongoing therapy.

In the studied patients with acne, especially with concomitant malassezia and candidiasis, violations of the immune status, which was characterized by inhibition of the function of phagocytes (decreased FE and FF, NBT test), were found to be statistically significant, especially in patients with concomitant malassezia and candidiasis. Established changes in the quantitative change of populations and subpopulations of lymphocytes, especially in the presence of mycosis: reduction of CD3+ and CD4+; coefficient of CD4+/CD8+; increase of CD16+, CD22+, which is a manifestation of secondary immunodeficiency. The increase in Ig G and Ig M in these patients, especially in cases of concomitant candidiasis and malassezia, is a gradient indicator of the progression of acne with the presence of immunopathological changes under the influence of a concomitant fungal infection. Also, it was found to be a significant increase in the production of IL-10 and IL-12, which is evidence of hyperactivation of anti-inflammatory mechanisms and can be a background for enhancing the colonization of malassezia and candida.

In studying the features of the hydrophile-lipophile balance, there were marked violations of pH-skin, greasiness and moisture, at the 4th stage of gravity especially on the skin of the face and in patients with concomitant fungal infection. Microbiocynosis of the skin with acne was characterized by qualitative and quantitative disorders in the form of microbial associations – M. furfur, C. albicans, P. acnes, in contrast to unaffected skin, where Staphylococcus, P. acnes, Malassezia were more frequently detected.

A cluster analysis of clinical features and the course of acne and all laboratory parameters was conducted, resulting in different levels of clinical and laboratory disorders (p ˂ 0,05), which allowed the patients to be combined in two clinical and therapeutic groups. The first group consisted of 60 patients with acne of II and partly III stages without phenomena of proliferation and pustulitis, in the presence of papules and comedones with non-inflammatory superficial forms of malassezia and localized candidiasis, with less significant changes in moisture, greasiness and pH-skin, microbicinosis, immune status. The second group included 40 patients with the most significant changes in all studied laboratory performance indicators. The clinical picture was presented by acne of III and IV stages, with distinct inflammatory changes, large pustules and indurational manifestations, which had to be taken into account when setting up a complex differentiated treatment, depending on the selected groups.

In therapy, the choice of medications and methods was based on the need to influence all the levels of etiology and pathogenesis: etiotropic, immunomodulating, hepatoprotectors, hyposensibilizing, vitamins, membrane stabilizing and antioxidants, which were prescribed in 2 stages.

30 patients with mycosis-related acne (the first, comparison group) and 20 patients with acne without concomitant malassezia and candidiasis (the second group of comparison) have been treated traditionally (diet, Doxycycline, Echinacea tincture, Karsil, externally – Fiziogel, Deriva C). At the first stage, 40 patients of the first clinical-therapeutic group were recommended before the start of traditional therapy to take Itraconazole (1.5 months); Azithromycin 500 mg once a day (8 days); Subalin (20 days); Thiotriazoline (25 days); with external therapy – Dercos, according to the developed method.

At the second stage, traditional therapy was added, additionally it was appointed Alaeron, externally – Dercos.

30 patients of the second clinic-therapeutic group at the first stage to traditional therapy was prescribed: Itraconazole (2 months); Azithromycin 500 mg (10-12 days); Thiogama (2 months); Amixin IC (14 days). For the external therapy it was using Dercos, as well as for the patients of the first group.

At the second stage, it was added Alaeron to traditional therapies. In cases of torpidity to therapy, one course of Amixina IC was recommended.

External therapy was carried out with the help of Dercos and additionally it was prescribed Cytial in the evening (1-2 months). External therapy was being performed daily.

In the process of treatment, according to the method we have proposed, 70 patients of the main group did not notice the negative influence of drugs. Stabilization and the onset of regression of inflammatory manifestations averaged 8–12 days (for the first group) and 12–16 days (for the second group). Favorable clinical cosmetic effect was observed at 20–22 days of treatment, after which patients were transferred to outpatient treatment. In the course of treatment, no exacerbation of dermatoses was noted. At the same time, in 8 patients out of 50 in the comparator groups receiving traditional treatment, there was an exacerbation of dermatoses, in 3 of them it was noted the progression of infiltration and purulent process. In 12 patients in the comparator groups, torpidity was noted for therapy with the emergence of new acne. Stabilization of manifestations of dermatoses in the first 10 days of treatment of these patients was noted only in 13 patients. A satisfactory clinical effect until the 20th day of treatment was achieved only in 10 out of 50 patients in the comparison group (20 %), with 28 patients assigned an additional treatment.

In patients with acne with concomitant malasseziosis and skin candidiasis receiving drugs recommended by us in addition to traditional therapy, the improvement immune status of the indicators of hydrophile-lipophile balance of the skin, normalization of the microbal landscape was noted.

In order to prevent relapses in patients, it was recommended in the future to conduct medical examination with the appointment of a complex of therapeutic and prophylactic measures.

In patients in the main group who were treated according to our methodology, the duration of remission was 8-14 months (in the comparison groups – 8 months).

In 14 out of 50 patients in the comparison group, progression of acne and mycosis was noted. At the same time, 70 patients in the main groups had good tolerability of therapy, relapses were noted only in 12 patients (17.1 %), no progression of dermatoses was observed.

Key words: acne, skin, malasseziosis, candidiasis, fungi, microbial landscape, immunity, therapy, hydrophile-lipophile balance.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яакубі Ранда. Диференційований підхід до терапії хворих на вугрову хворобу із супутньою кандидозною інфекцією. Патологія. 2016. № 3 (38). С. 79-84.

2. Яакубі Ранда. Обоснование показаний и методики комплексной дифференцированной терапии больных угревой болезнью осложненной кандида-инфекцией. Сучасні медичні технології. 2016. № 2 (29). С. 81–86.

3. Яакубі Ранда, Федотов В.П. Динаміка стану запально-репаративних процесів у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Сучасні медичні технології. 2017. № 1 (32). С. 53–56 (Здобувачем проведене обстеження хворих, проаналізовані отримані результати).

4. Яакубі Ранда. Диференційовані показання та методика комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2017. Т. 17. Вип. 4 (60). Част. 1. С. 185–188.

5. Яакубі Ранда. Особливості мікробного пейзажу шкіри у хворих на вугрову хворобу. Дерматологія та венерологія. 2017. № 1 (75). С. 30–32.

6. Яакубі Ранда. Оптимізація терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2017. № 1–4. С. 6–16.

7. Яакубі Ранда, Федотов В.П. Особенности иммунного статуса у больных угревой болезнью, осложненной сопутствующей кандидозной инфекцией. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2016. № 1–4. С. 42–46. (Здобувачем проведене обстеження хворих, проаналізовані отримані результати).

8. Яакубі Ранда. Иммунный статус у больных угревой болезнью, сочетанной с малассезиозом кожи. Чоловіче здоров’я, гендерна та психосоматична медицина. 2016. № 1 (03). С. 122–127.

9. Яакуби Ранда, Федотов В.П. Современные подходы к диагностике и терапии кандидозной инфекции, как осложняющего фактора при угревой болезни. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции / под ред. А.М. Дащука. Харьков, 2016. С. 242–250 (Здобувачем проведене обстеження хворих, проаналізовані отримані результати).

10. Яакубі Ранда, Лущан А.А. Показники водно-жирової мантії шкіри та мікробного пейзажу шкіри до і після лікування хворих на вугрову хворобу, ускладнену кандидозною інфекцією. Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. 2017. № 1-2 (5). С. 34–37 (Здобувачем особисто проведене обстеження хворих, обробку результатів).

11. Спосіб лікування вугрової хвороби, ускладненої кандидозною інфекцією : пат. Україна № 114196 / В. П. Федотов, Яакубі Ранда, Г.В. Носонова. № u201611517 ; заяв. 14.11.2016 ; опубл. 27.02.2017, бюл. № 4 (Здобувачем проведене обстеження хворих, обробку результатів, розробила вдосконалений спосіб лікування вугрової хвороби, з супутньою кандидозною інфекцією).

12. Яакубі Ранда. Лікувально-косметичні засоби в терапії вугрової хвороби. Клинические лекции по дерматовенерологии и косметологии / под ред. В. П. Федотова, А. И. Макарчука. Т. 4. Запорожье – Днепропетровск : Просвіта, 2016. С. 509–515.

13. Яакубі Ранда. Показання та методика диференційованої комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Актуальні питання косметології та дерматології : зб. матеріалів XІ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Запоріжжя, 27-28 квітня 2017 р. Запоріжжя, 2017. С. 7–8.

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень	16
Вступ	17
Розділ 1 Огляд літератури	23
1.1 Особливості клінічних проявів, перебігу та механізмів розвитку вугрової хвороби на сучасному етапі	23
1.2 Регуляція інфекційно-запальних процесів у шкірі хворих на вугрову хворобу	31
1.3 Етіологічна та патогенетична терапія вугрової хвороби	35
Розділ 2 Методи дослідження	45
2.1 Загальні клініко-лабораторні дослідження	45
2.2 Себуметрія та корнеометрія	47
2.3 Мікробіологічні дослідження	47
2.4 Діагностика маласезіозу і кандидозу шкіри	48
2.5 Дослідження стану гідро-ліпідної мантії	51
2.6 Дослідження імунного статусу	52
2.7 Статистична обробка отриманих результатів	54
Розділ 3 Загально-клінічна характеристика досліджених хворих	56
3.1 Дані загальних клініко-лабораторних досліджень	56
Розділ 4 Патогенетичні порушення у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри	66
4.1 Особливості водно-жирової мантії шкіри у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри	66
4.2 Мікробний пейзаж шкіри у досліджених хворих	68
4.3 Імунний статус у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри	71
4.3.1 Дослідження функціональної активності фагоцитуючих клітин	71
4.3.2 Основні популяції та субпопуляції лімфоцитів у досліджених хворих	73
4.3.3 Рівень імуноглобулінів крові у досліджених хворих	75
4.3.4 Цитокіновий статус у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією до лікування	76
Розділ 5 Диференційовані показання і методика комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри	81
5.1 Розподіл досліджених хворих у клініко-терапевтичні групи	81
5.2 Методика диференційованої комплексної терапії хворих, що знаходились під спостереженням	83
5.3 Клініко-лабораторна оцінка ефективності розробленої комплексної диференційованої терапії	89
Розділ 6 Аналіз і узагальнення результатів дослідження	100
Висновки	112
Рекомендації	115
Список використаних джерел	117
Додаток А Акти впровадження	138
Додаток Б Список публікацій здобувача за темою дисертації та відомості про апробацію результатів дисертації	145

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВХ	– вугрова хвороба
ІРІ	– імунорегуляторний індекс
КУО	– колонієутворюючі одиниці
НСТ-тест	– тест тетразолію нітросинього
ПМЯЛ	– поліморфноядерні лейкоцити
ФІ	– фагоцитарний індекс
ФНП	– фактор некрозу пухлин
ФЧ	– фагоцитарне число
ШКТ	– шлунково-кишковий тракт
Ig	– імуноглобуліни
IL	– інтерлейкіни

ВСТУП

Актуальність теми. Вугрова хвороба (ВХ), або вульгарні вугрі, акне, представляє собою хронічне поліетіологічне захворювання з ураженням переважно волосяних фолікулів та сальних залоз. Численні автори відмічають, що серед підлітків у віці 15-18 років 80 % страждає на ВХ [59, 182, 102], крім того 11 % складають люди старші 25 років [40, 99, 125, 128].

Вугрова хвороба – це ураження сально-волосяного фолікула з формуванням відкритих та закритих комедонів, вузлів та кіст [56, 129]. Точну етіологію захворювання не встановлено. На його перебіг впливає ціла низка факторів: генетичні, гормональні та фактори навколишнього середовища. Частота ВХ однакова у обох статей, хоча у чоловіків це захворювання перебігає більш тяжко.

У теперішній час чітко визначено основні ланки патогенезу дерматозу: збільшення продукції шкірного сала, патологічна десквамація епітелію себацийних фолікулів (пілосебацийні комплекси, що складаються з фолікулів пушкового волосся і великих сальних залоз), розмноження P. acnes, запалення, вплив андрогенів на секреторну активність сальних залоз [7, 106, 174].

Незважаючи на те, що існує велика кількість досліджень, присвячених вивченню різноманітних аспектів механізмів розвитку ВХ, багато її сторін залишається нез’ясованими [12, 23, 58, 185]. Вугрові елементи виникають внаслідок серйозних порушень багатьох функцій організму (ендокринного та імунного статусу, діяльності шлунково-кишкового тракту (ШКТ), захисних механізмів шкіри, супутньої патології та ін.), що сприяє виникненню запалення сально-волосяного апарату [33, 36, 180]. Значне місце у механізмах розвитку ВХ посідають інфекційні фактори: P. acnes, стафілококи, стрептококи, Candida, Demodex folliculorum, які суттєво впливають на ВХ, ускладненює її перебіг. Недостатньо вивчено роль ліпофільних дріжджоподібних грибів роду Malassezia та Candida, відсутні комплексні дослідження клініко-патогенетичних взаємозв’язків маласезійної інфекції шкіри, кандидозу з ВХ. Між тим, прояви маласезійної і кандидозної інфекцій шкіри широко розповсюджені серед населення та можуть вважатися пандемічними і ВХ не може не реагувати на вплив цих інфекційних факторів [28, 128, 106]. Відсутні високоефективні методи терапії ВХ, особливо при інфекційних ускладненнях. Без призначення цих етіотропних препаратів ремісії короткочасні та виникає неминучість рецидивів у хворих на ВХ, що свідчить про недостатню ефективність терапії ВХ [97, 111].

З урахуванням вищезазначеного, актуальним є розробка нових методів комплексного лікування хворих на ВХ з урахуванням ролі грибів Malassezia і Candida, використовуючи коригуючу етіопатогенетичну терапію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету: «Розробка методів терапії та профілактики рецидивів хронічних дерматозів та хвороб, що передаються статевим шляхом із урахуванням особливостей гомеостазу хворих та супутньої патології» (№ держреєстрації 0113U000800).

Дисертантом особисто виконано фрагменти, по вивченню ланок патогенезу ВХ із супутнім кандидозом і маласезіозом, удосконаленню діагностичних критеріїв, а також розроблено метод комплексного лікування, проведено статистичну обробку.

Мета та задачі дослідження. Мета – підвищення ефективності лікування хворих на ВХ, асоційовану з кандидозом і маласезіозом, шляхом розробки комплексної диференційованої терапії з використанням етіотропних та патогенетичних препаратів, з урахуванням результатів досліджень імунного гомеостазу, мікробіоценозу шкіри, стану водно-жирової мантії.

Задачі роботи:

1. Провести клінічне обстеження хворих на ВХ та виявити сучасні особливості перебігу захворювання при наявності супутнього маласезіозу і кандидозу шкіри.
2. Вивчити до і після терапії у хворих на ВХ, ускладнену мікозом, показники факторів міжклітинних відносин, що відповідають за про- та протизапальні ефекти,
репарацію пошкодження (інтерлейкіни (IL) -10 і -12, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺, CD22⁺, імуноглобуліни основних класів G, A, M), активність фагоцитуючих клітин, поліморфно-ядерних лейкоцитів.
3. Вивчити до і після лікування у хворих показники мікробіоценозу шкіри, характер екскреції шкірного сала і вологості, рН шкіри.
4. Провести зіставний аналіз клінічних особливостей та перебігу ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом шкіри, функціональних та усіх проведених лабораторних досліджень для встановлення різних рівнів патогенетичних порушень і розробки комплексної диференційованої методики лікування хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри з поетапним використанням етіотропних і патогенетичних препаратів, зовнішніх засобів.
5. Оцінити вплив розробленого методу лікування на клінічну картину, перебіг дерматозів, мікробіоценоз шкіри, стан водно-жирової мантії та імунного статусу, вивчити найближчі та віддаленні результати лікування, запропонувати методи профілактики рецидивів.

Об’єкт дослідження: ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом шкіри.

Предмет дослідження: показники мікробного пейзажу шкіри, імунної системи, функціонального стану шкіри хворих на ВХ із супутньою грибковою інфекцією шкіри.

Методи дослідження:

1. Клінічні: аналіз суб’єктивних та об’єктивних даних обстеження, постановка діагнозу, контроль ефективності лікування.
2. Загальнолабораторні: клінічні аналізи крові, сечі, калу, серологічні аналізи крові.
3. Діагностика мікроскопічна та мікологічна маласезіозу та кандидозу.
4. Імунологічні: НСТ-тест, IL-10, IL-12, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺, CD22⁺, імуноглобуліни основних класів G, A, M, фагоцитарні реакції.
5. Мікроскопічне та культуральне дослідження мікробного пейзажу шкіри.
6. Функціональні – себуметрія і корнеометрія, визначення рН шкіри.
7. Статистичні: оцінка достовірності досліджених показників.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом і кандидозом, на відміну від хворих на ВХ без супутнього мікозу, встановлено особливості клінічних проявів, ускладнений перебіг дерматозу.

Вперше у хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом і кандидозом, показано роль порушень мікробіоценозу шкіри в патогенезі захворювання та встановлено взаємозв’язок цих змін з особливостями клінічних проявів і ступенем мікробного обсіменіння шкіри.

Вперше у хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом і кандидозом, виявлено порушення водно-ліпідної мантії.

У хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом і кандидозом, доповнено дані про стан імунного гомеостазу.

Вперше у хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом і кандидозом, науково обґрунтовано комплексний метод диференційованого поетапного лікування з використанням комбінованих схем, які включають лікарські засоби з фунгіцидною та імунокоригуючою дією, дано клініко-лабораторну оцінку методу, визначено найближчі та віддалені результати терапії, а також підходи до диспансеризації.

Практичне значення отриманих результатів. Практичним лікарям запропоновано доступні об’єктивні клініко-лабораторні критерії визначення показань до призначення та проведення комплексної диференційованої поетапної терапії хворих на ВХ, асоційовану з кандидозом і маласезіозом шкіри.

Розроблено оригінальну диференційовану методику раціональної поетапної комплексної терапії хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шляхом призначення на фоні традиційної терапії сучасних вітчизняних протимікотичних (ітраконазол) і імунокоригуючих (тилорон, тіотриазолін, субалін) засобів (патент на корисну модель № 114196 UA від 27.02.2017), що дозволило підвищити ефективність лікування за рахунок скорочення терміну лікування, підвищення кількості хворих із повною клінічною ремісією, подовження міжрецидивного періоду.

Основні положення дисертації впроваджено в практику роботи Комунальної установи «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер» Запорізької обласної ради, Вінницької обласного шкірно-венерологічного диспансеру, Комунального закладу «Одеський обласний шкірно-венерологічний диспансер». Матеріали також впроваджено у педагогічний процес кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету, кафедри шкірних та венеричних хвороб Державного закладу «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», кафедри шкірних та венеричних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, кафедри дерматології, венерології і СНІДУ Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно визначено мету і завдання роботи. Здійснено патентний пошук і аналіз даних наукової літератури, проведено клінічне обстеження та лікування 120 хворих на ВХ, а також більшість лабораторних досліджень, виконано облік та оцінку результатів обстеження, написано всі розділи дисертації, підготовлено до друку наукові публікації, сформульовано рекомендації.

Здобувачем самостійно розроблено метод комплексного поетапного лікування хворих на ВХ, асоційовану з кандидозом і маласезіозом, а також здійснено статистичну обробку даних та разом з науковим керівником проаналізовано отримані результати й зроблено відповідні висновки. Запозичення досвідів інших авторів відсутні.

Усі опубліковані наукові праці, в яких викладено основні положення і зміст дисертації, авторські. З наукових праць, опублікованих у співавторстві, в дисертації використано лише та ідеї, положення і висновки, які є результатом особистої роботи здобувача і становлять його індивідуальний науковий внесок. Конфлікту інтересів немає.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались і обговорювалися на науково-практичних конференціях: Х Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології» (Запоріжжя, 2016); ХІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології» (Запоріжжя, 2017); «Сучасні аспекти медицини та фармації – 2017» (Запоріжжя, 2017); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми дерматології, венерології та ВІЛ/СНІД-інфекції», присвяченої 125 річчю професора Попова І.С. (Харків, 2017).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 друкованих праць, у тому числі статей – 10, з них у спеціалізованих наукових виданнях – 4 (у моноавторстві – 6), у журналах, що входять до міжнародних наукометричних баз Web of Science, Ulrich’s, Index Copernicus, Google Scholar, РІНЦ, – 3, у збірниках наукових праць – 5, патент на корисну модель – 1, клінічну лекцію з дерматовенерології та косметології – 1, тез – 1.

Структура та обсяг дослідження. Дисертація викладена на 147 сторінках, з яких 21 сторінку займає список використаних джерел і складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 193 роботи, з них 125 авторів України та країн СНД, 68 – далекого зарубіжжя, та двох додатків. Роботу ілюстровано 14 таблицями.

РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості клінічних проявів, перебігу та механізмів розвитку вугрової хвороби на сучасному етапі

ВХ (акне, вульгарні вугрі, вугрі звичайні, вугрі юнацькі) – це мультифакторіальне системне хронічне захворювання організму з ураженням сальних залоз та волосяних фолікулів, в розвитку якого важливу роль відіграють зміни гормонального фону, порушення імунного статусу, мікроциркуляції шкіри, змішана інфекція, дефіцит цинку в організмі, розлади зі сторони ШКТ, спадкова схильність [1, 8, 17, 53, 56]. Акне відносять до одних з найбільш поширених дерматозів у світі. З кожним роком збільшується динаміка звернення до спеціалістів пацієнтів з даною патологією. Згідно даних статистики, ВХ вражає біля 85 % молодих людей у віці від 12 до 24 років, біля 8 % людей у віці від 25 до 34 років та приблизно 3 % – у віці від 35 до 44 років [26, 37, 54]; частіше у таких пацієнтів спостерігається обтяжений сімейний анамнез [2, 4, 124, 182]. Це захворювання посідає перше місце в структурі косметологічної патології та третє – за частотою звернення хворих до дерматологів, при цьому останні фіксують все більше число хворих старших за 30 років, і, як правило, на фоні ендокринної патології [5, 10, 48, 84].

До теперішнього часу серед дерматологічних нозологій не визначено місце вугрової висипки. Термін «вугрі» деякі автори трактують як ускладнення себореї або відносять їх до хронічних піодермій, інші – вважають правомірним назву «вугрова хвороба», оскільки велике значення у розвитку хвороби мають стан імунного статусу та ендокринної системи, ШКТ. Ряд авторів відмічають у хворих на ВХ порушення органів травлення, гепато-біліарної системи, ліпідного метаболізму, дисбактеріоз кишечнику [16, 18, 38, 42, 50]. У таких хворих нерідко реєструвалася гіперліпідемія, відзначався високий індекс соматичної обтяженості, які виникали раніше дебюта шкірних захворювань [80, 90, 168].

ВХ є важливою медико-соціальною проблемою, бо висипка з’являється саме в той момент,коли відбувається формування особистості, яка, в свою чергу, піддається значним змінам у психоемоційній сфері [19, 21]. Наявність вугрових елементів на відкритих ділянках шкіри спричиняє складнощі в спілкуванні, професійній діяльності, значно знижують самооцінку, стає причиною тривожних станів, депресії, дисморфофобій. Невротичні стани, що розвиваються при виражених косметичних дефектах шкіри у жінок, опосередковано відзначаються на стані репродуктивної системи [22, 169].

Існує ряд досліджень, присвячених вивченню механізмів розвитку ВХ, але багато з них залишаються нез’ясованими. Вважається, що у формуванні даного дерматозу головне значення мають чотири групи взаємопов’язаних патогенетичних факторів: фолікулярний гіперкератоз, гіпертрофія сальних залоз з гіперсекрецією, мікробна колонізація та запальна реакція [177, 193].

Участь генетичних факторів відмічається багатьма авторами в розвитку акне [2, 27, 34, 132, 149, 192]. Важливу роль відіграє генетично детермінована інтенсивність секреції сальних залоз у процесі статевого дозрівання, розмір та кількість сальних залоз, ступінь чутливості рецепторів клітин сальних залоз до андрогенів. З генетичною схильністю деякі дослідники пов’язують клінічну виразність, локалізацію та тяжкість проявів вугрів. Відзначається і взаємозв’язок розвитку рубців з генетичними факторами, однак конкретний механізм спадкування захворювання не встановлений. Враховуючи високу конкордатність по виникненню акне у монозиготних близнюків – до 80 %, значне сімейне накопичення, а також часту спадкову передачу по батьківській лінії, багато з авторів відносять тяжкі форми акне до групи спадкових мультифакторних (полігенних) захворювань з наявністю великої кількості генетичних факторів. Є дані про те, що спадкова схильність до ВХ визначається більш ніж у 90 % випадків. Тип спадкування захворювання – аутосомно-домінантний, в деяких випадках відмічається полігенне спадкування [104, 119, 121]. У деяких наукових роботах повідомляється, що у монозиготних близнюків відмічалося практично ідентичне виділення шкірного сала, а ступінь тяжкості захворювання був різним [190]. У той же час, інші дослідники вважають, що дані про дискордантність однояйцевих близнюків за ступенем тяжкості вульгарних вугрів недостатньо достовірні, у зв’язку з тим, що в дослідженні було мало пацієнтів з тяжкими формами захворювання. Також у науковій літературі зустрічаються дані, що генетичні дослідження не дали однозначних доказів ролі спадкових факторів в етіології акне, бо найбільш вірогідним є аутосомно-домінантний тип спадкування різного ступеня вираженості. Вірогідність пубертатного акне у дитини перевищує 50 % у тому випадку, якщо у обох батьків діагностовано ВХ. У гомозиготних близнюків відмічається відповідність у ступені гіперсекреції сальних залоз до 97,9 %, але у гетерозиготних близнюків воно ледь сягає 40 %. Крім того, тип розподілу акне та ступінь тяжкості захворювання у близнюків не ідентичні. З цього стає зрозуміло, що на захворювання мають впливати додаткові фактори. Інші генетичні дослідження показали особливий хромосомний тип зі складом XYY, причому пов’язана з цим типом клінічна симптоматика підсиленого росту та затримка розвитку не завжди була присутня. У цілому, однак, при зборі сімейного анамнезу виявляється, що чим частіше зустрічалось акне у родичів і чим ускладненим був перебіг, тим більш важкий перебіг буде у нащадків [1].

Морфологічні зміни при акне спочатку пов’язані з гіперкератозом устя волосяного фолікула (збільшення проліферації фолікулярних кератиноцитів з порушенням їх диференціювання), що призводить до формування мікро- та макрокомедонів. Гіперплазія та гіперсекреція сальних залоз може бути обумовлена підвищенням рівня статевих гормонів (абсолютна гіперандрогенемія) або підвищенням активності 5α-редуктази I типу та/або підвищенням щільності ядерних рецепторів до дигідротестостерону (відносна гіперандрогенемія) [120, 126, 150]. У деяких випадках пусковим моментом розвитку акне є дисфункція гормональної системи. У жінок, що страждають на ВХ, у 60 % випадків виявлені порушення овуляції [69]. Шкіра є важливим ланцюгом метаболізму андрогенів, під впливом яких підсилюється мітотична активність та внутрішньоклітинний синтез ліпідів, регулюється об’єм сальної залози, товщина епідермісу, ріст волосся та ін.

Незважаючи на явну роль андрогенів у секреції сальних залоз, дані літератури значно суперечливі відносно ролі статевих гормонів у розвитку вугрів. Є дослідження, в яких стверджується відсутність суттєвої різниці вмісту андрогенів у плазмі та в сечі у здорових осіб та хворих на вугрі. Деякі автори в своїх роботах не виявляли залежності виділення шкірного сала та вираженості проявів вугрів від рівня тестостерону [155].

Таким чином, захворювання, при якому має місце підвищення продукції андрогенів, належить до міждисциплінарної патології та потребує належної уваги дерматокосметолога, гінеколога та ендокринолога.

Важливим ланцюгом у патогенезі акне дослідники вважають фолікулярний гіперкератоз, наслідком якого є обтурація протока сально-волосяного фолікула. Експериментально показано, що при збільшенні швидкості секреції шкірного сала концентрація лінолевої кислоти в ацилцерамідах епідермісу зменшується, а сапієнату – головної жирної кислоти шкірного сала – збільшується. Внаслідок ефекту розведення створюється місцевий дефіцит лінолевої кислоти, знижується синтез церамідів, що призводить до підвищення фолікулярної проникливості та полегшення дифузії хемотаксичних факторів, що утворюються P. acnes, та порушенню клітинного диференціювання епітелію протоків сальних залоз [146, 160, 175, 186].

Тригерним фактором фолікулярного гіперкератозу може слугувати зниження концентрації лінолєнової кислоти. Є дані, що у зв’язку з вродженим дефіцитом сульфатазної активності відбувається збільшення сульфатних груп на поверхні кератиноцитів, що призводить до підвищення зчеплення між сусідніми клітинами. У результаті порушуються фізіологічні процеси десквамації та відбувається потовщення рогового шару [125].

Інші автори відмічають, що при збільшенні секреції шкірного сала відбувається зменшення частки епідермальних ліпідів та збільшення частки ліпідів, що продукуються сальними залозами. Дисбаланс вільного холестерину і сульфат-холестерину може викликати підсилення адгезії корнеоцитів в акроінфундибулярній частині волосяного каналу, що є причиною розвитку фолікулярного ретенціонного гіперкератозу [138, 147, 183].

Процеси зроговіння в устях фолікулів контролюються особливим білком – профілагрином, що синтезується клітинами шипуватого шару. В клітинах зернистого шару цей білок перетворюється у філагрин та накопичується в кератогіалінових гранулах. У хворих на акне відзначається надлишкове накопичення профілагрину і філагрину, що призводить до підвищенного зроговіння у фолікулі.

Внаслідок порушення якісного і кількісного складу міжклітинних ліпідів та недостатньої дезінтеграції десмосом кератиноцитів у роговому шарі відбувається уповільнення процесу відторгнення поверхневих кератиноцитів та виходу їх на поверхню шкіри разом із сальним секретом. Звуження протоків сальних залоз та фолікулярного каналу ускладнює відтік шкірного сала, призводить до скупчення секрету і розширенню протоків нижче місця звуження з утворенням сальної пробки.

Зміна складу шкірного сала підвищує проникливість епітелію фолікулів та сприяє його гіперкератинізації, що призводить до формування мікрокомедонів – попередників усіх елементів при ВХ та розвитку запалення. Мікрокомедони, збільшуючись, трансформуються в клінічно видимі закриті та відкриті комедони, у складі яких є шкірне сало, клітинний детрит. Закупорка протоків призводе до повного припинення доступу кисню в їх порожнину. Це створює умови для розмноження факультативних анаеробів.

Результати досліджень ролі мікроорганізмів у патогенезі вугрів відображено в багатьох публікаціях. Виділена мікробіота представлена аеробними бактеріями, здебільшого мікрококами, анаеробними ліпофільними коринебактеріями, дріжджоподібними грибами роду Malassezia і Candida, грамнегативними паличками, які присутні як у комедонах, так і на поверхні нормальної шкіри [9, 78, 99].

Стафілококи, пропіонові бактерії та дріжджоподібні гриби є мікроорганізмами, що складають до 99 % мікрофлори здорової шкіри [59, 71, 99]. Але роль різноманітних мікроорганізмів у розвитку акне залишається дискусійним. На думку більшості дослідників Рropionibacterium acnes (або Corynebacterium acnes) є основним інфекційним агентом. Це грампозитивна анаеробна дифтероїдоподібна бактерія, що виробляє пропіонову кислоту зі шкірного сала. Серед пропіонових бактерій виділяють три типи: P. acnes, P. granulosum, P. parvum. В останні роки, все більше даних досліджень, що із вмісту вугрових елементів виділяється аеробна умовно-патогенна мікрофлора (бактеріальна та грибкова) як у монокультурі, так і в асоціаціях [78]. Таким чином, роль мікроорганізмів у розвитку акне не обмежується тільки ростом P. acnes, але й характеризується ростом питомої ваги патогенної флори, особливо золотистого та гемолітичного стафілококів, збільшенням дифтероїдів. Усе частіше при дослідженні мікробного пейзажу шкіри у пацієнтів з акне виявляють домінування ліпофільних грибів роду Мalassezia та дріжджоподібних грибів роду Candida, у зв’язку з чим можна думати про їх ускладнюючу роль, характеризуючи ступінь колонізації та тяжкість перебігу ВХ. Крім того, є дані, що відсутній взаємозв’язок між кількістю колонізуючих шкіру штамів P. acnes і ступенем тяжкості ВХ, наявність P. аcnes відмічається і у здорових осіб, а збільшення популяції не є основним фактором розвитку ВХ. Це підтверджується тим, що P. аcnes вдається виділити з поверхні шкірних покривів далеко не у всіх осіб, що мають ВХ.

Відомо, що збудники акне знаходяться у вивідному протоці сально-волосяного фолікула, але розвиток запального процесу залежить від послаблення захисних властивостей організму, особливо шкіри та дії метаболітів мікроорганізмів [129]. У результаті дії цих метаболітів відбувається вивільнення жирних кислот сально-волосяними фолікулами себорейних зон шкіри, що призводить до ушкодження структури вивідних протоків сальних залоз. Тому, найчастіше розвивається акне в осіб, що мають шкіру схильну до жирності (себорейну шкіру). Часто ВХ поєднується з іншими формами маласезіозу шкіри: керозом, себорейним дерматитом, пустульозом, різнокольоровим лишаєм та ін. [58, 106].

Malassezia furfur – основний гриб, що знаходиться в ділянці acroinfundibulum між найбільш поверхневими пластинками кератину, виявляється у хворих, що страждають на акне.

Гриби паразитують в епідермісі, устях сально-волосяних фолікулів, продукують азелаїнову кислоту, що спричиняє порушення пігментного обміну, індукує високий рівень специфічних Ig E-антитіл, є сильним активатором альтернативного шляху компліменту. При паразитуванні грибів відмічається резистентність до механізмів фагоцитарного кіллінга макрофагами, порушення проліферації, диференціювання епітеліоцитів, меланоцитів та ін.

Встановлено взаємозв’язок виду гриба та патологічних змін, що він викликає. Часто у хворих спостерігається асоціація декількох видів грибів Malassezia. Їх епідеміологія недостатньо вивчена, хоча за даними більшості закордонних авторів, ураження населення складає до 90 %.

Гриби роду Мalassezia викликають порушення проліферації та диференціювання клітин епідермісу і, як наслідок – виникнення «керозу» та початкових проявів фолікулярного гіперкератозу, що сприяє розвитку ВХ. Запалення висипних елементів, поява ускладнень та хронічний перебіг необхідно розглядати як хронічну піодермію, коли приєднуються інші інфекції – стафілокок, стрептокок, Candida, умовно-патогенна флора та ін. [89, 98, 105]. У ділянці midinfundibulum (середня частина воронки) знаходяться Staphylococcus epidermidis та інші мікрококи. Глибше в сальних фолікулах містяться мікроаеробні пропіонобактерії.

Запалення, що охоплює не тільки сально-волосяний фолікул, але й дерму, нерідко призводить до розвитку глибоких уражень з наступним формуванням спотворюючих рубців [127]. Їх утворенню також сприяє наявність Staphylococcus spp., що має коагулюючу властивість [43].

Нерідко свідчать зміни мікробіоценозу шкіри у хворих на ВХ про стан напруженості неспецифічної резистентності макроорганізму і, як наслідок, послаблює здібність шкіри до самостерилізації, що залежить також від порушень нервової, імунної та ендокринної систем, стану органів травлення [84]. Таким чином, у патогенезі ВХ значну роль відіграє імунологічна реакція на інфекційний фактор [40, 44, 49, 62]. Але перш за все в розвитку акне має значення стан захисних систем макроорганізму, і в меншій мірі – вірулентні властивості збудників захворювання. Наявність інфекції призводить до міграції в сальну залозу клітин імунної системи, які продукують цілу низку цитокінів [41, 52].

Біологічна роль запалення полягає в концентрації фагоцитів та інших захисних факторів в зоні ушкодження, в ліквідації там біологічно агресивного матеріалу, а також у відновленні структури і функції ушкодженої тканини. Запалення розвивається локально, але в його реалізації беруть участь у тому чи іншому ступені практично всі системи організму, насамперед – імунна. Тривалість та вираженість окремих фаз запального процесу відносні і дуже залежать від характеру ушкодження та супутніх умов, включаючи розвиток імунодефіцитного стану [28, 107].

1.2 Регуляція інфекційно-запальних процесів у шкірі хворих на вугрову хворобу

Шкірні покриви та слизові оболонки є вхідними воротами для більшості інфекцій і від функціональної активності їх імунного апарату в значному ступені залежить розвиток інфекційно-запального процесу. З позиції вчення про лімфоїдну тканину, що асоційована зі шкірою, останню, на сучасному етапі, розглядають як лімфоепітеліальний орган, що забезпечує лімфоцитам оптимальне мікрооточення та умови для реалізації імунної відповіді [3, 85, 152]. При ушкодженні епідермісу різноманітними фізичними, хімічними та біологічними агентами відбувається активація кератиноцитів, у результаті чого вони набувають властивостей імуноцитів та починають самостійно продукувати цитокіни, виконуючи функції антигенпрезентуючих клітин, тим самим сприяють залученню імунокомпетентних клітин та формують клітинний ансамбль, необхідний для ініціації імунної відповіді. У здоровій шкірі завжди виявляється невелика кількість лімфоцитів. Встановлено, що біля 90 % лімфоцитів шкіри складають Т-лімфоцити, які розташовуються переважно у верхніх шарах дерми. Відношення хелпери / цитотоксичні Т-лімфоцити в середньому складає 0,93–0,96. Невелика кількість Т-лімфоцитів присутня й в епідермісі. Внутрішньоепітеліальні лімфоцити, ймовірно, беруть участь в елімінації антигенів. В-лімфоцити складають біля 10 % і зустрічаються переважно в глибоких шарах дерми. Частина лімфоцитів по мірі дозрівання вступає в лімфо- і гемоциркуляцію, в результаті чого формується рециркулюючий пул лімфоцитів, що несуть на своїй поверхні мембранні рецептори для розпізнавання сторонніх молекул. У подальшому при запуску процесів міграції формується функціональний комплекс, котрий включає епідерміс, дерму та реґіонарні лімфовузли, котрий забезпечує розвиток Т-клітинної імунної відповіді. При цьому відмічається вибірковість міграції, що отримала назву хоумінга. Таким чином, шкіра являє собою високоорганізованим периферичним органом імунної системи і активно бере участь у генерації імунної відповіді. Це сприяє більш глибокому розумінню ролі імунних реакцій у патогенезі запальних дерматозів, зокрема ВХ.

Як відомо, головна задача імунодіагностики – ідентифікація причинних змін в імунітеті, а саме, які ведуть безпосередньо до розвитку імунодефіцитного стану, що не дає змоги подолати уповільнений рецидивуючий інфекційно-запальний процес [24]. Розвиток імунодіагностики на сучасному етапі передбачає: 1) оцінку цитокінового статусу: рівня ключових цитокінів імунної системи організму, що підвищують та знижують захист організму від інфекції (IL-12, IL-18, γ-IFN, IL-10, IL-4, IL-5) та рівня прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини – α (ФНП-α), IL-1β, IL-8), від дії яких залежить інтенсивність розвитку запального процесу; 2) оцінку гуморальних та клітинних факторів місцевого (чи мукозального) імунітету. Автори підкреслюють, що дослідження цитокінового профілю місцевого імунітету у ряді випадків дозволяють виявити ті зміни, які мають безпосереднє відношення до етіопатогенезу захворювання [63, 96, 108, 178].

Оцінка цитокінового статусу, як на місцевому, так і на системному рівнях, є суттєвим доповненням до розуміння патогенезу захворювання, дозволяє отримати інформацію про функціональну активність різноманітних типів імунокомпетентних клітин, про тяжкість запального процесу, його перехід на системний рівень та прогноз перебігу [189, 176]. Контролюючи рівні прозапальних цитокінів при місцевих запальних процесах, у ході призначеної терапії, можна оцінити ефективність даного лікування та прогнозувати результат запального процесу [70, 97, 150].

Погляди авторів на причини розвитку запалення в колонізованих бактеріями протоках сальних залоз при розвитку ВХ неоднозначні. Антигени мікроорганізмів залучають до сально-волосяного фолікулу з периферичної крові мононуклеарні фагоцити й нейтрофіли, які продукують IL-1α, IL-1β та IL-8, ФНП-α, стимулюють систему комплемента [118, 158]. Ці прозапальні цитокіни активують фермент циклооксигеназу, в результаті чого з арахідонової кислоти утворюється головний медіатор запалення – лейкотрієн В4, який стимулює нейтрофіли, Т-лімфоцити, моноцити і еозинофіли з наступним вивільненням ними гідролітичних ферментів та моноокисі азоту. Руйнування стінки сальної залози з виходом її вмісту в дерму обумовлює картину запалення, що клінічно проявляється у вигляді папул, пустул, вузлів, кіст [83, 159].

Поверхня шкіри – це екосистема, до складу якої входять зроговілі клітини епідермісу та мікробна флора, що знаходяться в тісному симбіотичному зв’язку [64]. У нормі шкіра вкрита ліпідною плівкою, що утворена секретом сальних залоз та ліпідами, що продукуються кератиноцитами. В сукупності їх називають ліпідами поверхні шкіри, що сильно підвищують рівень рН. Отже, в формуванні шкірного гомеостазу та захисту від інфекції суттєве значення має саме рівень рН, що відображає активну реакцію шкіри. Поверхня шкіри в нормі має кислу реакцію, але рН на різних ділянках шкірного покриву має відмінні значення. Найбільш кисла реакція відмічається на поверхні шкіри голови – pH 4,5-5,5, верхньої частини тулуба – pH 5,1-5,5, на долонях – pH 6,2-6,5. Найбільш лужна реакція відмічається на поверхні шкіри пахв та пахвинних складок. Встановлено, що здатність шкіри до самоочищення залежить від водно-ліпідної плівки на її поверхні та кислої реакції. Чим нижчим є рН, тим вищий ступінь бактерицидної дії. При шкірних захворюваннях pH також змінюється. Так, при акне він зсувається в лужну сторону, тому позитивна динаміка pH може бути критерієм правильно обраної методики лікування [143, 159].

В умовах розвитку акне паразитують переважно Staphylococcus epidermidis, мікрококи, сарцини, аеробні та анаеробні дифтероїди, в той час як інші види (Staphylococcus aureus, α-гемолітичні і негемолітичні стрептококи) відносяться до транзиторно циркулюючих. Нормальна мікрофлора відіграє важливу роль у захисті організму від патогенних мікробів, хоча і вона спроможна спричиняти інфекційні захворювання [32, 159, 164].

При нераціональному зовнішньому лікуванні ВХ, насамперед, при тривалому застосуванні зовнішніх антибактеріальних засобів, використанні лосьонів, що містять спирти, довготривалій інсоляції, виникають умови для активації сапрофітної флори, наприклад грибів роду Candida. Гриби роду Candida належать до умовно-патогенних збудників, входять до складу нормальної мікробіоти організму та сапрофітують на шкірі та її придатках, слизових оболонках порожнини рота, бронхолегеневої системи, системи травлення, статевих органів [117]. Близько 90 % поверхневого та 50–70 % глибокого кандидозу викликається C. albicans [95]. Хоча C. albicans можна знайти на шкірі, що поблизу природніх отворів, за даними деяких авторів, вона не є представником нормальної мікрофлори гладкої шкіри [39].

Також існує думка, що у осіб із хронічними шкірними захворюваннями, до яких й належить ВХ, підвищена колонізація дріжджоподібними грибами. Але робіт, що присвячені розповсюдженості грибів роду Candida при різноманітних шкірних захворюваннях небагато, а їх результати дуже суперечливі. Більшість з них присвячені ролі грибів роду Candida в перебігу алергічних дерматозів (екзема, атопічний дерматит).

Враховуючи порушений шкірний бар’єр при дерматозах, логічно припустити, що при деяких хронічних шкірних захворюваннях процент визначення дріжджоподібних грибів роду Candida підвищується.

Т.В. Соколова та співавт. (2007) у результаті обстеження 74 хворих на мікробну екзему виявили, що кандидоз порожнини рота ускладнював перебіг шкірної патології у 49 хворих (66,2 %) [39].

Г.І. Суколін та співавт. (1999) вивчали роль мікотичної інфекції у виникненні себорейного дерматиту, акне і окремих клінічних різновидів псоріазу. Було обстежено 130 хворих, з них з себорейним дерматитом – 84, акне – 40, псоріазом – 6. У результаті мікологічних обстежень, що включали мікроскопію патологічного матеріалу – лусочок хворих на себорейний дерматит і псоріаз, а також вмісту вугрових елементів у хворих на акне, у 107 (82,3 %) з обстежених було виявлено дріжджоподібні гриби, при цьому у 106 (99 %) з них – маласезійна інфекція та у 1 (0,9 %) патологія, що спричинена грибами роду Candida [39].

Більш високу розповсюдженість кандидоносійства та клінічних випадків кандидозу серед осіб з хронічними шкірними захворюваннями можна пояснити результатом розвитку імунодефіцитних станів на фоні хронічних тяжких захворювань з використанням у лікуванні данних захворювань антибіотиків, імуносупресорних та гормональних препаратів.

1.3 Етіологічна та патогенетична терапія вугрової хвороби

Проблема діагностики та терапії ВХ, як і раніше, залишається актуальною, незважаючи на велику кількість досліджень [12, 14, 29, 47, 75, 100, 109, 130]. Висипка на шкірі є наслідком зміни стану не тільки шкіри, але і всього організму в цілому, підкреслює хронічний, часто рецидивуючий перебіг цього дерматозу, складність його патогенезу та необхідність комплексного диференційованого підходу до терапії захворювання [45, 88].

Складний мультифакторний характер патогенезу акне змушує шукати лікарські засоби, що максимально діють на всі ланцюги патогенезу, – гіперактивацію андрогенами сальних залоз, гіперпродукцію шкірного сала, гіперкератоз вивідного протоку сально-волосяного фолікула, колонізацію сальної залози мікроорганізмами, запалення та імунну відповідь. Якщо при легкому перебігу ВХ може бути достатньо застосування зовнішніх засобів, що відповідають критеріям впливу на патогенетичні ланцюги, то при тяжкому – необхідно включення додаткової системної терапії [10, 20, 73].

Діагностика акне не викликає проблем у лікаря-дерматолога. Але велика кількість сучасних медикаментозних та косметологічних засобів нерідко викликають додаткові складнощі для вибору найбільш відповідної тактики терапії [60, 67, 76, 77, 81, 101]. Успішність лікування акне залежить від адекватного підбору препаратів з урахуванням стадії захворювання та індивідуальних особливостей пацієнта [116, 128]. Вибір методики лікування залежить від віку пацієнта, типу шкіри, супутньої патології та способу життя [123, 131]. Сукупність усіх цих факторів та повне взаєморозуміння між лікарем та пацієнтом дозволяє отримати позитивні результати терапії [110, 111, 112, 191].

При виборі терапії також слід враховувати можливість попередження вторинних змін на шкірі, у першу чергу – постзапальної пігментації та атрофічних рубців [136, 156, 173].

Для успішного лікування ВХ призначають рослинну дієту, проводять санацію осередків хронічної інфекції та звертають увагу на стан соматичної патології [72, 122, 131].

Антибіотикотерапія не втратила своєї актуальності [6, 141, 144, 161], оскільки етіологічними факторами в розвитку запальних акне є Рropionibacterium acnes, Staphylococcus spp. Відзначено значну роль Staphylococcus spp. у патогенезі захворювання [94, 137]. Препаратами першого вибору при лікуванні папулопустульозних форм акне є антибіотики (топічні та системні) [139, 170, 171]. До числа антибіотиків, що найбільш часто використовуються, відносять доксициклін, еритроміцин [134, 151, 153, 185]. Але тривале використання топічних антибіотиків при підтримуючій терапії акне може бути пов’язане з розвитком стійкості супутньої мікрофлори [55, 133, 181]. По периферії завжди є зона з недостатньою концентрацією антибіотику, що сприяє росту резистентних бактерій. Частка резистентних до антибіотиків штамів P. acnes збільшується з кінця 70-х років, а на початку 2000-х років у різних країнах Європи вона становила 51–95 % [160]. У різних асоціаціях мікроорганізми характеризуються природною та набутою стійкістю до антибактеріальної терапії, зберігаючи свої вірулентні властивості [154]. Часта помилка – комбінування місцевих антибіотиків з системними, також підвищує ймовірність появи резистентних видів бактерій [74, 140, 148, 162]. Передача стійких штамів між пацієнтами, можливість перехресної резистентності до багатьох антибактеріальних засобів, розвиток стійкості у резистентних стафілококів і інших бактерій у ході лікування змушують замислиться про зміну існуючих схем антибактеріальної терапії акне і пошуку їх альтернативи.

Таким чином, широке та не завжди обґрунтоване використання антибіотиків, а також самолікування призвели до виникнення та збільшення кількості лікарсько-стійких штамів умовно-патогенних мікроорганізмів, які є головними факторами ризику розвитку тяжких форм ВХ [86, 138]. Тому, лікування ВХ – це комплексний процес, спрямований на основні ланки патогенезу захворювання, у результаті якого має відбутися зменшення фолікулярного гіперкератозу, пригнічення продукції шкірного сала, створення несприятливих умов для розмноження патогенних мікроорганізмів [74, 167, 190].

Беручи до уваги той факт, що на сучасному етапі в розвитку та перебігу ВХ мають значення грибкові збудники, зокрема ліпофільні гриби роду Мalassezia та дріжджоподібні гриби роду Candida, у лікування цієї патології необхідно включати протигрибкову терапію [105]. Дріжджоподібні гриби шляхом вироблення ліпази активують комплемент, викликають запалення та підсилюють десквамацію волосяного фолікулу, у зв’язку з чим пропонують призначати місцеві антимікотичні засоби [51].

У зв’язку зі змінами імунного статусу призначають імунокоригуючі препарати. Імуномодулюючі препарати, що застосовуються при лікуванні акне, розділяються на препарати мікробного походження (лікопід, рибомуніл), тимічні пептиди (тактивін, тимостимулін), синтетичні засоби (левамізол), медіатори імунної відповіді (інтерлейкіни, інтерферони). Деякі автори рекомендують призначати імуностимулюючу терапію після зняття гострого запалення та відмічають, що ефект від проведення імунотерапії буває нетривалим та часто виникає загострення процесу [31, 33].

При призначенні вітамінів покращується білковий, вуглеводний обмін, відзначається зниження сальності шкіри. Найбільш показаним препаратом серед вітамінів вважається ретинол, який стимулює корковий шар надниркових залоз. При застосуванні ретинолу у хворих на ВХ зменшуються явища фолікулярного гіперкератозу, схильність до утворення комедонів [47, 163, 172].

У виборі методу лікування акне у жінок необхідно враховувати гінекологічний анамнез (передменструальні загострення ВХ, дисменорея, захворювання статевої сфери, вагітність, пологи та ін.) [22, 69, 187]. Жінкам репродуктивного віку, за показаннями та при неефективності тільки зовнішньої терапії, для зниження синтезу шкірного сала вважається доцільним призначення препаратів, що впливають на вираженність андрогенізації, – це блокатори продукції андрогенів наднирниками, блокатори антиандрогенних рецепторів, блокатори продукції андрогенів яєчниками та інгібітори ферменту 5-α-редуктази [66, 155]. До препаратів першої групи належать преднізолон (2,5–5 мг/добу) чи дексаметазон (0,125–0,5 мг/добу), курсом 7–10 днів, які застосовуються нечасто при рідкісних формах (акне фульмінанс) чи при наявності різко виражених запалень [93]. До препаратів другої групи належать спіронолактон, ципротерону ацетат [30, 126]. Ципротерону ацетат блокує рецептори андрогенів в органах-мішенях, дозволяючи тим самим зменшити прояви андрогенізації. Застосовується препарат андрокур (50 мг ципротерону ацетату) з 5-го по 14-й день менструального циклу. Діане-35 являє собою комбінований контрацептивний препарат, що складається з 2 мг ципротерону ацетату та 35 мг етинілестрадіолу, разом з антиандрогенною дією надає виражену гестогенну та антигонадотропну дію. Спіронолактон – антагоніст альдостерону – використовується для лікування гіпертензії. Крім того, він є слабким прогестагеном, у зв’язку з чим має здатність інгібувати продукцію тестостерону в яєчниках, пригнічуючи активність цитохрому Р-450, а також конкурентно зв’язуватися з андрогенними рецепторами та знижувати активність фермента 5-α-редуктази в шкірі. Застосовується в дозі 100-200 мг/добу до 6 місяців, однак можливі побічні ефекти у вигляді порушення менструального циклу, гіперкаліємії. На шкірі ця дія проявляється в зниженні жирності, усуненні запальних вугрових елементів, звуженні протоків сальних залоз [115].

До третьої групи відносять антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону (бусерелін, нафарелін, лейпролід), які, пригнічуючи секрецію фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, гальмують синтез естрогенів та андрогенів в яєчниках. Ці препарати застосовують в ін’єкціях чи у вигляді назального спрея.

Група інгібіторів ферменту 5-α-редуктази 1-го та 2-го типу представлена фінастеридом та флутамідом. Фінастерид є активним інгібітором 5-α-редуктази типу 2, має здатність інактивувати й ізоформу ферменту першого типу. Не виключено, що останній, з початку розроблений як сильний антиандроген для лікування раку передміхурової залози, може бути використаний у терапії акне в дозі 250-500 мг/добу в комбінації з оральними контрацептивами. Препарат має гепатотоксичну дію (в дозі більше 500 мг), призначається під контролем рівня трансаміназ у сироватці крові [155].

До всіх оральних контрацептивів, що застосовуються в теперішній час, входить активний естроген-етинілестрадіол. Механізм противугрової дії пероральних контрацептивів складається з наступних ланцюгів. По-перше, естроген-етинілестрадіол та гестоген, що вводяться екзогенно, по механізму негативного зворотнього зв’язку, пригнічує вироблення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів гіпофізом, знижують синтез в яєчниках як естрогенів та прогестерону, так і їх попередників – андрогенів. По-друге, естроген-етинілестрадіол підвищує синтез у печінці глобуліну, з яким у зв’язаному (тобто неактивному) стані знаходяться до 99 % андрогенів. Загострення акне у другій половині менструального циклу обумовлено, з одного боку, підвищеною стимуляцією андрогенами, а з іншого – перифолікулярним набряком, який призводить до ще більшої обтурації протоку сально-волосяного фолікулу. Значне зростання кількості естрогенів у другій фазі циклу стимулює синтез в печінці ангіотензиногену (попередник ангіотензину-2), який, у свою чергу, індукує вироблення наднирниками альдостерону [187].

Гормональні препарати призначаються жінкам при середньотяжкій та тяжкій формах акне після консультації гінеколога-ендокринолога з наступним наглядом [22, 36, 46].

Як відомо, азелаїнова кислота чинить місцеву антиандрогенну дію: вона інгібує активність 5-α-редуктази I типу, що призводить до зниження вмісту дегідротестостерону в себоцитах, нормалізації процесів кератинізації та саловиділення [101]. Таким чином, на сьогодні азелаїнова кислота є єдиним негормональним засобом для зовнішнього застосування, що має антиандрогенну активність, що без сумніву, дає підставу для вибору саме цього препарату при будь-якому варіанті системного лікування. Потрапляючи у бактерію, азелаїнова кислота підкислює внутрішньоклітинне середовище, що відіграє значну роль в її антибактеріальній дії на низку аеробних та анаеробних мікроорганізмів. Ця речовина чинить також антимікостатичний ефект, впливає на заключні стадії епідермальної кератинізації.

Одним з ефективних препаратів для лікування акне на сучасному етапі визнається ізотретиноїн [23, 54, 142]. Ізотретиноїн був введений в дерматологічну практику в 1982 р. як препарат для внутрішнього застосування при кістозних та конглобатних вуграх. Ефекти застосування ізотретиноїну описано багатьма дослідниками [91, 163, 172, 188]. Відзначається його вплив на основні ланки патогенезу. Це пояснюється молекулярними механізмами дії. Ядерні рецептори до ретиноєвої кислоти за механізмом дії дуже подібні з рецепторами до стероїдів, вітаміну D та тироксину. Після взаємодії комплекс рецептор-ретиноїд взаємодіє з регуляторною нуклеотидною послідовністю ДНК, результатом чого є підвищення синтезу білка-регулятора транскрипції гену, що відповідає за проліферацію та диференціювання кератиноцитів чи себоцитів. Спостерігається нормалізація процесів кератинізації та підсилення десквамації кератиноцитів у сально-волосяному фолікулі. У себоцитах відбувається стимуляція рецепторів, що призводить до зменшення розмірів сальної залози та пригнічується салоутворення. Препарат зменшує утворення комедонів [92].

Імуномодулююча активність ретиноїдів відмічається в деяких дослідженнях. Пояснюють протизапальний ефект ізотретиноїну регулюючим впливом на процеси хемотаксису та фагоцитозу.

Важливим є нормалізація емоційного стану пацієнта. При неврозах і роздратованості, спричинених косметичним недоліком, показані препарати на основі валеріани, кропиви звичайної, транквілізатори, адаптогени [72, 79, 188].

Важливою складовою комплексного лікування акне є щоденний домашній догляд за шкірою за допомогою лікувальної косметики [81], яка забезпечує очищення, зволоження шкіри, оптимізує саловиділення, пригнічує ріст бактерій та зменшує запалення. Для щоденного очищення шкіри обличчя доцільно використовувати гелі з керато- та себорегулюючою, протизапальною дією, з рівнем рН 5,5, що не містять мила та спирту та дещо зменшують зростання патогенної мікрофлори. У спеціальних миючих засобах, що показані для використання при акне, нерідко міститься бензоїлпероксид [165, 171]. Використовувати з цією метою спеціальні скраби не рекомендовано з огляду на їхню подразнювальну дію, що може призводити до збільшення вираженості запалення та посилення секреції шкірного сала [7, 103].

Зовнішня терапія застосовується тільки в якості додаткових засобів до системного лікування. Місцево застосовують іхтіолову, 5 % сірчану мазі, мазі та гелі, що містять антибіотики і бактеріостатики [86]. Препарати для зовнішньої терапії чинять антибактеріальну, протизапальну дію, зменшують фолікулярний гіперкератоз [180]. Серед місцевих антибактеріальних засобів розрізняють препарати еритроміцину (зинерит), кліндаміцину (далацин-т). Основними ускладненнями антибіотикотерапії є грамнегативні фолікуліти та поява резистентних видів P. acnes. Більше 60 % мікроорганізмів стійкі до еритроміцину. Комбінації місцевих антибактеріальних засобів та системних антибіотиків не виключають ймовірність появи резистентних видів бактерій [24, 157, 179].

Протизапальну, антимікробну та комедонолітичну активність мають препарати бензоїлпероксиду (бензакне, оксі і нова комбінація 5 % бензоїлпероксиду з акриловим кополімером базирон АС) [102, 174]. Виражену комедонолітичну, антибактеріальну та протизапальну дію чинить азелаїнова кислота (15 % гель та 20 % крем скінорен) [101, 139], яка для досягнення ефекту потребує тривале його застосування (4 місяці).

Гель куріозин, що включає два активних компоненти – гіалуронову кислоту та цинк – є ефективним препаратом місцевої дії для лікування ВХ легкого ступеня [57].

При лікуванні ВХ, враховуючи механізм дії на основні патогенетичні фактори, широко застосовуються місцеві ретиноїди [11]. Для нормалізації кератинізації у фолікулі та для запобігання утворення мікрокомедонів доцільним є призначення кератолітиків: третиноїни (ретин-А), похідні ретиноєвої кислоти – адапален (0,1 % гель та 0,1 % крем диферин). Адапален діє на сально-волосяний фолікул та не має системних ефектів. Протизапальна дія адапалену базується на пригніченні міграції нейтрофілів у осередки запалення, інгібуванні арахідонової кислоти та вивільненні прозапальних цитокінів. Тривалість лікування складає в середньому 3 місяці [138, 165]. При тяжких формах рекомендується комбінована терапія з системними антибіотиками. Відмічається ефективність комбінованого топічного засобу, що містить 0,1 % адапалену та 2,5 % бензоїлпероксиду [35, 135].

У разі тяжкого рецидивного перебігу ВХ показані аутовакцина, пірогенал, антистафілококовий імуноглобулін, ультрафіолетове опромінення, кріомасаж [13, 16]. Абсцедуючі вугрі підлягають розтину.

Можна застосовувати фізіотерапевтичні процедури по догляду за шкірою – ультразвукову ексфоліацію, мікродермабразію, хімічний пілінг з альфагідрокислотами, ретинолом, саліциловою та трихлороцтовою кислотами [7, 114, 184]. Але всі ці процедури проводять у період ремісії. Призначають косметичну механічну чистку, але без вапоризації, з використанням комедонолітичних засобів. При тяжкому ступені акне не призначаються апаратні, хімічні та механічні методи догляду. Лікування пацієнтів з ВХ має також бути спрямованим на запобігання та зменшення проявів постакне – найсерйозніших ускладнень цієї хвороби з точки зору зовнішнього вигляду шкіри, які включають розширення пор, нерівну текстуру шкіри та неоднорідний її колір через наявність постзапальних плям, дисхромій та рубців, а також розширених капілярів у місцях тривалого запалення та постійної травматизації (ділянки крил носа, носогубного трикутника, вилиць, підборіддя, щік). У разі повного регресу запального процесу в період ремісії призначають засоби для вирівнювання шкірного рельєфу внаслідок рубцевих змін, депігментації шкіри тощо [87, 189].

Крім того, застосовуються фізіотерапевтичні методи (електрофорез, йонофорез, лазеротерапія, магнітотерапія, фототерапія), які дозволяють зменшити косметичні дефекти шкіри [13, 14, 25, 82].

Деякі автори рекомендують використовувати озоно- та фітотерапію [15, 61], однак механізми їх дії вивчено недостатньо.

Таким чином, терапія ВХ включає системні та зовнішні заходи, вибір яких залежить від стадії захворювання, віку, статі, особливостей шкіри пацієнта, ускладнюючих факторів та супутніх захворювань [130, 135, 166]. Отже, призначення стартового препарату залежить від форми, прояву дерматозу та тривалості захворювання. Лікування ВХ – тривалий і кропіткий процес, який потребує дисциплінованості й терпіння від пацієнта. Тільки ретельне і всебічне лабораторне та інструментальне обстеження, консультації суміжних спеціалістів, спостереження у динаміці лікування дозволяють дерматологу розробити оптимальну й ефективну схему терапії ВХ [66, 65, 68, 113]. З урахуванням вищезазначеного, слід продовжити дослідження щодо впливу дріжджоподібної флори на перебіг ВХ та призначення в систему комплексного лікування хворих на ВХ системних антимікотиків, які б здійснювали протигрибковий ефект шляхом фунгіцидної дії [51, 145]. Незважаючи на багаточисельні дослідження питання розвитку та перебігу ВХ, необхідне подальше вивчення впливу мікрофлори шкіри на перебіг ВХ, зокрема Malassezia i Candida, що спричиняють виникнення супутніх симптомів грибкової інфекції, які потребують коригуючої етіопатогенетичної терапії.

Матеріали даного розділу опубліковані в наступній роботі:

Яакубі Ранда. Диференційований підхід до терапії хворих на вугрову хворобу із супутньою кандидозною інфекцією. Патологія. 2016. № 3 (38). С. 79–84 [112].

РОЗДІЛ 2
МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Загальні клініко-лабораторні дослідження

Згідно з поставленою метою та задачами проводилися такі дослідження:

– фізикальні та загальноклінічні лабораторні методи;
– вивчення показників мікробіоценозу шкіри за допомогою проведення мікроскопічних та культуральних методів;
– визначення екскреції шкірного сала (себуметрія) та вологості (корнеометрія) у хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри;
– мікроскопічні, культуральні та кількісні мікологічні тести на наявність дріжджоподібних ліпофільних грибів роду Malassezia та Сandida для підтвердження етіологічного діагнозу;
– комплекс загальноприйнятих стандартних уніфікованих імунологічних тестів з визначенням загальної та відносної кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули, фенотипу лейкоцитів по диференційованим антигенам (CD-рецепторам);
– визначення функціональної активності В-лімфоцитів (вміст сироваткових Ig A, M, G у сироватці крові), а також вміст IL-10, -12;
– визначення активності фагоцитуючих клітин, ПМЯЛ за допомогою ФАЛ та НСТ-тесту;
– порівняльний аналіз у кожного обстеженого хворого особливостей клінічних проявів дерматозів, а також їх перебігу, результатів лабораторних досліджень з урахуванням різноманітних клінічних форм ВХ та кандидозу шкіри.

Проводилося наукове обґрунтування та розробка методики раціональної диференційованої комплексної терапії з використанням протигрибкових та коригуючих патогенетичних препаратів; оцінка результатів запропонованого лікування за даними регресу клінічних проявів захворювання, динаміки лабораторних показників, а також розробка диспансерних та реабілітаційних заходів при спостереженні за хворими в амбулаторних умовах з обґрунтуванням методики клініко-лабораторних критеріїв для профілактики рецидивів захворювання. Клінічне обстеження усіх пацієнтів проводили згідно з Наказом МО України № 762 від 20.11.2015 р., який передбачав аналіз скарг, анамнезів захворювання, життя, загального і локального статусів.

Стан організму хворих оцінювався шляхом клінічного дослідження серцево-судинної та дихальної систем, сечостатевих органів, ШКТ, слизових оболонок та опорно-рухового апарату. Визначався колір та тургор шкіри, стан рогового шару, придатків шкіри, лімфатичних вузлів.

При зборі анамнезу з’ясовувалися перенесені та супутні захворювання. З анамнезу ретельно виявлялося першочергове розташування шкірних елементів ураження, характер перебігу процесу та провокуючі фактори, розповсюдженість дерматозу та вік, в якому вони з’явилися, лікувальні заходи, що застосовувалися, та їх результати.

При вивченні клінічних проявів ВХ та маласезіозу шкіри особлива увага зверталася на локалізацію, розповсюдженість і характер патологічного процесу на шкірі. Вказувалося на особливість початкових проявів, характер морфологічних елементів у ділянках ураження, схильність до злиття та їх динаміку.

Усі хворі, які підлягали дослідженню, як основної, так і 2 групи порівняння, отримували базову стандартну терапію ВХ, яка складалася з призначення наступних препаратів залежно від клінічних проявів дерматозу:

Дієта (виключали з раціону горіхи, шоколад, морепродукти, йодовану сіль, бром, йод);
Антибіотики: доксициклін по 100 мг 2 рази на добу, 4–5 тижні;
Настійка ехінацеї по 10 крапель 3 рази на добу;
Карсил по 1 капсулі 3 рази на добу;
Зовнішньо: Фізіогель, дерива С (2-3 місяці);

Усім хворим проводилися загальні лабораторні аналізи (крові, сечі, калу, дослідження на сифіліс). Рівень глюкози в крові визначався за методикою Хагедорна.

За показаннями хворим проводилися загальноприйняті біохімічні дослідження крові. Для визначення функціонального стану печінки вивчалося: вміст загального білка в сироватці крові, проби тимолова і Вельтмана; вміст білірубіну, холестерину.

2.2 Себуметрія та корнеометрія

Визначення екскреції шкірного сала (себуметрія) та вологості (корнеометрія) шкіри здійснювалося за допомогою діагностичного модуля апарата Фарм Мульті діагностик (PMDZOO) згідно інструкції виробника. В основі себуметрії полягає фотометричний аналіз сальних плям. Метод корнеометрії базується на оцінці ємнісного опору рогового шару шкіри.

2.3 Мікробіологічні дослідження

Вивчення показників мікробіоценозу шкіри проводилося шляхом мікробіологічного дослідження родового/видового складу мікрофлори шкіри методом змиву, а також методом відбитків з наступним визначенням чутливості мікроорганізмів до антибіотиків, передбачені Наказом МОЗ СРСР № 535 від 22.04.1985 „Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений” та Наказом МОЗ України № 167 від 05.04.2007 «Про затвердження методичних вказівок «Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів».

2.4 Діагностика маласезіозу і кандидозу шкіри

Діагноз маласезіоз встановлювався на підставі:

– характерних клінічних проявів маласезіозу шкіри;
– мікроскопічних досліджень у лусочках ураженої шкіри та в гною пустул з виявленням клітин ліпофільних дріжджоподібних грибів;
– верифікації роду в результаті засіву на середовище Сабуро під шар оливкового масла;
– кількісного кільтурального дослідження.

Перед початком дослідження на гриби у хворих виключалися хімічні та фізичні системні і локальні впливи, які мають протигрибкову дію. Оскільки в ділянках гострого запалення та екзематизації гриби у хворих на мікози виявляються рідко, перед проведенням лабораторних аналізів рекомендувалося призначення неспецифічної системної гіпосенсибілізуючої терапії. Лише після усунення гострого запалення проводилося лабораторне дослідження.

Для лабораторного дослідження забір патологічного матеріалу проводився з осередків, що сформувалися, а саме з їх периферії, зішкрібаючи лусочки скальпелем. Для накопичення матеріалу в окремих випадках використовувався метод оклюзії осередку ураження під липучий пластир.

Забір матеріалу проводився з устій залоз шкіри (при фолікулярних формах склад устя ураженого фолікулу вишкрібався і витискався, при пустульозних – проводилася пункція шприцем).

Мікроскопічне дослідження проводилося для виявлення псевдоміцеліальної форми дріжджоподібних ліпофільних грибів роду Malassezia в матеріалі, нативного та забарвленого просвітленого препарату. Матеріал розміщувався на предметне скло, на нього наносилася крапля 10–20 % розчину КОН, суміш перемішувалася для просвітління, підігрівалася над полум’ям спиртівки (не доводячи до кипіння), до появи по периферії крапель білої облямівки з кристалів лугу. Потім матеріал покривався покривним склом та мікроскопіювався при малому, а потім – при великому збільшенні. Виявлялися патогенні гриби у вигляді коротких (15-40 мм довжиною та біля 2-5 мм товщиною) ниток міцелію (псевдоміцелій) та округлих тілець (дріжджоподібних клітин округлої чи еліпсоподібної форми розміром 3-5 мкм, з подвійним контуром), які групувалися по 15-20 штук.

Дріжджоподібні ліпофільні гриби роду Malassezia виявлялися при вивченні препарату, забарвленого водним розчином метиленового синього. На препарат, після обробки сумішшю Нікіфорова або 96° етиловим спиртом, для просвітлення наносилася концентрована оцтова кислота та висушувалася над спиртівкою. Після цього наносилися 1–2 краплі 1 % водного розчину метиленового синього на 3 хвилини, що змивалися водою. Препарат після висушування вивчався під імерсійною системою, виявляючи дріжджоподібні клітини та псевдоміцелій грибів темно-синього кольору в картині, що описана вище (нитки псевдоміцелію та округлі тільця дріжджоподібних клітин).

Спостерігалися в дріжджоподібній формі інтенсивно забарвлені сферичної форми клітини з товстою стінкою до 3–5 мкм, інколи у формі пляшки. Деякі клітини мали відпочкування, нерідко розташовуючись у вигляді грон винограду. Інколи зустрічалися утворення псевдоміцелію довжиною до 20 мкм із сферичних організмів, які одночасно формували росткові трубки, почки та полоски з 3–5 клітин.

При мікологічному дослідженні виявлялися та ідентифікувалися дріжджоподібні ліпофільні гриби роду Malassezia. Досліджувальний матеріал (лусочки, вміст фолікулів, гній) наносився стерильною мікологічною лопаткою на середовище Сабуро. Потім додавалося 0,5–5,0 мл стерильного оливкового масла таким чином, щоб воно покрило всю поверхню середовища. Пробірки зі скошеним агаром розміщувалися в положенні нахилу, а чашки Петрі – в горизонтальному, після чого розміщувались у термостаті з температурою +35–37 °С.

Оцінка результатів дослідження: поодинокі колонії грибу роду Malassezia з’являлися на 2–3 добу дослідження. Активний ріст спостерігався на 3-6 день появою дрібної білуватої суспензії в олії та точкових колоній на поверхні середовища. Активне зростання культури продовжувалося протягом 21 доби.

Культура гриба Malassezia білувато-кремового кольору мала вигляд вершків молока. Згодом культури ставали кремовими, коричневими, а старі культури набували крихтоподібної консистенції. Колонії грибу глибоко не вростали в середовище, хоча й важко знімалися.

Для визначення морфологічних особливостей збудника проводилося мікроскопічне дослідження отриманої культури, як нативного препарату, так і забарвленого метиленовим синім. Зазвичай мікроскопічна картина при дослідженні культури гриба аналогічна картині, яка спостерігається при прямій мікроскопії лусочок ураженої шкіри.

У діагностиці малосимптомних форм маласезіозу (кероз Дар’є) та виявленні носійства маласезій використовувався кількісний метод культурального дослідження. Визначення мікозу у хворих реєструвалося при виявленні достатньо великої (не менше 8х10⁵ колонієутворюючих одиниць (КУО) на 1 см²) кількості (у контрольній групі у здорових осіб, а також при носійстві маласезій – 5х10⁵ КУО/см²).

Кількісне мікологічне дослідження на гриби роду Malassezia проводилося методом зішкріб-змивів за методикою J.P. Leeming, F.H. Wotman (1987). Витискувався вміст фолікулів, за допомогою кільця ізолювалася ділянка шкіри, що підлягала дослідженню, куди вносився 1 мл 0,1 % розчину фосфатного буфера, а шкіра зішкрябувалася гострою скляною паличкою протягом 1 хвилини. Отримана суспензія рівномірно розподілялася на середовищі Сабуро у чашці Петрі, потім заливалася шаром стерильного оливкового масла та інкубувалася в термостаті при температурі +35-37 °С. Підрахунок культур проводився за звичайною методикою при збільшенні 25–50 після 10-14 днів інкубації засівів. Діагностично достовірним вважалося виявлення у хворих не менше 8х10⁵ КУО/см² (у контролі – 5х10⁵ КУО/см²).

Мікроскопічне та культуральне дослідження проводилися за традиційними методиками, затвердженими Наказом МОЗ СРСР № 535 від 22.04.1985 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Патологічний матеріал у вигляді лусочок зішкрібався скальпелем із шкіри обличчя, волосистої частини голови. При мікроскопічному дослідженні матеріал просвітлювався їдким лугом (КОН), перемішувався, підігрівався (не доводячи до кипіння), покривався покривним склом та проводилася мікроскопія при малому і великому збільшенні, виявляючи елементи гриба Саndida, кількість форм, що почкуються, та псевдоміцелію. Потім матеріал висівався на щільне середовище Сабуро з левоміцетином. Підрахунок колоній росту на чашці за методом Голда дозволяв отримати кількісний вміст Саndida від 10² до 10⁷КУО/см² у даного хворого.

Для визначення виду дріжджоподібних грибів роду Саndida матеріал пересівався на біохімічні середовища Гіса: з глюкозою, мальтозою, лактозою, сахарозою і враховувався результат через 5 діб.

Підбір антимікотиків до виділених культур Саndida проводився на чашці Петрі з щільним середовищем Сабуро (з антибіотиком) та дисками з антимікотиками.

Перед проведенням лабораторного аналізу було рекомендовано не застосовувати дезінфікуючих засобів протягом доби.

2.5 Дослідження стану гідро-ліпідної мантії

Вивчення захисної функції шкіри за станом водно-ліпідної мантії включало визначення pН, жирності та вологості шкіри, яке проводилося за допомогою прибору Cosmomed Skin-0-Mate. Вміст води у поверхневих шарах шкіри, а саме в роговому шарі епідермісу, визначався корнеометрією, що базується на оцінці діелектричної константи поверхневих шарів шкіри. Коливання складу води в шкірі спричиняють зміни діелектричної константи, в результаті чого змінюються ємнісні характеристики вимірювальної системи датчика. Результати вимірювання відображалися в умовних одиницях: від 0 до 130 у.о.

Для оцінки функції сальних залоз визначалася зміна оптичної щільності ліпофільних пластикових плівок, що сорбують за певний часовий проміжок сало з поверхні шкіри. Даний метод (себуметрія) дозволяє оцінити масовий вміст сала на одиницю поверхні шкіри. В основі роботи себуметра полягає методика фотометрії: світло проникає через адсорбент залежно від кількості адсорбованого на ньому шкірному салі. Мікропроцесор перераховує результати вимірювання та представляє дані в мкг/см².

Рівень рН вимірювався на поверхні шкіри, результати вимірювання виражався в одиницях згідно методики, затвердженої Наказом МОЗ України № 422 від 19.11.2002 «Про подальший розвиток клінічної імунології в Україні». Зазвичай рН складає 5,5 од. у жінок та трохи нижче у чоловіків – біля 5 од. Для різноманітних типів шкіри рН достатньо сильно розрізняється: 3,5 (кисле середовище) – для сухої шкіри, 5,5 – нормальної, 6 (лужне середовище) – для жирної шкіри.

2.6 Дослідження імунного статусу

Дослідження лейкоцитарної формули, фенотипування лейкоцитів та дослідження функціональної активності фагоцитуючих клітин проводилося у венозній крові.

Визначення загальної та відносної кількості лейкоцитів проводилося уніфікованим методом підрахунків у розрахунковій камері.

Дослідження лейкоцитарної формули проводилося уніфікованим методом морфологічного дослідження формених елементів крові з диференційованим підрахунком лейкоцитарної формули у сухих, фіксованих та забарвлених мазках крові за загальноприйнятими стандартними уніфікованими імунологічними тестами, передбаченими наказом МОЗ України № 422 від 19.11.2002 «Про подальший розвиток клінічної імунології в Україні».

Фенотипування лейкоцитів проводилося методом імунофенотипування клітин крові за диференційованими антигенами (так звані CD-рецептори) за допомогою моноклональних антитіл набору «Клоноспектр» (Росія). Непряма реакція поверхневої імунофлюоресценції виконувалася безпосередньо на цільній крові (100 мкл) пацієнтів, що підлягали дослідженню. Дослідження проводилося відповідно з інструкцією. Врахування результатів реакції проводилося за допомогою метода флуоресцентної мікроскопії за відносною кількістю:

CD3+-клітин – кількість зрілих Т-лімфоцитів;
CD4+ – кількість Т-хелперів;
CD8+ – кількість Т-цитотоксичних клітин;
CD22+ – кількість В-лімфоцитів;
CD16+ – кількість натуральних кілерів.

Крім підрахунку відносної кількості окремих субпопуляцій лімфоцитів, проводився аналіз співвідношення CD4+/CD8+ – це індекс, близький до імунорегуляторного (ІРІ), який дозволяє оцінити вплив імуноадгезивних властивостей мембранрегулюючих субпопуляцій Т-лімфоцитів на формування імунної відповіді.

Вміст Ig А, М і G в сироватці крові визначався методом прямої радіальної імунодифузії в гелі за допомогою моноспецифічних діагностичних сироваток «Клоноспектр» (Росія).

Крім того аналізувалася в сироватці крові до та після лікування концентрація IL-10 та IL-12 кількісно методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів «Bender Med Systems GmbH» (Австрія).

ФАЛ досліджувалася, використовуючи оцінку фагоцитарної активності ПМЯЛ периферичної крові та бактерицидної активності фагоцитуючих клітин за відновленням в них безбарвного тетразолію нітросинього у фармазан – НСТ-тест за методиками, регламентованими Наказом МОЗ України № 422 від 19.11.2002 «Про подальший розвиток клінічної імунології в Україні».

Фагоцитарна активність нейтрофілів периферичної крові оцінювалася за ступенем захоплення ПМЯЛ фіксованих клітин пекарських дріжджів (0,05 % суспензії у розчині Хенкса) мікрометодом з визначенням:

– фагоцитарного індексу (ФІ) – процента клітин, що вступили у фагоцитоз;

– фагоцитарного числа (ФЧ) – середньої кількості фагоцитованих клітин гриба у фагоциті.

Бактерицидна активність фагоцитуючих клітин визначалася за допомогою НСТ-теста, який проводився мікрометодом. Результати оцінювалися за кількістю НСТ-позитивних клітин (фагоцитів, що вміщують гранули диформазану) в забарвлених метиленовим зеленим препаратах.

2.7 Статистична обробка отриманих результатів

Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою сучасних статистичних методів аналізу на персональному комп’ютері з використанням пакету ліцензійної програми «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoftInc., № AXXR712D833214FAN5). При цьому визначався ступінь достовірності показників, кореляційні зв’язки результатів обстеження хворих, пролікованих різними методами.

Достовірність непараметричних показників виявлялася методом Шеллінга-Вольфейля шляхом підрахування χ² [16].

Розв’язання багатовимірних задач класифікації для визначення клініко-патогенетичної неоднорідності результатів та виділення клініко-патогенетичних груп проводилося методом кластерного аналізу. Для конкретизації ключового для кластерного аналізу поняття «близькості» або «відстані» між точними в багатовимірному просторі, що містить досліджувану вибірку, використано метрику, що спирається на об’єктивно існуючу кореляційну залежність між випадковими змінами. В якості показника цієї залежності застосовано вибіркові коефіцієнти кореляції, багатовимірний кореляційний аналіз досліджених даних проведено за методикою обчислення вибіркових коефіцієнтів кореляції [16].

РОЗДІЛ 3
ЗАГАЛЬНО-КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДОСЛІДЖЕНИХ ХВОРИХ

3.1 Дані загальних клініко-лабораторних досліджень

Під спостереженням знаходилося 120 хворих на ВХ, чоловіків – 55 (45,8 %), жінок – 65 (54,2 %) у віці 16-27 років.

Таблиця 3.1 – Розподіл хворих за статтю та віком

Вік (у роках)	Хворі на ВХ				Всього:
	Чоловіків		Жінок		Всього:
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
16-18	16	13,3	25	20,8	41	34,1
18-21	12	10,0	26	21,7	38	31,7
21-24	14	11,7	13	10,8	27	22,5
24-27	13	10,8	1	0,9	14	11,7
Разом:	55	45,8	65	54,2	120	100

Як видно з таблиці 3.1, хворі на ВХ були переважно у віці 16-21 року (65,8 %), захворювання частіше реєструвалось у пацієнтів жіночої статі. Звертає на себе увагу те, що у віці 22-27 років ВХ частіше зустрічалась у осіб чоловічої статі (22,5 % проти 11,7 % у жінок).

Хворі скаржилися на підвищену жирність шкіри обличчя, волосистої частини голови, висипку на шкірі обличчя, грудях та спині. 66 % хворих скаржилися на пригніченість настрою, поганий сон, неадекватність поведінки, конфліктні ситуації в родині та на роботі, 42 % – підвищену пітливість долоней та підошв, 52 % – відмічали болі у шлунку, вздуття живота, запори. 95 % пацієнтів вказувало на початок захворювання під час їх статевого дозрівання.

Слід підкреслити, що 39,0 % мали сімейну схильність до розвитку акне, тобто в минулому страждали на цей шкірний процес близькі родичі.

У 42 з 65 (64,6 %) жінок поява нової висипки чи погіршення перебігу було пов’язано з менструальним циклом. Безпосередніх факторів, що сприяють розвитку захворювання, встановити не вдалось. Але, 96 хворих (81 %) відмічали погіршення перебігу ВХ після самолікування й, особливо, видалення комедонів. 49 хворих (39,9 %) вказували, що жирність шкіри та посилення висипки вугрових елементів спостерігали після нервового стресу та 24 (19,3 %) – пов’язували загострення з розладами діяльності ШКТ.

Як видно з таблиці 3.2, 114 (95 %) хворих страждало на ВХ протягом 3–8 років та більше.

Таблиця 3.2 – Тривалість захворювання на ВХ

Тривалість захворювання (в роках)	Хворі на ВХ				Всього:
	Чоловіки		Жінки		Всього:
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-2	2	1,7	4	3,3	6	5,0
2-5	26	21,7	29	24,1	55	45,8
5-8	18	15,0	24	20,0	42	35,0
Більше 8	9	3,3	8	10,9	17	14,2
Разом:	55	41,7	65	58,3	120	100,0

Особливо часто хворі скаржилися на патологію органів ШКТ. Болі в правому підребер’ї та тяжкість відчували 44 пацієнти (36,7 %), періодичні болі та печію – 63 (52,5 %), нестабільність випорожнення – 8 (6,7 %), метеоризм – 29 (24,1 %), інші скарги – 19 (15,8 %), які оцінювались як показник функціональних порушень ШКТ. Взагалі, у 63 (52,5%) хворих на ВХ відзначені скарги, які можуть свідчити про різноманітні порушення функціонального стану органів травлення.

Із супутніх захворювань виявлено самостійно або при консультації суміжних фахівців: хронічний гастрит – у 12 (14,4 %), виразкова хвороба шлунку – у 6 (7,2 %), хронічний цистит – у 4 (4,8 %), вегето-судинна дистонія – у 21 (25,2 %), хронічний тонзиліт – у 7 (8,4 %), гайморит та фронтит – у 4 (4,8 %).

У досліджених спостерігались ознаки себореї: підвищена жирність волосся (86 – 71,6 %) та свербіж волосистої частини голови (64 – 52,4 %), дрібнопластинчасте лущення (75 – 62,5 %). Шкіра у себорейних зонах мала вигляд пористої та інфільтрованої (62 – 71,4 %).

Емоційна лабільність, роздратованість та замкнутість відзначено у 68 хворих на ВХ (56,7 %). Ці симптоми спостерігались у 16 хворих чоловіків (23,5 %) та у 52 жінок (76,5 %), тобто в 3,5 рази частіше у пацієнтів жіночої статі, ніж у чоловіків.

Акроціаноз зареєстрований у 32 пацієнтів (26,7 %), переважно у жінок.

Підвищену пітливість долоней та підошов відзначено у 46 хворих на ВХ (38,3 %), частіше у пацієнтів жіночої статі (жінок – 31, чоловіків – 15).

У 22 хворих виявлено елівуючий уртикарний дермографізм (18,3 %), який можна розцінювати як нейроциркуляторну дистонію.

У чоловіків нерідко виявлялося зниження потенції, порушення еякуляції, у жінок – зниження лібідо (16 пацієнтів – 13,3 %). Порушення психофізіологічного статусу значно ускладнювало перебіг ВХ, оскільки у хворих спостерігалася часта зміна настрою, неадекватна реакція на медичний персонал, не мотивована плаксивість, швидка стомлюваність, замкненість.

У 46,8 % хворих на ВХ в осіб жіночої статі виявлено обмежений гіпертрихоз, гіпотрофія молочних залоз, гіпертрофія клітора. У 18 із 65 хворих відмічалися різноманітні порушення менструального циклу (переважно – альгодисменорея), рідше – грубий голос, чоловіча конституція. Все це суттєво впливало на функцію сальних залоз, оскільки естрогени сприяли секреції сальних залоз, покращується стан мікроциркуляторного русла шкіри, андрогени активують проліферацію та мітотичну активність сального апарату. Це посилювало зроговіння у верхній частині фолікула та накопичення секрету сальної залози, що призводило до утворення мікрокомедонів. У подальшому – утворювалися кісти, з’являлися закриті комедони, а пізніше – відкриті. Це сприяло активації мікробної флори в ділянках сально-волосяного фолікула, яка проникала в дерму й спричиняла гнійне запалення.

У загальному аналізі крові у 16 було зниження кількості еритроцитів, у 11 – лейкоцитоз, у 28 – еозинофілія, у 11 – підвищена ШОЕ. Незначне збільшення периферичних лімфовузлів виявлено тільки у 9 хворих.

У постановці діагнозу та визначені окремих форм та тяжкості перебігу ВХ використовувалася чотирибальна шкала Американської академії дерматовенерології [181].

Так, по клініці було виділено:

Комедони (чорні, білі).
Папуло-пустульозні вугрі.
Вузлувато-кістозні вугрі.
Блискавичні вугрі.

За перебігом визначено:

Загострення.
Рання ремісія.
Пізня ремісія.
Постакне.

За ступенем тяжкості виділяються:

I Ступінь:

відсутні ознаки запалення;
відкриті та закриті комедони;
декілька папул;

II Ступінь:

папульозна висипка;
декілька пустул;

III Ступінь:

яскраво виражені запальні зміни;
великі за розміром папули;
пустули;
декілька кист;

IV Ступінь:

кістозно-індуративні зміни.

Психосоціальні зміни:

1. Зниження комунікативної активності.

2. Дисморфофобії.

3. Депресії.

Так, папуло-пустульозні вугрі діагностувались у 102 з 120 хворих, що склало 85 %, вузлові та кістозні – у 18 (15 %). У всіх хворих ВХ була у стадії загострення.

Як видно з таблиці 3.3, були відсутні хворі з I ступенем тяжкості, що можна пояснити відсутністю пацієнтів, які б зверталися в цьому періоді захворювання. Переважна більшість пацієнтів була з ІІ, а особливо з ІІІ ступенем тяжкості, коли прояви ВХ особливо виражені, що викликає неможливість нормального перебування в соціумі.

Таблиця 3.3 – Розділ хворих за ступенем тяжкості ВХ

Стать	I ступінь		II ступінь	III ступінь	IV ступінь
Чоловіки (n=55)	0		19	26	10
Жінки (n=65)	0		21	36	8
Разом: (n=120)	абс.	0	40	62	18
Разом: (n=120)	%	0	33,3	51,7	15

У 120 хворих на ВХ, що перебували під спостереженням, проведено клініко-лабораторні дослідження на наявність маласезіозу та кандидозу шкіри, оскільки ВХ має тісний зв’язок з кандидозом і маласезіозом. У періодичній літературі взаємозв’язок цих патологій або зовсім не розглядався, або наводилися неповні, протиречиві дані [107, 121].

Маласезіоз шкіри – це захворювання шкіри та її придатків, яке спричиняється дріжджопожібними ліпофільними грибами роду Malassezia. Ці гриби виживають в екстремальних умовах, вони адаптовані до умов гіпоксії, переносять ліофілізацію, стійкі до більшості антисептиків, ліпідозалежні, мають позитивні уреазну та каталазну реакції. Гриби паразитують в епідермісі, устях сально-волосяних фолікулів, продукують азелаїнову кислоту, що викликає порушення пігментного обміну, індукує високий рівень специфічних IgE-антитіл, активує альтернативний шлях компліменту. При паразитуванні грибів відмічається резистентність до механізмів фагоцитарного кілінгу макрофагами, порушення проліферації, диференціювання епітеліоцитів, меланоцитів та ін.

Встановлено взаємозв’язок виду гриба та патологічних змін, що він спричиняє. Часто у хворих спостерігається асоціація декількох видів грибів Malassezia. Їх епідеміологія недостатньо вивчена, хоча за даними більшості закордонних авторів, ураження населення складає до 90 %.

Основними даними для діагнозу маласезіозу шкіри слугували клінічні прояви мікозу та виявлення мікроскопічно і культурально достатньої кількості (не менше 8х10⁵ КУО/см²) маласезій.

Зі 120 досліджених хворих на ВХ маласезіоз шкіри встановлено у 100 пацієнтів, що обумовлено M. furfur, M. pachidermatis, M. globosa та M. obtuses. У 100 хворих були діагностовані різні форми маласезіозу: пітиріаз волосистої частини голови, кероз Дар’є, комедони, гнійний фолікуліт, різнокольоровий лишай, себорейний дерматит.

Простий пітиріаз волосистої частини голови, що був виявлений у 86 хворих із 100 (86 %), проявлявся нечітко відмежованим дрібним висівкоподібним лущенням ділянок незапальної шкіри волосистої частини голови, з нашаруванням білих чи жовтуватих, сухих чи жирних лусочок.

Кероз Дар’є діагностовано у 65 із 100 на ВХ, характеризувався гіпертрофією рогового шару з дрібним лущенням, брудно-жовтим, темно-бурим та сіруватим забарвленням шкіри, зіянням отворів сальних залоз, зміною кількості та хімізму шкірного жиру.

Комедони у всіх 100 хворих проявлялися наявністю сальної пробки в усті волосяного фолікулу, яка складалася з сала, рогових лусочок у вигляді чорної точки.

Гнійний фолікуліт у 45 із 100 хворих проявлявся появою акнеподібних фолікулярних пустул, з яких були видалені маласезії з незначною запальною реакцією, комедонами в окремих елементах.

Себорейний дерматит у 42 хворих (42 %) був представлений хронічним дерматитом у себорейних зонах та характеризувався обмеженими осередками запалення, поверхня яких була з жирними лусочками жовтуватого кольору, з ексудацією.

Різнокольоровий лишай у 16 хворих (16 %) характеризувався появою на шкірі шиї, тулуба та пліч, жовтувато-рожевих чи коричневатих плям, що лущилися.

Таким чином, маласезійна інфекція була представлена не однією клінічною формою, а у вигляді комбінації двох, трьох і навіть чотирьох нозологій.

Гіперкератозу в устях фолікулів, на мій погляд, передує зростання грибів роду Malassezia в устях фолікулів та розвиток кератозу, пітиріазу та ін. Вони порушують проліферацію та диференціювання клітин епідермісу. Виникнення «керозу» та початкових проявів фолікулярного гіперкератозу спричинюють розвиток ВХ.

Розвиток колоній грибів роду Malassezia, можливо, сприяє формуванню чорних комедонів, а зміна забарвлення з чорного, коричневого до помаранчевого та білого, може бути пов’язаною зі зростанням культури гриба.

Порушення пігментоутворення в ураженій шкірі сприяло появі білих плям на шиї та тулубі при різнокольоровому лишаї, тому що гриби виробляють азелаїнову кислоту, блокуючи L-тирозиназу.

Хронічний перебіг, нагноєння кист, поява ускладнень розцінювались як варіант хронічної піодермії з наявністю мікст-інфекції (P. acnes, стафілокок, стрептокок, Candida, умовно-патогенна флора), а ВХ як гнійний маласезійний фолікуліт.

Діагноз кандидозу шкіри у 38 хворих, крім збільшення кількості Candida до 10⁷ КУО/см², що свідчать про інтенсивність росту до 85 % форм Candida, що почкуються, і наявність значної кількості псевдоміцелію при мікроскопічному дослідженні препаратів. Вивчалася біохімічна активність на середовищі Гіса (розщеплення сахарів), що дозволило встановити вид кандида: C. albicans (90 %), C. tropicalis (10 %) [115, 116]. Клінічно у 38 хворих з наявністю кандида-інфекції, кандидоз проявлявся більш вираженою запальною реакцією на шкірі, особливо в місцях зморшок та складок, також висипом поверхневих імпетигінозних елементів. Досить характерним був процес переходу запальної реакції з шкіри обличчя на шкіру шиї. Кандидоз виявлявся у 38 із 120 (31,7 %) хворих, з яких були одночасно прояви маласезіозу (мікст-інфекція).

Слід відмітити, що при наявності мікст-інфекції прояви маласезіозу були з більш вираженою запальною і ексудативною реакцією, а ВХ розцінена як патологія ІІІ чи ІV стадії. Також слід відмітити підвищену функцію сальних залоз у цих хворих.

* * *

Таким чином, у досліджуваних хворих на ВХ, що ускладнені маласезіозом і кандидозом шкіри, виявилися відмінності клінічних проявів та перебігу захворювання від хворих на ВХ групи порівняння, що не страждали на мікози.

Це дозволило виявити особливості перебігу та клінічних проявів ВХ при поєднанні його з маласезіозом шкіри і кандидозом:

у хворих на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом шкіри частіше спостерігались інфільтративні форми, тобто переважали хворі в III стадії ВХ і було більш виражене запалення та ексудація;
при супутньому маласезіозі відмічено виражений кератоз у ділянках волосяних фолікулів з великою кількістю комедонів;
у 95 % хворих на ВХ з маласезіозом і кандидозом спостерігалася виражена гіперфункція сальних залоз, тобто була підвищена жирність шкіри;
специфіка перебігу ВХ з кандидозом шкіри також полягала у відсутності спонтанних та повних ремісій;
резистентность до проводимої терапії.

Групу порівняння склали 20 хворих на ВХ, що не мали маласезіозу шкіри, які хворіли на ВХ у віці 16–28 років.

Пацієнти групи порівняння за основними соціально-демографічними показниками (місце мешкання, вид занять, вік, сімейний стан, загальний стан здоров’я), суттєво не відрізнялися від пацієнтів основної дослідної групи, що свідчить про репрезентативність виборки [91, 120].

Група контролю склала 34 практично здорових осіб у віці 16-27 років, що проходили дослідження і не мали проявів вульгарних вугрів та маласезіозу, чи даних про ці дерматози в анамнезі.

Матеріали даного розділу опубліковані в таких роботах:

1. Спосіб лікування вугрової хвороби, ускладненої кандидозною інфекцією : пат. Україна № 114196 / В. П. Федотов, Яакубі Ранда, Г.В. Носонова. № u201611517 ; заяв. 14.11.2016 ; опубл. 27.02.2017, бюл. № 4 [91].

2. Яакубі Ранда. Диференційовані показання та методика комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2017. Том 17. Вип. 4 (60). Частина 1 С. 185-188 [115].

3. Яакубі Ранда. Особливості мікробного пейзажу шкіри у хворих на вугрову хворобу. Дерматологія та венерологія. 2017. № 1 (75). С. 30-32 [116].

4. Яакуби Ранда, Федотов В.П. Современные подходы к диагностике и терапии кандидозной инфекции, как осложняющего фактора при угревой болезни. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции / под ред. А.М.Дащук. Харьков: 2016. С. 242-250 [120].

РОЗДІЛ 4
ПАТОГЕНІЧНІ ПОРУШЕННЯ У ХВОРИХ НА ВУГРОВУ ХВОРОБУ З СУПУТНЬОЮ КАНДИДОЗНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ ЩКІРИ.

4.1 Особливості водно-жирової мантії шкіри у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри

Обстежено 120 хворих на ВХ (100 – з супутнім маласезіозом шкіри і 60 – з кандидозом та 20 – без мікозу) з вивченням рН, жирності та вологості шкіри.

Обстеження пацієнта проводилося до та після лікування у 8-9 години ранку до водних процедур. рН визначалася в 5 точках; вологість шкіри – у 5 точках; жирність шкіри – у 2 точках (ділянки щік, лоб, кисті рук, живіт, ступня).

Контрольну групу представляли 34 здорових осіб без шкірних захворювань, у яких рН шкіри в ділянці обличчя був (5,18 ± 0,02) од., у той же час у хворих на ВХ він був (7,1 ± 0,28) од. (p<0,05). На інших ділянках шкіри цей показник був (6,28 ± 0,03) од., що також було достовірно вище (p<0,05), проте нижче, ніж на обличчі, що також було статистично значимо (p<0,05) (табл. 4.1).

В осіб контрольної групи жирність шкіри склала (34,8 ± 4,8) мкг/см², а у хворих на ВХ значно більше на шкірі обличчя – (52,7 ± 4,7) мкг/см², що статистично значуще (p<0,01), а на неураженій шкірі – (38,2 ± 3,1) мкг/см², що також статистично достовірно було вище, ніж у здорових (p<0,05), та нижче, ніж на шкірі обличчя (p<0,01).

У здорових осіб вологість шкіри була (39,2 ± 1,12) у.о., у хворих на ВХ на шкірі обличчя – (19,0 ± 0,31) у.о., що було статистично достовірно різко знижено (p<0,01). На шкірі інших ділянок вологість шкіри склала (28,7 ± 0,18) у.о., що статистично достовірно не відрізнялося від осіб контрольної групи, але була статистично достовірно суттєво вищою, ніж на шкірі обличчя (p<0,01).

Таблиця 4.1 – Особливості водно-ліпідної мантії шкіри у хворих на ВХ до лікування

Клінічний ступінь ВХ та ділянка вимірювання		рН (од.)	Жирність (мкг/см²)	Вологість (у. о.)
Другий ступінь (n=40)	Обличчя	6,7±0,28**	48,6±5,1**	21,4±0,63**
Другий ступінь (n=40)	інші ділянки	5,9±0,04*	36,2±4,1*	31,4±1,2*
Третій ступінь (n=62)	Обличчя	7,1±0,34**	51,2±6,1**+	19,4±0,42**
Третій ступінь (n=62)	інші ділянки	6,1±0,07*	38,6±4,1*	28,4±0,16**
Четвертий ступінь (n=18)	Обличчя	7,4±0.38**	58,4±6,8**+	16,2±0,12**+
Четвертий ступінь (n=18)	інші ділянки	6,83±0,04*	39,8±5,1*	26,4±0,82*
Контроль (n=34)	обличчя та інші ділянки	5,18±0,02	34,8±4,82	39,2±1,12

Примітки:

1. Відмінності від контролю статистично достовірні: * – p<0,05; ** – p<0,01.

2. Відмінності від ступеня тяжкості ВХ достовірні: + – p<0,05.

Як видно з таблиці 4.1, у хворих на ВХ виявлялися статистично достовірні зсуви складу водно-ліпідної мантії шкіри хворих на ВХ. Слід відмітити, що найбільш виражені порушення рН шкіри, жирності та вологості спостерігалися на шкірі обличчя, хоча й на інших ділянках шкіри ці зсуви також виявлялися, але в меншому ступені, як показник розповсюдження, тобто участі в розвитку ВХ ендокринного, імунного статусу, функції ШКТ, а також змін мікробного пейзажу шкіри.

Особливо наочно змінювалася жирність шкіри обличчя, що було статистично достовірно (p<0,01). Надлишкова функція сальних залоз реєструвалась у хворих з другим ступенем ВХ, і особливо виражено – при четвертому ступені ВХ. Таким чином, надлишкове виділення шкірного сала наростало по мірі підсилення тяжкості шкірного процесу, що підтверджувалося кореляцією цих показників (p<0,05).

Вологість шкіри статистично достовірно знижувалась у хворих на ВХ, і, як видно з таблиці 4.1, особливо на обличчі, і при четвертому ступені тяжкості шкірного процесу [121].

Зміни жирності шкіри та її вологості були більш виражені на шкірі обличчя, хоча недостовірні зсуви цих показників (p>0,05) реєструвались і на інших ділянках шкіри.

Заслуговує на увагу частота зустрічальності підвищення жирності шкіри обличчя та зниження вологості. Так, зниження вологості відзначено у 48 % хворих на ВХ другого ступеню тяжкості, у 59 % – третього та у 66 % – четвертого, а підвищення жирності – у 89,1 %, 90,8 % та 98,5 %, відповідно.

Як видно з таблиці 4.1, рН шкіри при ВХ різко зсувався в лужну сторону, особливо на шкірі обличчя (p<0,01). Ступінь зсуву рН шкіри незначний по мірі ускладнення ВХ (p>0,05).

Зміни рН були в меншому ступені виражені на ділянках неураженої шкіри, хоча й відмінності були статистично значущі (p<0,05).

Як видно з таблиці 4.2, порушення рН шкіри обличчя, а також підсилення жирності та зниження вологості були більш вираженими на шкірі обличчя у хворих на ВХ із супутнім мікозом шкіри (p<0,01) порівняно зі здоровими. Слід відзначити, що ці показники були також змінені і на ділянках неураженої шкіри, однак недостовірно (p>0,05).

Дані свідчать про суттєвий вплив грибів на захисні функції шкіри, що ускладнює перебіг ВХ і потребує відповідної коригуючої терапії.

4.2 Мікробний пейзаж шкіри у досліджених хворих

Мікробний пейзаж вивчено у 120 хворих на ВХ та 34 здорових осіб контрольної групи. Мікробіоценоз у практично здорової людини представлено 51 штамом мікроорганізмів з 4 родів та 11 видів. Він був представлений (74,2 ± 6,2) % сімейства Micrococcaceae: M. luteus ([41,5 ± 7,2] % – 21 штам). Представники роду Staphylococcus зустрічалися в (33,8 ± 10,4) % (17 штамів) та були представлені 8 видами. Malassezia була представлена M. furfur (11 штамів – (21,8 ± 10,4) %), рід Propionibacterium – P. acnes (15 штамів). Demodex folliculorum зустрічався у (39,4 ± 11,0) % (1–2 у полі зору) [114].

Таблиця 4.2 – Показання водно-ліпідній мантії шкіри у хворих на ВХ з супутнім мікозом і без ускладнення

Клінічні форми ВХ		рН (од.)	Жирність (мкг/см²)	Вологість (у.о.)
Неускладнена ВХ (n=20)	Обличчя	6,7±0,2**	48,6±4,6**	21,5±0,51**
Неускладнена ВХ (n=20)	Інші ділянки	5,98±0,05	36,2±3,8	31,4±1,1
ВХ, що ускладнена маласезіозом і кандидозом шкіри (n=100)	Обличчя	7,1±0,31**	56,8±5,1**	16,2±0,14**
ВХ, що ускладнена маласезіозом і кандидозом шкіри (n=100)	Інші ділянки	6,58±0,11*	39,8±4,2*	26,4±0,74**
Контроль (n=34)	Обличчя та інші ділянки	5,18±0,02	34,8±4,82	39,2±1,12

Примітка. ** – р<0,01; * – р<0,05 при порівнянні з групою контролю.

У засівах біопроб шкіри обличчя хворих на ВХ переважала інтенсивність росту 10⁵–10⁷ КУО/см², досягаючи 10⁹ КУО/см² ([40,1 ± 1,7] % та [17,8 ± 2,1] % відповідно). У мікробний пейзаж увійшло 290 штамів збудників з 13 родів та 34 видів. Аеробні види домінували, склавши (84,6 ± 1,8) % (251 штам), основними представниками яких були дріжджоподібні гриби роду Саndida – (54,4 ± 3,2) %, кокової флори було в 2,1 рази менше ([24,8 ± 4,4] % – 74 штами, 16 видів). Анаеробів було (15,2 ± 1,8) % (48 штамів) та виявлялися P. acnes ([16,1 ± 4,8] %).

Відмічено максимальне висівання збудників у вигляді мікробних асоціацій ([96,4 ± 0,4] % – 42 варіанти, 116 випадків): диформи (13 варіантів, 62 випадки), три форми (21 варіант, 40 випадків), чотири форми (7 варіантів, 13 випадків). Моноформа, що представлена M. furfur, склала (4,8 ± 1,8) % (6 випадків).

Завжди в асоціаціях виявлялися домінантні види: M. furfur (86 випадків – (73,9 ± 21,2) %), C. albicans (60 випадків – (51,4 ± 11,6) %), P. acnes (48 випадків – (41,1 ± 7,8) %) та Demodex folliculorum (105 випадків – (90,6 ± 0,7) %).

При ВХ II ступеня тяжкості переважали мікст-форми дріжджоподібних грибів M. furfur та C. albicans – (16,4 ± 4,0) %, асоціації M. furfur з P. acnes – (12,1 ± 4,8) %. При III ступені тяжкості – мікст-форми дріжджоподібних грибів (M. furfur та C. albicans) – (11,4 ± 7,8) %. При ВХ IV ступеня тяжкості лідируючу роль відігравали комбінації M. furfur, P. acnes, C. albicans – (7,6 ± 4,8) % та їх асоційовані форми з грамнегативними паличками.

При вивченні чутливості до антибіотиків мікрофлори вугрової висипки у P. acnes виявлялася знижена чутливість до традиційних антибіотиків – до доксицикліну ([27,9 ± 5,8] % та тетрацикліну ([37 ± 6,0] %).

У представників кокової флори резистентність до традиційних препаратів (еритроміцину, тетрацикліну, доксицикліну, кліндаміцину) варіювала від (73,8 ± 4,8) % до (79,1 ± 3,9) %.

Чутливість P. acnes до фторхінолонів, цефалоспоринів досягла 85 %, кокова флора була чутлива до цих же препаратів та фузидіну. M. furfur у (86,4 ± 8,4) % випадків – до ітраконазолу.

C. albicans у (69,1 ± 7,2) % випадків були чутливі до ітраконазолу.

При мікробіологічному дослідженні неураженої шкіри у хворих на ВХ методом змиву було виявлено 5 основних родів мікроорганізмів. У більшості здорових людей та хворих на ВХ виявлено мікроорганізми родів Staphylococcus spp., Propionibacterium spp. та Malassezia spp., які склали (42,1 ± 4,6) %.

Частота виявлення S. epidermidis та S. haemoliticus не відрізнялися в контрольній групі і у хворих на ВХ, а S. aureus відзначались у (53,1 ± 4,6) % пацієнтів.

Виявлення пропіонових бактерій на неураженій шкірі було однаковим як у хворих, так і у здорових людей.

Таким чином, мікробіоценоз шкіри при ВХ характеризується вираженими якісно-кількісними порушеннями. Обов’язковими учасниками мікробних асоціацій є домінантні види – M. furfur, C. albicans, P. acnes. Найчастіше у хворих на ВХ висівався S. aureus. Синергізм у M. furfur та P. acnes відзначено зі стафілококами, у C. albicans – зі всіма видами. Чутливість мікрофлори до антибіотиків при ВХ коливалася в широкому діапазоні та залежала від видів мікроорганізмів. M. furfur володіли найбільшою чутливістю до ітраконазолу, культури C. albicans – до ітраконазолу, P. acnes – до азитроміцину. Неуражена шкіра характеризувалася наявністю таких видів мікроорганізмів: Staphylococcus, P. acnes, Malassezia [113].

4.3 Імунний статус у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією шкіри

Для оцінки стану захисних сил організму, проведення раціональної терапії хворих та диспансеризації їх досліджувався імунний статус хворих на ВХ із супутнім мікозом шкіри [118].

4.3.1 Дослідження функціональної активності фагоцитуючих клітин

Як видно з таблиці 4.3, кількість нейтрофілів статистично достовірно не відрізнялася від кількості у здорових людей. У той же час ФІ на відміну від хворих без мікозу мав виражену тенденцію (p<0,01) до зменшення, здебільшого у пацієнтів з ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом.

Таблиця 4.3 – Активність фагоцитів у досліджених хворих

Показники	Хворі на ВХ з маласезіозом і кандидозом шкіри (n=100)	Хворі на ВХ без мікозу (n=20)	Група контролю (n=24)
ФІ	36,8±3,82**	83,4±4,15	85,9±1,38
ФЧ	3,38±0,58**	7,92±0,58	8,12±0,72
Нейтрофіли, х10⁹/л	5,32±0,32*	4,92±0,38	4,71±0,29
НСТ-тест, %	15,2±1,98**	27,8±2,38*	20,9±1,78

Примітки:

1. * – p<0,05 при порівнянні з групою контролю.

2. ** – p<0,05 при порівнянні між групами хворих на ВХ.

Одночасно зі зниженням ФІ у хворих на ВХ з наявністю супутнього мікозу на відміну від хворих на ВХ без мікозу групи порівняння відзначалося статистично значуще зменшення ФЧ.

Як видно з таблиці 4.3, також відзначено статистично достовірне (p<0,01) зниження показників НСТ-тесту. На противагу цьому, у хворих групи порівняння на ВХ без маласезіозу і кандидозу спостерігалося достовірне (p<0,05) збільшення НСТ-тесту.

Звертає на себе увагу, що найбільш показові порушення виявлялися у пацієнтів з більш тяжким перебігом ВХ (IV стадія захворювання).

Таким чином, отримані результати допомогли виявити у хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри особливості зміни функції фагоцитів, що проявлялися в її пригніченні [119]. Слід відзначити, що ці зміни прогресували по мірі розвитку проявів ВХ та розвитку ускладнень, що свідчить про певний взаємозв’язок та взаємозалежність ВХ та мікозу шкіри.

4.3.2 Основні популяції та субпопуляції лімфоцитів у досліджених хворих

Як видно з таблиці 4.4, у хворих на ВХ, що ускладнена кандидозною інфекцією шкіри, відмічалися виражені, з достатньо високим ступенем достовірності (p<0,05) зміни кількісного складу основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів.

Таблиця 4.4 – Кількість популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у хворих на ВХ

Показники		Контрольна група (n=34)	Хворі на ВХ з супутнім маласезіозом (основна група) (n=100)	Хворі на ВХ без маласезіозу (група порівняння) (n=20)	Достовірність у відношенні з групою порівняння (р)
Лімфоцити крові	г/л	2,41±0,09	1,99±0,09	1,91±0,09	р>0,05
Лімфоцити крові	%	36,2±0,91	28,2±1,75	29,2±1,4	р>0,05
CD3+	г/л	1,45±0,08	0,99±0,04*	1,3±0,9*	р<0,05
CD3+	%	58,2±1,1	44,6±0,9*	54,4±2,18	р<0,05
CD4+	г/л	0,79±0,05	0,53±0,03*	0,62±0,04	р>0,05
CD4+	%	37,3±1,12	27,3±0,9*	29,3±0,83*	р>0,05
CD8+	г/л	0,36±0,04	0,29±0,02*	0,31±0,02	р>0,05
CD8+	%	21,4±0,92	16,2±0,4	19,2±0,39	р>0,05
CD16+	г/л	0,21±0,03	0,39±0,01*	0,37±0,01**	р>0,05
CD16+	%	16,8±1,21	24,1±1,64*	23,2±1,21*	р>0,05
CD22+	г/л	0,27±0,01	0,38±0,01*	0,26±0,02	р>0,05
CD22+	%	16,1±1,09	18,9±0,7	16,2±1,04	р>0,05
CD4+/ CD8+		2,2±0,06	1,6±0,03*	2,0±0,02	р<0,05

Примітка. ** – p<0,01; * p<0,05 при порівнянні з групою контролю.

Абсолютна кількість CD3+ (Т-лімфоцити) та CD4+ (Т-хелперів) була зниженою статистично значимо (p<0,05) у хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри.

Коефіцієнт CD4+/CD8+ у хворих на ВХ, що поєднана з мікозом, був значно зниженим (p<0,01). У групі порівняння у хворих на ВХ без мікозу, а також в осіб основної групи з наявністю грибкової інфекції цей показник не відрізнявся від здорових осіб, що свідчило про суттєві зсуви ІРІ і обумовлено впливом грибів (χ² = 5,76, p<0,05).

Особливий інтерес викликало підвищення абсолютної та відносної кількості натуральних кілерів (CD16+) у сироватці крові. Ефекторні функції натуральних кілерів – цитотоксичність у відношенні клітин-мішеней. Як відомо, активація натуральних кілерів в імунній відповіді відбувається через рецептори, які є на мембранах цих клітин. Клітини природних кілерів здійснюють антигенспецифічну ефекторну імунну реакцію антитіло-залежної клітинної цитотоксичності, яка відіграє певну роль у патогенезі ВХ. Проведене дослідження показало, що порівняно зі здоровими особами у досліджуваних хворих основної групи та групи порівняння відмічалася тенденція до підвищення CD16+ (p<0,05).

Абсолютний вміст кількості CD22+ (B-лімфоцити) був статистично значимо (p<0,01) збільшеним тільки у хворих на ВХ із супутнім мікозом. Цей факт розцінювався як прояв імунорегуляторних порушень з наявністю ознак імунодефіциту: збільшення кількості CD22+ та зниження коефіцієнта CD4+/CD8+.

Необхідно відзначити, що виявлені порушення в імунному статусі були залежні від стадії ВХ: вони були мінімальні у хворих з другою стадією та були більш вираженими – з третьою, досягаючи максимуму в четвертій стадії. Однак, у цьому розділі не наводилися ці матеріали, оскільки вони будуть мати суттєву роль при проведенні порівняльного аналізу цих даних та клінічних проявів ВХ, мікозу, а також інших важливих вивчених патогенетичних факторів. Це дає можливість виділити конкретні науково обґрунтовані клініко-терапевтичні групи, які дозволять рекомендувати раціональну диференційовану терапію цієї змішаної патології. Ці матеріали будуть викладені в наступному розділі дисертації.

Таким чином, виявлено порушення імунорегуляції: дисоціація рівня CD3+ (зрілих Т-лімфоцитів) та CD22+ (В-лімфоцитів), CD4+ (Т-хелперів), CD8+ (Т-цитотоксичних клітин) та особливо CD16+. Це призводило до депресії Т-клітинної ланки імунітету. Необхідно відмітити, що виявлені зміни були більш вираженими у хворих на ВХ із супутнім мікозом.

4.3.3 Рівень імуноглобулінів крові у досліджених хворих

Як видно з таблиці 4.5, відмічено суттєве підсилення продукції Ig G в обох групах хворих (p<0,05), більш виражене у пацієнтів на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом, що співпадає з даними літератури щодо підвищення цього Ig при гострих та хронічних бактеріальних, грибкових інфекціях. Цей Ig складає основну частину Ig (до 80 %), будучи важливим фактором гуморального імунітету, здійснюючи захисну функцію, завдяки токсиннейтралізуючої, опсонізуючої та бактерицидної активності.

Таблиця 4.5 – Показники рівня Ig у периферичній крові у досліджених хворих

Показники	Група контролю (n=14)	Хворі на ВХ, з супутнім мікозом шкіри (основна група) (n=100)	Хворі на ВХ без мікозу (група порівняння) (n=20)
Ig G, г/л	12,2 ± 1,1	17,1 ± 1,2*	15,6 ± 0,9*
Ig A, г/л	2,7 ± 0,3	2,9 ± 0,3	2,3 ± 0,7
Ig M, г/л	1,5 ± 0,1	2,4 ± 1,1*	1,4 ± 0,2

Примітка. * p<0,05 при порівнянні з групою контролю

Не вдалося відмітити статистично достовірних змін рівня Ig A. Концентрація Ig М була достовірно (p<0,05) збільшеною у хворих на ВХ, що ускладнена мікозом. Антитіла, що зв’язані з Ig М з’являються на першому етапі імунної відповіді, й вони відіграють важливу захисну роль при бактеріємії.

Виявлені у хворих основної групи на ВХ особливості порушень гуморального імунітету розцінюються як проградієнтне прогресування ВХ з наявністю імунних змін під впливом супутньої кандидозної інфекції, що залежали від стадії та форми дерматозів та потребували відповідного підходу до комплексної терапії.

4.3.4 Цитокіновий статус у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією до лікування

Як відомо, оцінка цитокінового статусу є важливішим доповненням до розуміння патогенезу захворювання, дозволяє отримати інформацію про функціональну активність різноманітних типів імунокомпетентних клітин, про тяжкість запального процесу, його перехід на системний рівень та прогноз перебігу. Контролюючи рівні протизапальних цитокінів при місцевих запальних процесах, у ході проведеної терапії можливо оцінити ефективність проведеного лікування та прогнозувати результат запального процесу.

Антигени мікроорганізмів привертають до сально-волосяного фолікулу з периферичної крові мононуклеарні фагоцити та нейтрофіли, які продукують IL-1, -8, -10, -12 та ін., стимулюють систему комплемента. Ці протизапальні цитокіни активують фермент циклооксигеназу, в результаті чого з арахідонової кислоти утворюється головний медіатор запалення – лейкотрієн В4, який стимулює нейтрофіли, Т-лімфоцити, моноцити та еозинофіли з наступним вивільненням ними гідролітичних ферментів та моноокису азоту. Руйнування стінки сальної залози з виходом його вмісту в дерму обумовлює картину запалення, що клінічно проявляється у вигляді папул, пустул, вузлів, кист.

Ряд авторів відмічали індукуючу роль цитокінів у розвитку запалення сально-волосяного фолікулу. Було встановлено, що P. acnes сприяє виділенню з епітелію протоків сальної залози протизапальних цитокінів, включаючи IL-10 та IL-12. Їх високий рівень відзначено у всіх комедонах, а проникнення цитокінів у дерму здатно викликати запалення. У деяких дослідженнях показано переважно локальну продукцію IL-10 при ВХ. Деякі автори відзначають підвищення вмісту протизапальних цитокінів у крові у жінок, що хворіють на акне.

Було показано, що P. аcnes продукують ферменти, активують комплемент, хемотаксис нейтрофілів та вироблення цитокінів IL-2 та IL-6. Зазначалося, що клінічне загострення на шкірі поєднувалося зі зростанням умовно-патогенних мікроорганізмів у патологічних осередках та змінами імунограм, що характеризували млявий перебіг запального процесу. Було показано, що P.acnes спричиняє активізацію IL-12. IL-12, що синтезується макрофагами, стимулює проліферацію T-хелперів 1 типу та продукцію інтерферону-γ.

Увагу привернули IL-10 та IL-12, які за даними Е. В. Наход (2009), є одними з найважливіших регуляторних цитокінів, що здебільшого визначають направленість імунної відповіді, під їх впливом пригнічується клітинна відповідь (Т-хелпери), знижується функція моноцитів-макрофагів, у тому числі пригнічується продукція ними протизапальних цитокінів.

IL-10 головним чином продукується Т-лімфоцитами-хелперами 2-го типу. Пригнічує функцію Т-хелперів 1-го типу, ЕК-клітин та моноцитів, знижуючи продукцію імуноцитокінів (γ-інтерферону, ФНП, IL-1, -8). Також підсилює проліферацію В-лімфоцитів та тканинних базофілів.

IL-12 продукується В-лімфоцитами, моноцитами-макрофагами. Це найважливіший цитокін, що сприяє диференціюванню «наївних» Т-хелперів у Т-хелпери 1-го типу. Підсилює генерацію ЕК-клітин та цитотоксичних Т-лімфоцитів.

Дослідження цитокінового статуса у хворих на ВХ показало, що рівень IL-10 був підвищеним у 40 % осіб, рівень IL-12 – у 32 % хворих порівняно з групою здорових осіб. У 27 % пацієнтів були підвищені рівні обох цитокінів (табл. 4.6).

Таблиця 4.6 – Сироваткові рівні цитокінів IL-10 та IL-12 у досліджених хворих

Показники (пг/мл)

Здорові особи

(n=34)

Хворі на ВХ

без мікозу

(n=20)

Хворі на ВХ з маласезіозом і кандидозом шкіри (n=100)

IL-10

5,12±0,3

25,6±5,6*

40,2±6,2*

IL-12

28,32±6,58

86,8±8,4*

123,4±14,2*

Примітка. * – відмінність між дослідженими групами достовірні (p<0,05).

Сироватковий вміст IL-10 у пацієнтів з ВХ, з супутнім маласезіозом і кандидозом, достовірно перевищував нормальні показники більш ніж у 8 разів (p<0,01). Вміст IL-12 у сироватці крові цих хворих достовірно перевищував показники у здорових осіб майже в 5 разів.

Таким чином, у хворих на ВХ відмічено достовірне збільшення продукції IL-10 та -12, що є свідоцтвом гіперактивації протизапальних механізмів й може бути фоном для підсилення колонізації мікроорганізмів, що підтверджувалося значно більш високими показниками рівня цих цитокінів у хворих на ВХ з супутньою кандидозною інфекцією шкіри (χ²=10,24, p<0,01).

* * *

Отже, у досліджених хворих на ВХ виявлено порушення імунного статусу, що характеризувалися змінами функції фагоцитів у вигляді їх пригнічення, більш показові у пацієнтів із супутнім маласезіозом і кандидозом. Необхідно зазначити, що ці порушення прогресували по мірі ускладнення перебігу ВХ, особливо при ураженні грибами, що розцінювалося, як взаємовпливаючі процеси, що призводять до більш несприятливого перебігу ВХ. Виявлено зміни кількісного складу основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у досліджувальних пацієнтів, особливо у хворих на ВХ, що ускладнена кандидозною інфекцією шкіри, що розцінено як прояв імунорегуляторних порушень з наявністю ознак імунодефіциту: збільшення кількості CD22+ та зниження коефіцієнту CD4+/CD8+. Ці порушення залежали від стадії ВХ та були більш вираженими в четвертій. Депресія Т-клітинної ланки імунітету характеризувалася дисоціацією рівня CD3+, CD22+, CD4+, CD8+ та особливо CD16+. У досліджуваних хворих визначено збільшення Ig G в обох групах, а IgM – у хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією, при нормальних показниках Ig A. Зміни рівня Ig були більш показовими у хворих ВХ із супутнім мікозом з градієнтним прогресуванням ВХ з наявністю імунопатологічних змін під впливом супутньої грибкової інфекції. Виявлено достовірне підвищення продукції IL-10 та -12, що є свідченням гіперактивації протизапальних механізмів і може бути фоном для підсилення колонізації Malassezia і Candida.

Матеріали даного розділу опубліковані в таких роботах:

1. Яакубі Ранда. Обоснование показаний и методики комплексной дифференцированной терапии больных угревой болезнью осложненной кандида-инфекцией. Сучасні медичні технології. 2016. № 2 (29). С.81-86 [113].

2. Яакубі Ранда, Федотов В.П. Динаміка стану запально-репаративних процесів у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Сучасні медичні технології. 2017. № 1 (32). С. 53-56 [114].

3. Яакубі Ранда, Федотов В.П. Особенности иммунного статуса у больных угревой болезнью, осложненной сопутствующей кандидозной инфекцией. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2016. № 1-4. С. 42-46 [118].

4. Яакубі Ранда. Иммунный статус у больных угревой болезнью, сочетанной с малассезиозом кожи. Чоловіче здоров‘я, гендерна та психосоматична медицина. 2016. №1 (03). С. 122-127 [119].

5. Яакубі Ранда, Лущан А.А. Показники водно-жирової мантії шкіри та мікробного пейзажу шкіри до і після лікування хворих на вугрову хворобу, ускладнену кандидозною інфекцією. Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. 2017. № 1-2 (5). С. 34-37 [121].

РОЗДІЛ 5
ДИФЕРЕНЦІЙОВАНІ ПОКАЗАННЯ І МЕТОДІКА КОСПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ВУГРОВУ ХВОРОБУ З СУПУТНЬОЮ ІНФЕКЦІЄЮ ШКІРИ.

5.1 Розподіл досліджених хворих у клініко-терапевтичні групи

Отримані результати аналізу проявів клініки та перебігу ВХ, мікроскопічних та мікологічних даних маласезіозу шкіри, кандидозу, показників мікробіоценозу шкіри, себуметрії і корнеометрії, функціональної активності фагоцитуючих клітин, кількісного складу основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів крові, Ig сироватки крові, а також IL‑10 і -12, показали, що хворі на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри були клінічно і лабораторно різними.

Тому виникла необхідність проведення кластерного аналізу всіх отриманих даних. Підсумки цього аналізу показали, що у хворих на ВХ з маласезіозом шкіри вдалося виявити статистично достовірно різні рівні клініко-лабораторних зрушень (р<0,05).

Отримані дані дали можливість залежно від встановлених рівнів зрушень об’єднати хворих у дві клініко-терапевтичні групи, що проявилося відмінностями скарг, анамнезу, особливостями клінічних проявів і перебігу, вираженістю змін показників імунного статусу, мікробіоценозу шкіри, себуметрії, корнеометрії.

Ці показники в групах корелювали між собою з високим ступенем статистичної достовірності (p<0,01), ніж при розподілу груп за стадіями ВХ, що об'єктивно показує наявність суттєвого клініко-лабораторного взаємозв'язку і взаємообумовленості ВХ, супутнього маласезіозу і кандидозу шкіри [112].

Першу групу склали 60 хворих на ВХ здебільшого з другою (40 хворих) та частково (20 хворих) третьою стадією без явищ проліферації і значною пустулізації ВХ при наявності папул, комедонів, з незапальними поверхневими формами маласезіозу (простий пітиріаз волосистої частини голови, гнейс, себорейний дерматит, екзематид Дар’є), негнійним фолікулярним маласезіозом (комедони, негнійний фолікуліт і фолікулярний екзематид), а також 9 хворих на локалізований кандидоз, які були обумовлені в основному С. аlbicans, М. furfur, M. pachidermatis. рН шкіри обличчя становив 6,9 ± 0,21, а на інших ділянках шкіри – 6,0 ± 0,03, жирність, відповідно, – (49,4 ± 4,8) і (37,2 ± 3,8) мкг/см², вологість – (20,3 ± 0,5) і (29,8 ± 0,18) у.о. Мікробіоценоз шкіри обличчя був представлений дріжджоподібними грибами, асоціацією маласезій і Саndida, коковою флорою і Р. асnеs у відносно невеликих кількостях, а неураженої шкіри –дермальним стафілококом, Malassezia, Р. aсnеs.

В імунному статусі у хворих першої групи відзначено: ФІ – 52,4 ± 4,82; ФЧ – 5,8 ± 0,48; НСТ-тест – (17,1 ± 1,1) %; лімфоцити – (1,98 ± 0,09) х 10⁹/л, СD3+ – (0,98 ± 0,041) х 10⁹∕л, СD4+ – (0,52 ± 0,09) х 10⁹/л, СD8+ – (0,31 ± 0,02) х 10⁹/л, СD16+ – (0,32 ± 0,01) х 10⁹/л, СD22+ – (0,32 ± 0,02) х 10⁹/л, СD4+∕СD8+ – 1,5 ± 0,03, Ig G – (16,8 ± 1,1) г ∕л та Ig М – (1,82 ± 0,1) г ∕л, IЛ-10 – (31,4 ± 5,8) пг/мл, IL-12 – (88,4 ± 9,1) пг/мл.

Другу групу складали 40 хворих на ВХ з третьою (22 хворих) та четвертою (18 хворих) стадіями з яскраво вираженими запальними змінами, великими пустулами, кістами, з проявами маласезіозу у вигляді маласезійного пустульозу, різнокольорового лишаю, комедонів, екзематидів Дар’є, 29 хворих на розповсюджений кандидоз, що обумовлені С. аlbicans, С. tropicalis, М. globosa, M. obtusus, M. furfur. pH шкіри обличчя склав 7,5 ± 0,28, жирність – (58,4 ± 5,2) мкг/см², вологість – (14,8 ± 0,12) мкг/см². Мікробіоценоз представлений на шкірі обличчя у вигляді комбінації M. furfur, Р. асnеs, С. аlbicans, грамнегативної палички, S. aureus, а поза межами осередку ураження – S. aureus, Malassezia, С. аlbicans.

В імунному статусі у хворих другої клініко-терапевтичної групи реєструвалися: ФІ – 41,2 ± 4,8; ФЧ – 4,1 ± 0,42; НСТ-тест – (14,8 ± 1,83) %, лімфоцити – (1,98 ± 0,09) х 10⁹/л, СD3+ – (0,93 ± 0,04) х 10⁹/л, СD4+ – (0,48 ± 0,03) х 10⁹/л, СD8+ – (0,24 ± 0,02) х 10⁹/л, СD16+ – (0,24 ± 0,01) х 10⁹/л, СD22+ – (0,42 ± 0,03) х 10⁹/л, СD4+∕СD8+ – 1,3 ± 0,01, Ig G – (18,3 ± 0,8) г/л та Ig М – (2,6 ± 1,4) г/л, IL-10 – (45,4 ± 6,8) нг/мл, IL-12 – (138,4 ± 13,8) пг/мл.

Таким чином, проведені порівняльні дослідження показали, що хворі на ВХ, яка ускладнена маласезіозом шкіри і кандидозом, можуть бути науково-обґрунтовано розподілені на дві клініко-терапевтичні групи, які статистично значимо відрізнялися за характером клінічних проявів, перебігом ВХ і мікозів, змінами жирності і вологості шкіри, мікробного пейзажу, функції фагоцитуючих клітин, стану Т- і В-ланок лімфоцитів, рівня інтерлейкінів.

Відмінності показників цих груп визначаються особливостями клінічної картини та перебігу ВХ, маласезіозу і кандидозу, що свідчить про суттєвий клініко-патогенетичний взаємозв’язок і взаємозалежність цих патологічних станів шкіри.

Основні відмінності виділених груп можуть бути встановлені лікарями практичної охорони здоров’я адекватно за допомогою уніфікованих загальнодоступних клініко-лабораторних методів дослідження [123]. Все це необхідно враховувати при призначенні комплексного лікування, яке має бути диференційованим залежно від належності хворого до тієї чи іншої клініко-терапевтичної групі.

5.2 Методика диференційованої комплексної терапії хворих, що знаходились під спостереженням

На підставі виділених груп хворих розроблено оригінальну методику комплексної терапії хворих на ВХ із супутнім маласезіозом шкіри і кандидозом з диференційованим призначенням препаратів як етіологічної, так і патогенетичної дії, зовнішніх засобів.

Враховуючи досить складні механізми розвитку ВХ, ефект можна отримати лише при комплексному індивідуальному лікуванні з використанням сучасних засобів і методів [117]. При цьому усувалися фактори ризику – побутові та професійні шкідливості, супутні захворювання, які представлені маласезіозом шкіри і кандидозом.

У комплексній терапії хворих на ВХ із супутньою кандидозною інфекцією шкіри використовувалися препарати, дія яких була спрямована на усунення виявлених патогенетичних змін, загальних для обох дерматозів, у тому числі змін Т- і В-ланок імунітету, активності фагоцитів та ін.

Препарати призначалися диференційовано залежно від виділених клініко-терапевтичних груп, використовуючи етіотропні та патогенетичні засоби. До проведення терапії проводився ретельний збір анамнезу, виявлення провокуючих факторів, всебічне обстеження хворих у виділених групах. Зверталась увага на попереднє лікування і переносимість лікарських засобів.

Патогенетична терапія призначалася дослідженим хворим у всіх групах відповідно до загальноприйнятих рекомендацій з лікування ВХ.

Вибір лікарських препаратів і методів ґрунтувався на необхідності вплинути на різні ланки патогенезу ВХ [124]. Серед усіх медикаментозних засобів виділено кілька основних груп: етіотропні (антимікотики та антибактеріальні), імуномодулюючі, гепатопротектори, гіпосенсибілізуючі, мембраностабілізуючі і антиоксиданти.

При призначенні дієти виключався цукор, різко обмежувалася вуглеводна їжа, заборонялося вживання горіхів, шоколаду, морепродуктів, йодованої солі, препаратів брому, натурального молока.

В якості етіотропного засобу призначався ітраконазол, який має виражену фунгіцидну дію на маласезії, Саndida, дерматоміцети, мікробну флору та інші мікроорганізми, оскільки він має широкий спектр дії. Також враховувався той факт, що антимікотики групи азолів допомогають впливати на адренергічні структури, чинять коригуючий вплив при порушеннях кровообігу і мають імуномодулюючий вплив на деякі показники клітинного імунітету.

У терапії ВХ використовувався антибіотик азитроміцин, який серед макролідів має виражену активність щодо більшості як патогенних, так і умовно-патогенних мікроорганізмів. Препарат не руйнується шлунковими кислотами, добре всмоктується, створюючи оптимальну концентрацію в сироватці крові з досить адекватним розподілом в організмі, тканинах і міжтканинних рідинах. Азитроміцин добре проникає всередину клітин, створюючи високу внутрішньоклітинну концентрацію, яка перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію. Практично відсутні побічна та токсична дії на макроорганізм.

В якості імунокоректора використовувався вітчизняний препарат Аміксин IC, виробник «Інтерхім, Україна». Це низькомолекулярний синтетичний індуктор інтерферону ароматичного ряду, що належить до класу флуорепонів, стимулює утворення в організмі α- і β-типів інтерферону. Основними продуцентами інтерферону у відповідь на введення аміксину IC є В-лімфоцити, нейтрофільні гранулоцити, гепатоцити, а також клітини епітелію кишечника. Аміксин IC має імуномодулюючий ефект. Аміксин IC пригнічує синтез протизапальних цитокінів за допомогою стимуляції продукції протизапальних цитокінів типу IL-10. Препарат посилює антитілоутворення, зменшує ступінь імунодепресії, відновлює співвідношення Т-супресорів/Т-хелперів, сумісний з антибактеріальними і протигрибковими препаратами.

З групи препаратів, що мають гепатопротекторну і імуномодулюючу дію, призначався вітчизняний препарат Тіотриазолін, виробник «Галичфарм», Україна. Препарат стимулює Т-клітинний імунітет і неспецифічні фактори захисту, надаючи одночасно гепатопротекторну, антиоксидантну, мембраностабілізуючу та протизапальну дію. Нормалізує білковий, вуглеводний, ліпідний і пігментний обміни. Тіотриазолін підвищує компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, зменшує пригнічення процесів окислення в циклі Кребса зі збереженням резервів АТФ. Він покращує реологічні властивості крові, активуючи фібринолітичну систему.

Використовувався з метою імунокорекції препарат Субалін. Лікувальна дія препарату зумовлена живими бактеріями, які мають високу антагоністичну активність по відношенню до патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів, і сприяє нормалізації якісного та кількісного складу кишкової флори. Препарат сприяє більш швидкій позитивній динаміці біохімічних показників тимолової проби, знижує рівень ендогенної інтоксикації організму, відновлює нормальний рівень мікрофлори шкіри і кишечника (біфідумбактерій, лактобацил, кишкової палички) та елімінації стафілококів, ентеробактерій, Саndida, маласезій. Препарат посилює клітинний і гуморальний імунітет. Імунофармакологічні властивості препарату активують тканинні макрофаги, стимулюють продукування антитіл проти чужорідних антигенів і спричиняють підвищення синтезу протизапальних цитокінів.

З антигістамінних препаратів призначався Алерон – високоселективний Н1-блокатор, що містить лівообертаючий цетиризин. Препарат легко і швидко проникає в шкіру, накопичуючись у ній у високих концентраціях. Надає швидкий і виражений протисвербіжний ефект, тривало блокує Н1-рецептори, зменшує алергічне запалення в шкірі. Відзначається висока селективність до Н1-рецепторів, відсутній печінковий метаболізм і взаємодія з антибактеріальними і протигрибковими препаратами, немає протипоказань і побічних ефектів.

Хворим на ВХ рекомендувався прийом Тіогама-турбо, в якій діючою речовиною є тіоктова кислота, що утворюється в організмі і слугує коферментом для енергетичного метаболізму альфа-кетокислот шляхом окисного декарбоксилювання. Вона призводить до зниження вмісту глюкози в сироватці крові, сприяє накопиченню глікогену в гепатоцитах. Тіоктова кислота регулює обмін вуглеводів і жирів, позитивно впливає на метаболізм холестерину, має гепатопротекторну дію, поліпшує печінкові функції. Сприятливо впливає на репаративні процеси в тканинах і органах.

В якості основного засобу зовнішньої протигрибкової терапії був обраний Dercos (Vichy) – шампунь з мікробіомною технологією з дисульфідом селену, що має протигрибкові властивості. Крім селену він містить токоферол (антиоксидант), саліцилову кислоту і керамід R, який має захисну дію. Згубно діє на гриби роду Malassezia та Candida, нормалізує увесь баланс мікробіоми шкіри.

Також зовнішньо використовувся препарат Цитіал, який містить хлоргексидин, гексамідин, хлоркрезол. Він має антисептичну, зволожуючу та промивну дією на шкіру хворих на ВХ. Використовується як жидке мило нерозведеним на уражену шкіру обличчя, волосяної частини голови і верхньої половини тулуба на 0,5–1 годину, а потім змивається водою.

Терапія ВХ, асоційованої з маласезіозом і кандидозом, проводилася поетапно.

40 хворим першої клініко-терапевтичної групи на першому етапі до початку традиційного лікування рекомендувався прийом ітраконазолу по 100 мг двічі на добу після їжі протягом 14 днів, а потім препарат призначався у вигляді пульс-терапії по 200 мг двічі на добу протягом 7 днів, потім інтервал (3 тижні). І в період інтервалу рекомендувався прийом азитроміцину по 500 мг 1 раз на добу (6–8 діб). Тіотриазолін як гепатопротектор призначався по 2,0 мл 2,5 % розчину внутрішньом’язово протягом 10 днів, а потім по 1 таблетці 2 рази на добу 25 днів. З метою імуномодуляції рекомендувався прийом Субаліну (вміст флакона розчинявся в 1-2 чайних ложках кип’яченої охолодженої води і рекомендувався прийом всередину за 30 хвилин до їжі, запиваючи водою, двічі на день протягом 20 днів).

Зовнішня терапія полягала в нанесенні на зволожену шкіру голови, обличчя, шию та верхню половину тулуба шампуню Dercos проти лупи для нормальної і жирної шкіри на 0,5-1 годину, а потім змиванні водою з милом Dove щоденно протягом 20 днів. У подальшому процедура повторювалася 3 рази на тиждень протягом 4–5 тижнів.

На другому етапі приєднувалася традиційна терапія: дієта (виключали з раціону горіхи, шоколад, морепродукти, йодовану сіль, бром, йод); антибіотики: доксициклін по 100 мг 2 рази на добу протягом 4–5 тижнів; настійка ехінацеї по 10 крапель 3 рази на добу; карсил по 1 капсулі 3 рази на добу. Зовнішньо: Фізіогель, дерива С (2-3 місяців). Додатково призначався алерон по 1 таблетці ввечері через добу, 15 прийомів, зовнішньо – Dercos 1-2 рази на тиждень.

30 хворим другої клініко-терапевтичної групи на першому етапі до початку традиційної терапії рекомендувався прийом ітраконазолу по 100 мг двічі на день після їжі протягом 30 днів, а потім препарат призначався у вигляді пульс-терапії по 200 мг 2 рази на добу, потім інтервал 3 тижні. Під час інтервалу призначався азитроміцин по 500 мг 1 раз на добу (10-12 прийомів); тіогама по 600 мг 1 раз на добу протягом 2 місяців. З метою імуномодуляції рекомендувався аміксин IC по 0,125 г на добу протягом 2 днів щодня, надалі по 0,125 г через день протягом 14 днів.

Зовнішня терапія полягала у використанні препарату Dercos за вказаною вище методикою.

На другому етапі приєднувалася традиційна терапія: дієта (виключали з раціону горіхи, шоколад, морепродукти, йодовану сіль, бром, йод); антибіотики: доксициклін по 100 мг 2 рази на добу, 4–5 тижнів; настійка ехінацеї по 10 крапель 3 рази на добу; карсил по 1 капсулі 3 рази на добу. Зовнішньо: Фізіогель, дерива С (2-3 місяців), додатково рекомендувався прийом алерону по 1 таблетці ввечері через добу (20 прийомів).

У випадках торпідності до терапії доцільним є проведення одного курсу імуномодуляції за допомогою аміксину ІС за вказаною вище методикою.

Зовнішня терапія була аналогічною як і у хворих першої клініко-терапевтичної групи, але зовнішні засоби Dercos за зазначеною схемою щоденно і додатково цитіал призначався на уражені ділянки перед сном на 0,5-1 годину, з подальшим змивом водою з милом Dove щоденно протягом 15–20 днів, а потім 2 рази на тиждень (1-2 місяців).

30 хворих на ВХ із супутнім мікозом і 20 хворих на ВХ без супутнього маласезіозу і кандидозу, які оцінювались як групи порівняння, проліковані традиційно без урахування наявності грибкової інфекції (дієта, доксициклін, настійка ехінацеї, карсил, фізіогель, дерива С).

5.3 Клініко-лабораторна оцінка ефективності розробленої комплексної диференційованої терапії

Оцінка ефективності розробленої диференційованої комплексної терапії проводилася шляхом порівняльного аналізу клініко-лабораторних даних, отриманих у результаті лікування 70 досліджених хворих за запропонованою методикою і 50 хворих, що лікувалися традиційними методами без урахування наявності у них супутнього маласезіозу і кандидозу, а також у осіб з ВХ без супутніх мікозів.

У процесі лікування за запропонованою методикою у 70 обстежених хворих не відзначалося негативного впливу препаратів. Стабілізація і початок регресу запальних проявів у пацієнтів наставали в середньому на 8–12-й і 12–16-й дні лікування (пізніше у хворих другої клініко-терапевтичної групи). Сприятливий клінічний косметичний ефект відзначався на 20–22-й дні лікування, після чого пацієнтів переводили на лікування в амбулаторних умовах. У процесі лікування хворих загострення дерматозів не відмічено, як і побічної дії препаратів, що б вимагало зміни методики лікування. Загальна тривалість лікування в обстежених хворих на ВХ, що поєднана з маласезіозом шкіри і кандидозом, яким проводилася терапія за запропонованою методикою, не перевищувала термінів, рекомендованих нормативами МОЗ України для хворих з такою патологією.

У той же час із 50 хворих, які лікувалися за загальноприйнятою методикою, у 8 хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом шкіри і кандидозом, відзначилося клініко-лабораторне загострення мікозу, і як наслідок – загальне неуспішне лікування. У цих хворих і у 3 пацієнтів з ВХ без мікозу на шкірі обличчя спостерігалися посилення гіперемії і набряку, прогресували явища інфільтрації і гнійного процесу. У 12 пацієнтів відзначалася торпідність еритематозних уражень шкіри обличчя і рецидиви гнійно-запальних проявів з появою свіжих акне. Стабілізація проявів дерматозів у перші 10 днів лікування відзначалася тільки у 8 пацієнтів із супутнім маласезіозом і кандидозом та у 5 хворих на ВХ без мікозу. Задовільний клінічний косметичний ефект до 20-го дня лікування був досягнутий тільки у 10 з 50 хворих (20 %), які лікувалися традиційними методами. Ще у 6 пацієнтів задовільного результату лікування традиційними методами вдалося досягти на 29-38 день лікування. Решті 28 хворим потрібно було призначення додаткового лікування, особливо антимікотиків, як системно, так і локально, що було статистично достовірно (χ²=10,4, p<0,05).

Загальна тривалість лікування у досліджених хворих на ВХ, яким проводилася терапія за загальноприйнятими методиками, не перевищувала терміни, рекомендовані нормативами МОЗ України для лікування хворих на ВХ.

Як видно з таблиці 5.1, сприятливі статистично значущі зсуви водно-ліпідної мантії шкіри обличчя після лікування спостерігались переважно в групі хворих на ВХ з супутнім мікозом, які отримували рекомендовані нами препарати.

Після лікування у 1,5 рази зменьшувалась інтенсивність мікробної колонізації шкіри, кількість таксономічних груп, а також симбіотико-асоційованих форм мікроорганізмів, особливо Candida і Malassezia. У хворих, що проліковані за запропонованою методикою, зникали чи суттєво зменшувались у 2-3 рази мікробні асоціації домінантних видів: M. furfur, C. albicans, P. acnes. Пропіонові бактерії, піококи непатогенні та C. albicans зустрічалися після лікування з такою ж частотою, як у здорових осіб.

Усі ці дані розцінені як зменшення запальної реакції внаслідок усунення супутніх інфекційних факторів, зокрема грибів Malassezia, стафілококу, Candida, P. acnes та ін., а також призначення в комплексній терапії мембраностабілізуючих та протизапальних препаратів.

Таблиця 5.1 – Показники водно-ліпідної мантії шкіри у досліджених хворих після лікування

Показники та час забору матеріалу		Група контролю (n=34)	Хворі на ВХ з мікозом, що проліковані за запропонованою методикою (n=70)	Хворі на ВХ, що проліковані традиційно (n=30)	Хворі на ВХ без мікозу, що проліковані традиційно (n=20)
рН (од.)	До лікування	5,18±0,02	7,2±0,28	7,1±0,24	6,7±0,20
рН (од.)	Після лікування	5,18±0,02	5,29±0,01 *	6,8±0,18	6,2±0,19
Жирність (мкг/см²)	До лікування	34,8±4,82	56,9±6,4	56,8±5,8	48,6±4,6
Жирність (мкг/см²)	Після лікування	34,8±4,82	40,4±3,82 *	48,4±4,9	32,4±4,2 *
Вологість (у.о.)	До лікування	39,2±1,12	16,0±0,31	16,4±0,38	21,5±0,51
Вологість (у.о.)	Після лікування	39,2±1,12	24,8±0,4 *	18,8±0,2	21,4±0,45

Примітка. * – p<0,05 при порівнянні до та після лікування

Кількісний склад основних інтерлейкінів, популяцій і субпопуляцій лімфоцитів крові, функціональна активність фагоцитуючих клітин у досліджених хворих на ВХ, що поєднана з мікозом шкіри, після лікування відображені в таблицях 5.2, 5.3, 5.4.

Як видно з таблиці 5.2, найбільш показові зрушення функції фагоцитів спостерігалися в групі досліджених хворих на ВХ із супутнім мікозом, які отримували розроблений комплекс терапевтичних заходів. Так, ФІ статистично достовірно збільшувався, не досягаючи рівня його у здорових осіб (χ²=26,4; p<0,01).

Таблиця 5.2 – Активність фагоцитів у хворих на ВХ після лікування

Показники та час забору матеріалу		Хворі на ВХ з мікозом, що проліковані за розробленою методикою (n=70)	Хворі на ВХ з мікозом шкіри, що проліковані традиційно (n=30)	Хворі на ВХ без мікозу, що проліковані традиційно (n=20)	Група контролю (n=34)
ФІ	До лікування	36,8±3,82	36,8±3,82	83,4±4,15	85,9±1,38
ФІ	Після лікування	82,4±1,49^х	42,4±3,6^х	82,4±4,11^х	85,9±1,38
ФЧ	До лікування	3,38±0,58	3,38±0,58	7,92±0,58	8,12±0,72
ФЧ	Після лікування	7,2±0,12^х	4,2±0,4^х	7,82±0,44	8,12±0,72
НСТ-тест, %	До лікування	15,2±1,98	15,2±1,98	27,8±2,38	20,9±1,78
НСТ-тест, %	Після лікування	19,6±2,1^х	15,8±1,88	24,4±1,92^х	20,9±1,78

Примітка. х – відмінності статистично значущі до та після лікування

Як видно з таблиці 5.2, ФЧ збільшилося до кінця лікування як у хворих, які отримували запропоноване лікування, так і у пацієнтів, що лікувалися традиційно, проте не досягало рівня у здорових осіб. У хворих на ВХ без ускладнення мікозом, які лікувалися за загальноприйнятою методикою, статистично достовірна динаміка показників ФІ та ФЧ не спостерігалася (p>0,05).

Таблиця 5.3 – Показники рівня Ig у периферичній крові після лікування у досліджених хворих

Показники та період забора матеріала		Хворі на ВХ з мікозом шкіри, проліковані за запропонованою методикою (n=70)	Хворі на ВХ з мікозом шкіри, проліковані традиційно (n=30)	Хворі на ВХ без мікозу, проліковані традиційно (n=20)	Група контролю (n=34)
Ig G (г∕л)	До лікування	17,1±1,2	17,1±1,2	15,6±0,9	12,2±1,1
Ig G (г∕л)	Після лікування	13,2±1,2^х	15,6±1,3^х	14,8±0,9	12,2±1,1
Ig A (г ∕л)	До лікування	2,9±0,3	2,9±0,3	2,3±0,7	2,7±0,3
Ig A (г ∕л)	Після лікування	2,86±0,2	2,88±0,2	2,56±0,31	2,7±0,3
Ig M (г∕л)	До лікування	2,4±1,1	2,4±1,1	1,4±0,2	1,5±0,1
Ig M (г∕л)	Після лікування	1,8±0,6^х	2,3±1,2	1,52±0,12	1,5±0,1

Примітка. х – відмінності статистично значущі до та після лікування.

Як видно з таблиці 5.2, показник НСТ-тесту збільшувався статистично значимо після лікування препаратами, запропонованими хворим на ВХ, асоційовану з супутнім мікозом шкіри, досягаючи рівня його у здорових осіб контрольної групи. У той же час відзначалося зниження показників НСТ-тесту у пацієнтів на ВХ без мікозу шкіри, однак показники залишалися як і раніше високими, порівняно зі здоровими особами, що, мабуть, можна пояснити досить високою захисною реакцією організму хворих при відсутності ускладнюючої грибної інфекції.

Таблиця 5.4 – Динаміка кількості популяцій і субпопуляцій лімфоцитів у досліджених хворих

Показники, час забору матеріалу		Хворі на ВХ з мікозом шкіри, що проліковані за запропонова-ною методикою (n=70)	Хворі на ВХ з мікозом шкіри, що пролікованні традиційно (n=30)	Хворі на ВХ без мікозу, що проліковані традиційно (n=20)	Група контролю (n=34)
Лімфоцити крові (10⁹ /л)	До лікування	1,95±0,54	1,95±0,53	0,91±0,004	2,41±0,09
Лімфоцити крові (10⁹ /л)	Після лікування	2,04±0,24^х	1,84±0,19	0,99±0,05	2,41±0,09
CD3+ (10⁹ /л)	До лікування	0,99±0,04	0,92±0,03	1,3±0,9	1,45±0,08
CD3+ (10⁹ /л)	Після лікування	1,24±0,06^х	0,84±0,03	1,17±0,06	1,45±0,08
CD4+ (10⁹ /л)	До лікування	0,53±0,03	0,54±0,02	0,62±0,04	0,79±0,05
CD4+ (10⁹ /л)	Після лікування	0,67±0,04^х	0,42±0,02	0,52±0,04	0,79±0,05
CD8+ (10⁹ /л)	До лікування	0,29±0,02	0,28±0,03	0,31±0,18	0,36±0,04
CD8+ (10⁹ /л)	Після лікування	0,35±0,03^х	0,31±0,02	0,34±0,03	0,36±0,04
CD16+ (10⁹ /л)	До лікування	0,39±0,01	0,38±0,01	0,32±0,01	0,21±0,03
CD16+ (10⁹ /л)	Після лікування	0,32±0,02	0,31±0,01	0,28±0,01	0,21±0,03
CD22+ (10⁹ /л)	До лікування	0,38±0,01	0,38±0,02	0,26±0,02	0,27±0,01
CD22+ (10⁹ /л)	Після лікування	0,21±0,02^х	0,34±0,03	0,23±0,02	0,27±0,01
CD4+/ CD8+	До лікування	1,6±0,03	1,4±0,03	2,0±0,02	2,2±0,06
CD4+/ CD8+	Після лікування	1,91±0,04^х	1,21±0,05^х	1,95±0,04^х	2,2±0,06

Примітка. х – відмінності статистично значущі до та після лікування (р<0,05).

Як видно з таблиці 5.3, статистично достовірно знижувався рівень Ig G у хворих на ВХ після проведеного лікування, особливо у пацієнтів, пролікованих за запропонованою методикою. Також у цих же пацієнтів значимо зменшився рівень Ig М після лікування. У той же час у хворих на ВХ без маласезіозу статистично достовірних (p>0,05) зсувів рівня Ig не спостерігалося.

Як видно з таблиці 5.4, статистично значуще збільшення кількості лімфоцитів відзначалося тільки у пацієнтів, що лікувалися за запропонованою методикою. Відзначено статистично достовірне збільшення рівня CD3+, CD4+ і CD8+ після лікування тільки за запропонованою методикою.

Після лікування не відзначалось істотних зсувів рівня CD16+, у той час як рівень CD22+ статистично значимо знижувався після лікування запропонованими препаратами. Своєрідно змінювався індекс CD4+/CD8+: у пацієнтів, пролікованих за запропонованою методикою, відзначено зростання показників (р<0,05), у той час як у хворих на ВХ з маласезіозом і кандидозом і без мікозу лікування традиційними методами призводило навіть до зниження індексу (р<0,05).

Як видно з таблиці 5.5, у групі хворих на ВХ із супутнім мікозом, які лікувалися за запропонованою методикою, спостерігалося статистично значуще (р<0,01) зниження рівня протизапальних цитокінів. Зниження рівня цих інтерлейкінів, які є одними з найважливіших регуляторних цитокінів, що визначало спрямованість імунної відповіді (усувається пригнічення Т-хелперів, зниження функції макрофагів) на тлі істотних сприятливих зрушень клінічних проявів ВХ і свідчило про нормалізацію імунного статусу під впливом проведеного лікування. Це можна пояснити як імунокорекцією лікарськими препаратами, так і усуненням колонізації шкіри маласезіями, Candida і P. acnes.

Таблиця 5.5 – Рівень IL-10 та IL-12 в сироватці крові у досліджених хворих до та після лікування

Показники (пг ∕мл)		Хворі на ВХ з мікозом, що проліковані за запропоно-ваним методом (n=70)	Хворі на ВХ з мікозом, що проліковані традиційно (n=30)	Хворі на ВХ без мікозу, що проліковані традиційно (n=20)	Здорові особи (n=34)
IЛ-10	до лікування	40,2±6,2	40,2±6,3	25,6±5,6	5,12±0,3
IЛ-10	після лікування	8,4±0,2^хх	36,4±5,1	24,6±4,2	5,12±0,3
IЛ-12	до лікування	123,4±14,2	121,3±13,8	86,8±8,4	28,32±6,58
IЛ-12	після лікування	44,5±5,62^хх	118,4±12,4	80,4±7,8	28,32±6,58

Примітка. х та хх – відмінності між порівняними групами до та після лікування достовірні (р<0,05) та (р<0,01).

Ступінь нормалізації відхилень вивчених показників імунного статусу від норми корелював у досліджених хворих з динамікою змін основних проявів клініки під впливом запропонованої терапії. Найбільш високу статистична залежність встановлено між динамікою клінічних проявів і динамікою показників (χ²=11,6, p<0,01).

З урахуванням наявної залежності перебігу та клініко-патогенетичних поєднаних проявів ВХ і мікозів шкіри, а також взаємозалежності прогресування та загострень цих дерматозів, комплекс заходів з профілактики рецидивів ВХ у досліджених хворих було доповнено заходами, що запобігають розвитку рецидивів мікозу. Так, усім хворим, які отримували Dercos проти лупи на 3-5 хвилин (щотижня), також призначали ультрафіолетове опромінення в суберитемних дозах (2–3 рази на тиждень). Метою призначення цієї терапії була антимікотична, протимікробна та репаративно-модулююча дія цих засобів.

При диспансеризації досліджених хворих частота спостережень визначалась індивідуально: 4–5 разів на рік. Хворим на ВХ при необхідності призначалися консультації терапевта, окуліста, ендокринолога, акушер-гінеколога, оториноларинголога, стоматолога та інших фахівців.

Профілактика рецидивів проводилася методом виявлення факторів, що провокують загострення захворювання, та попередження їх.

Обстеженим хворим рекомендувалося раціональне працевлаштування, усунення провокуючих факторів, дотримання дієти, періодичний прийом при необхідності седативних і антибактеріальних засобів, препаратів регулюючих функцію ШКТ.

Надзвичайно важливим було проведення планомірного лікування та диспансерного спостереження з приводу супутніх захворювань.

Ефективність запропонованої методики комплексної диференційованої терапії та диспансеризації хворих на ВХ, поєднаною з мікозом шкіри, оцінювалася за допомогою порівняння подальшого перебігу та клінічних проявів дерматозу після проведеного лікування.

Середня тривалість ремісії дерматозу в усіх групах при спостереженні протягом 1,5 року була статистично значуща у хворих, які отримували терапію за запропонованою методикою.

У жодного з 50 хворих, пролікованих традиційно, не спостерігалося ремісії тривалістю понад 8 місяців. Тривалість ремісії більше 6 місяців відзначалася тільки у 12 % хворих. Звичайна тривалість ремісії у хворих на ВХ без супутнього мікозу шкіри склала всього більше 2,5 місяців (70 % пацієнтів).

Навпаки, у хворих, які лікувалися за запропонованою методикою, зазвичай тривалість ремісії була 6-8 місяців. У значної (від 11 % до 21 % в обох групах) кількості пацієнтів тривалість ремісій складала понад 10 місяців (у цілому у 18 % з усіх пацієнтів, які лікувалися за запропонованим методом). У той же час ремісії до трьох місяців зазначено серед цих пацієнтів у 9 % хворих.

З 50 пацієнтів, які лікувалися за загальноприйнятою методикою, у 14 зареєстровано прогресування ВХ, яке характеризувалося появою свіжих інфільтратів, гнійників, формуванням комедонів (у 4 пацієнтів). Нерідко одночасно спостерігалося і прогресування проявів мікозу (у 8 хворих): збільшення поширеності, трансформація клінічних проявів.

Серед 70 пацієнтів, які отримували лікування за запропонованою методикою, не спостерігалося прогресування дерматозу та розвитку побічних явищ, відзначалася добра переносимість протирецидивної терапії, рецидиви відмічені лише у 12 хворих (17,1 %).

* * *

Отже, проведені дослідження показали, що в лікуванні хворих на ВХ, асоційовану з мікозом шкіри, є деякі особливості, зумовлені взаємозалежністю і взаємовпливом патологічних змін, характерних для цих двох дерматозів. Дані дослідження показали, що при призначенні лікування таким хворим необхідно враховувати особливості клінічних проявів і показники імунного статусу, а також інших лабораторних тестів. На підставі проведених досліджень можна стверджувати, що група хворих на ВХ, що асоційована з мікозом шкіри, є клінічно і патологічно неоднорідною, що необхідно враховувати при призначенні лікування. Результати кластерного аналізу особливостей клініки та перебігу дерматозів, клініко-лабораторних змін дозволили об’єднати хворих у дві клініко-терапевтичні групи, що було патогенетично і науково обгрунтовано.

Обгрунтованість та ефективність запропонованого поділу таких хворих на групи проведення відповідно до цього поділу диференційованої комплексної терапії підтверджено порівняльним аналізом результатів запропонованої терапії з результатами загальноприйнятого традиційного лікування 30 хворих з аналогічною змішаною патологією, а також 20 хворих на ВХ без мікозу, груп порівняння.

Обґрунтованість та ефективність запропонованої методики лікування та профілактики рецидивів ВХ, маласезіозу і кандидозу були переконливо підтверджені віддаленими результатами спостережень за цими хворими протягом 1 року: в основній групі відзначено зниження частоти рецидивів, подовження ремісій (у 48 % хворих, що лікувалися запропонованим методом, тривалість ремісії була більше 9 місяців), відсутність хворих з прогресуванням ВХ і мікозу шкіри, відсутність ускладнень від проведеної терапії. Все це є переконливим доказом обгрунтованості і більш високої ефективності запропонованого диференційованого методу лікування хворих з такою поєднаною патологією. Тому запропонований метод індивідуалізованої терапії можна рекомендувати для впровадження в практичну охорону здоров’я.

Матеріали даного розділу опубліковані в таких роботах:

1. Яакубі Ранда. Оптимізація терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2017. № 1-4. С. 6-16 [117].

2. Яакубі Ранда. Лікувально-косметичні засоби в терапії вугрової хвороби Клинические лекции по дерматовенерологии и косметологии / под ред. В. П. Федотова, А. И. Макарчука. Т. 4. Запорожье – Днепропетровск: Просвіта, 2016. С. 509-515 [122].

3. Яакубі Ранда. Показання та методика диференційованої комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Актуальні питання косметології та дерматології : зб. матеріалів XІ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 27-28 квітня 2017 р. Запоріжжя, 2017. С. 7-8 [123].

РОЗДІЛ 6
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Аналіз літератури, який присвячено дослідженню ВХ, свідчить про багату кількість робіт, які досить розрізнені, нерідко суперечливі з проблеми взаємозв’язку та взаємообумовленості клінічних проявів, перебігу та деяких факторів патогенезу ВХ, маласезіозу і кандидозу шкіри. У той же час з`ясування цих факторів відіграє важливе значення у виборі методів і проведення терапії хворих на ВХ. У літературі зустрічаються лише поодинокі роботи вивчення особливостей клінічних проявів, перебігу, патогенезу і лікування ВХ, поєднаної з маласезіозом і кандидозом шкіри [81, 84].

Враховуючи широку розповсюдженість маласезіозу і кандидозу шкіри серед населення, достатньо високу частоту реєстрації його у хворих на ВХ, схожість клінічних проявів цих дерматозів, було поставлено мету підвищити ефективність лікування хворих на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом шкіри шляхом розробки комплексної диференційованої терапії з урахуванням показників мікробіоценозу шкіри та імунологічних зсувів, показників обміну кальцію, себуметрії та корнеометрії [103, 104].

В основній групі було 120 (55 чоловіків і 65 жінок) хворих на ВХ у віці 16-27 років. Переважна кількість хворих страждала на ВХ протягом 3-8 років. Папуло-пустульозні вугрі діагностували у 102 з 120 хворих (85 %), вузлові та кістозні у 18 (15 %) у стадії загострення. II ступінь тяжкості діагностовано у 40 (33,3 %), III ступінь – у 62 (51,7 %) і IV ступінь – у 18 (15 %).

Зі 120 хворих на ВХ маласезіоз шкіри, що обумовлений М. furfur, M. pachidermatis, M. globosa, M. оbtuses, встановлений у 100 пацієнтів і проявлявся у вигляді пітиріазу волосистої частини голови, керозу Дар’є, комедонів, гнійного фолікуліту, різнокольорового лишаю, себорейного дерматиту. Кандидоз діагностовано у 38 хворих на ВХ, асоційовану з маласезіозом.

Особливості ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом:

– частіше спостерігались інфільтративно-продуктивні форми, тобто переважали хворі в III стадії ВХ і було більш виражене запалення і ексудація при супутньому маласезіозі;

– частіше виявлявся кератоз у ділянці фолікулів з великою кількістю комедонів;

– у 95 % цих хворих була підвищена жирність шкіри, тобто спостерігалася виражена гіперфункція сальних залоз;

– перебіг ВХ характеризувався відсутністю спонтанних та повних ремісій;

– відмічалася резистентність до терапії.

Групу порівняння складали 20 хворих на ВХ з відсутністю маласезіозу шкіри. Група контролю була представлена 34 практично здоровими особами у віці 16-27 років, що не мали проявів вульгарних вугрів та маласезіозу чи даних про ці дерматози в анамнезі.

У хворих на ВХ виявлено суттєві зсуви складу водно-ліпідної мантії шкіри. Особливо наочно підвищувалася жирність шкіри обличчя ([48,6 ± 5,1] мкг∕см²), як і в інших ділянках шкіри ([36,2 ± 4,1] мкг∕см²) у хворих з другим ступенем ВХ (р<0,01), найбільш виражено – при четвертому ступені хвороби ([58,4 ± 6,8] і [39,8±5,1] мкг∕см²) при показниках у контролі (34,8 ± 4,82) мкг∕см² (р<0,05). Вологість шкіри (при нормі (39,2 ± 1,12) мкг∕см²) була зниженою (р<0,01) як на шкірі обличчя ([16,2 ± 0,12] мкг∕см²) так і інших ділянках шкіри ([26,4 ± 0,82] мкг∕см²) у хворих на ВХ з четвертим ступенем тяжкості (р<0,01).

Підвищення жирності при зниженні вологості у досліджених хворих розцінено як показник системності ураження, тобто участь у розвитку ВХ ендокринного та імунного статусу, функції ШКТ, а також змін мікробного пейзажу шкіри.

рН шкіри при ВХ різко зсувався в лужну сторону, особливо на шкірі обличчя (р<0,01). Ступінь зсуву рН шкіри збільшувався по мірі ускладнення шкірного процесу: на обличчі 6,7 ± 0,28 при другому ступені і 7,4 ± 0,38 при четвертому (норма – 5,18 ± 0,02).

Аналогічні дані отримали інші автори (79, 86), але вони не враховували вплив мітотичної інфекції на ці показники.

Найбільш виражені зміни водно-ліпідної мантії відмічались у хворих на ВХ із супутнім кандидозом і маласезіозом. рH шкіри обличчя – 7,1 ± 0,31 (6,7 ± 0,2 – при неускладненій ВХ); жирність – (56,8 ± 5,1) мкг∕см²; (48,6 ± 4,6) мкг∕см² – при неускладненій; вологість – (16,2 ± 0,14) мкг∕см² ([21,5 ± 0,51] мкг∕см² – при неускладненій), що було статистично значимо (р<0,01).

Все це свідчить про суттєвий вплив грибів на захисні функції шкіри, що значно ускладнює перебіг ВХ та потребує коригуючої терапії.

Мікробний пейзаж шкіри досліджено у 120 хворих на ВХ і 34 здорових осіб контрольної групи. Мікробіоценоз у практично здорової людини: 51 штам мікроорганізмів з 4 родів, 11 видів і були представлені (74,2 ± 6,2) % сімейства Micrococaceae, 33,8 ± 10,4 (17 штамів) – роду Staphylococcus і була представлена 8 видами, (21,8±10,4) % – Malassezia, (4,2 ± 18,4) % – Р. асnеs. Інтенсивність колонізації проб шкіри не перевищувала 10¹–10³ КУО/см², стерильних засівів було (47,2 ± 5,8) %. Demodex folliculorum зустрічався у (39,4 ± 11,0) %.

Мікробіоценоз шкіри обличчя хворих на ВХ: у засівах біопроб переважала інтенсивність росту 10⁵–10⁷ КУО/см², досягаючи 10⁹ КУО/см². У мікробний пейзаж увійшло 290 штамів збудників з 13 родів та 34 видів. Аеробні види домінували: Candida – (54,4 ± 3,2) %, коки – (24,8 ± 4,4) %, грамнегативні палички – (5,6 ± 5,2) %, P. acnes – (16,1 ± 4,8) %. До основної групи за значущістю увійшли M. furfur, C. albicans, Р. асnes, рідко – стафілокок, E. coli, до епізодичної – стафілококи, стрептококи, ентеробактерії, P. аeruginosa.

Максимальне висівання збудників відмічалось у вигляді мікробних асоціацій, у яких обов`язково виявлялися M. furfur, C. albicans, Р. асnes та Demodex folliculorum. При ВХ II ступеня тяжкості виявлялися мікст-форми M. furfur та C. аlbicans, М. furfur з Р. асnes, III ступеня – М. furfur та C. albicans, IV ступеня – мікст M. furfur, C. albicans, Р. асnes в асоціації з грамнегативними паличками.

При вивченні чутливості мікрофлори до традиційних антибіотиків (еритроміцин, кліндаміцин, тетрациклін, доксициклін) відмічено значну резистентність як Р. асnes, так і кокової флори, ентеробактерій. Найбільша чутливість Р. асnes була до флорхінолонів, цефалоспоринів, фузидину, М. furfur – до ітраконазолу і клотримазолу, С. аlbicans – до ітраконазолу і флуконазолу.

При вивченні мікробіоценозу неураженої шкіри у хворих на ВХ було виявлено 5 основних родів мікроорганізмів: Staphylococcus spp., Propionibacterium spp., Malassezia spp. Стафілококи були найбільш чутливі до азитроміцину.

Таким чином, мікробіоценоз шкіри при ВХ характеризувався вираженими якісно-кількісними порушеннями. Виявлено високу інтенсивність мікробної колонізації шкіри, збільшення кількості таксономічних груп, видове різноманіття, багаточисельність штамів з переважанням асоційованих форм мікроорганізмів, що відмічали і інші дослідники (101, 106).

Для оцінки стану захисних сил організму, проведення раціональної терапії хворих та їх диспансеризації, досліджений імунний статус хворих на ВХ. Активність фагоцитів була достовірно (р<0,05) зміненою у хворих із супутнім кандидозом і маласезіозом: зменшення ФІ до 36,8 ± 3,82 (у контролі – 85,9 ± 1,38), ФЧ – до 3,38 ± 0,58 (у контролі – 8,12 ± 0,72), НСТ-тест – до (15,2 ± 1,98) % (у контролі – (20,9 ± 1,78) %). Таким чином, у хворих на ВХ, асоційовану з мікозом, виявлено пригнічення функції фагоцитів, які прогресували по мірі розвитку проявів ВХ та формування ускладнень.

У хворих на ВХ із супутнім кандидозом і маласезіозом відмічено виражені, статистично достовірні (р<0,05, р<0,01) зміни кількісного складу основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів.

Абсолютна кількість СD3+, СD4+ та СD8+ була зниженою здебільшого у хворих на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом.

У цих же хворих статистично значимо був зниженим коефіцієнт СD4+/ СD8+ до 1,6 ± 0,06 (у контролі – 2,2 ± 0,06). У той же час цей показник у пацієнтів без мікозу не відрізнявся від здорових осіб (2,0 ± 0,02), що дозволило зробити припущення, що суттєві зсуви ІРІ були обумовлені впливом грибів і є наслідком вторинного імунодефіцітного стану в результаті впливу хронічної грибкової інфекції.

Кількість натуральних кілерів (СD16+) у досліджених хворих була підвищеною до (0,39 ± 0,01) х 10⁹/л (контроль – (0,21 ± 0,03) х 10⁹/л). Слід відмітити, що підвищення СD16+ у хворих на ВХ із супутнім кандидозом і маласезіозом ([0,37 ± 0,01] х 10⁹/л свідчить про значні зміни цих показників у хворих на ВХ із супутнім мікозом.

Абсолютний та відносний вміст СD22+ був статистично значимо (р<0,01) підвищеним до (0,38 ± 0,01) г∕л (у контролі – (0,27 ± 0,01) х 10⁹/л) тільки у хворих із супутнім маласезіозом і кандидозом, що можна розцінити як прояв імунорегуляторних порушень з наявністю імунодефіциту.

Необхідно відзначити, що виявлені порушення були більш виражені у хворих на 3 та 4 стадії ВХ.

При вивченні рівня Ig крові у досліджених хворих відмічено суттєве підсилення продукції Ig G в обох группах (ВХ з мікозом – (17,1 ± 1,2) г∕л, без мікозу – (15,6 ± 0,9) г∕л; контроль – (12,2 ± 1,1) г∕л). Цей Ig складає основну частину Ig (до 80 %), як важливий фактор гуморального імунітету, здійснюючи захисну функцію, завдяки токсиннейтралізуючої, оксонізуючої та бактерицидної активності при гострих та хронічних бактеріальних, грибкових інфекціях.

Не відмічено статистично достовірних змін рівня Іg А. Концентрація Іg М, який відіграє важливу захисну роль при бактеріємії, грибкових інфекціях, була достовірно (р<0,05) збільшеною до (2,4 ± 1,1) г∕л (норма – 1,5 ± 0,1) тільки у хворих на ВХ, що ускладнена маласезіозом і кандидозом.

Ці порушення гуморального імунітету були розцінені як проградієнтне прогресування ВХ з наявністю імунопатологічних змін під впливом супутньої грибкової інфекції, що необхідно врахувати при призначенні комплексної терапії.

Дослідження цитокінового статуса показали, що рівень IL-10 був підвищеним до (40,2 ± 6,2) пг∕мл у хворих на ВХ з маласезіозом і кандидозом, і (25,6 ± 5,6) пг∕мл – у пацієнтів без мікозу (при показниках (5,12 ± 0,3) пг∕мл у здорових осіб), а IL-12, відповідно – (123,4 ± 14,2) і (86,8 ± 8,4) пг∕мл (у контролі – (28,32 ± 6,58) пг∕мл), що було статистично достовірно (р<0,01).

Рівень IL-10 був підвищений у 40 % осіб, рівень IL-12 – у 32 % хворих, обидва інтерлейкіни були підвищеними у 27 % досліджених.

Дослідження імунного статусу проводили багато дослідників (67, 77), але вони не враховували при цьому негативного впливу грибів на перебіг ВХ.

Таким чином, у хворих на ВХ відмічено достовірне збільшення продукції IL-10 та IL-12, що свідчить про гіперактивацію протизапальних механізмів і може бути фоном для підсилення колонізації мікроорганізмів, що підтверджувалося значно більш високими показниками рівня цих цитокинів у хворих на ВХ, ускладнену кандидозом і маласезіозом шкіри.

Проведені клініко-лабораторні дослідження показали, що хворі на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом різні, що спричинило необхідність проведення кластерного аналізу всіх отриманих даних. Підсумки цього аналізу показали, що у хворих виявилено різні рівні клініко-лабораторних зрушень, і тому їх доцільно об’єднати у дві клініко-терапевтичні групи. Першу групу склали 60 хворих на ВХ, головним чином, з другою та частково третього стадіями без явищ проліферації і значної пустулізації, з простим пітиріазом волосистої частини голови, гнейсом, себорейним дерматитом, екзематидом Дар`є, комедонами, негнійним фолікулітом і фолікулярним екзематидом, обумовлених M. furfur, Саndida, M. pachidermatis. У цих хворих рН шкіри обличчя становив 6,9 ± 0,21, а в іншіх ділянках шкіри – 6,0 ± 0,03; жирність, відповідно – (49,4 ± 4,8) і (37,2 ± 3,8) мкг∕см²; вологість – (20,3 ± 0,54) і (29,8 ± 0,18) у.о. Мікробіоценоз ураженої шкіри представлено дріжджоподібними грибами, асоціацією маласезій і Candida, коковою флорою і Р. асnes у відносно невеликих кількостях, а неураженої шкіри – дермальним стафілококом, Malassezia, Р. асnes. В імунному статусі у цих хворих відзначено: ФІ – 52,4 ± 4,82; ФЧ – 5,8 ± 0,48; НСТ-тест – (17,1 ± 1,1) %; лімфоцити – (1,98 ± 0,09) х 10⁹/л; СD3+ – (0,98 ± 0,04) х 10⁹/л; СD4+ – (0,52 ± 0,03) х 10⁹/л; СD8+ – (0,31 ± 0,02) х 10⁹/л; СD16+ – (0,32 ± 0,01) х 10⁹/л; СD22+ – (0,32 ± 0,02) х 10⁹/л; СD4+/СD8+ – 1,5 ± 0,03; Ig G –(16,8 ± 1,1) г∕л та IgM – (1,82 ± 0,1) г∕л; IL-10 – (31,4 ± 5,8) пг∕мл; IL-12 – (88,4 ± 9,1) пг∕мл.

Другу групу складали 40 хворих на ВХ з третьою та четвертою стадіями ВХ з яскраво вираженими запальними змінами, великими пустулами, кістами та індуративними проявами, з маласезійним пустульозом, різнокольоровим лишаєм, комедонами, екзематидами Дар`є, кандидозним імпетиго, що обумовлені М. globosa, M. oftusus, M. furfur, С. аlbicans. У цих хворих рН шкіри обличчя склав 7,5 ± 0,28; жирність – (58,4 ± 5,2) мкг∕см²; вологість – (14,8 ± 0,12) мкг∕см². Мікробіоценоз на шкірі обличчя представлено у вигляді комбінації M. furfur, Р. асnes, C. albicans, грамнегативної палички, S. aureus, а поза межами осередку ураження – S. aureus, Malassezia, C. albicans. В імунному статусі у хворих другої групи відмічено: ФІ – 41,2 ± 4,8; ФЧ – 4,1 ± 0,42; НСТ-тест – (14,8 ± 1,83) %; лімфоцити – (1,98 ± 0,09) х 10⁹/л; СD3+ – (0,93 ± 0,04) х 10⁹/л; СD4+ – (0,48 ± 0,03) х 10⁹/л; СD8+ – (0,24 ± 0,02) х 10⁹/л; СD16+ – (0,24 ± 0,01) х 10⁹/л; СD22+ – (0,42 ± 0,03) х 10⁹/л; СD4+/СD8+ – 1,3 ± 0,01; Ig G – (18,3 ± 0,8) г∕л та Ig M – (2,6 ± 1,4) г∕л; IL-10 – (45,4 ± 6,8) пг∕мл; IL-12 – (138,4 ± 13,8) пг∕мл.

Відмінності показників цих груп визначаються особливостями клініки та перебігу ВХ, асоційованою з маласезіозом і кандидозом, що свідчить про суттєвий клініко-патогенетичний взаємозв`язок і взаємозалежність цих патологічних станів. Основні відмінності виділених груп можуть бути встановлені лікарями практичної охорони здоров`я адекватно за допомогою уніфікованих загальнодоступних клініко-лабораторних методів дослідження. Все це необхідно враховувати при призначенні комплексного лікування, яке має бути диференційованим залежно від встановленої групи.

На підставі проведених обстежень хворих і аналізу досліджень розроблено оригінальну методику комплексної терапії хворих на ВХ із супутнім маласезіозом і кандидозом шкіри. Препарати призначалися диференційовано, поетапно залежно від виділених клініко-терапевтичних груп, використовуючи етіотропні та патогенетичні засоби. Для проведення терапії проводився ретельний збір анамнезу, виявлення провокуючих факторів, всебічне обстеження хворих у виділених групах. Зверталась увага на попереднє лікування і переносимість лікарських засобів. Вибір препаратів і методів грунтувався на необхідності впливати на різні ланки патогенезу ВХ. Серед усіх медикаментозних засобів виділили кілька основних груп: етіотропні (антимікотики та антибактеріальні), імуномоделюючі, гепатопротектори, гіпосенсибілізуючі, мембраностабілізуючі та антиоксиданти. Терапія проводилася поетапно.

40 хворим першої клініко-терапевтичної групи рекомендувався прийом ітраконазолу протягом 1,5 місяців за традиційною схемою; азитромицін по 500 мг, 6-8 діб. Також призначався тіотриазолін і субалін (20-35 днів). Зовнішня терапія полягала у використанні Dercos, 20 днів, щоденно, а потім 3 рази на тиждень, 4-5 тижнів. На другому етапі приєднувалася традиційна терапія: дієта, доксициклін, настійка ехінацеї, карсил, фізіогель, дерива С. Додатково призначався алерон, зовнішньо – Dercos.

30 хворим другої клініко-терапевтичної групи на першому етапі рекомендувався прийом ітраконазолу протягом 60 днів; азитроміцин по 500 мг, 10-12 днів; тіогама по 600 мг, щоденно, 2 місяці; аміксин ІС протягом 16 днів. Зовнішня терапія полягала у використанні препарату Dercos за вказаною методикою.

На другому етапі приєднувалася традиційна терапія, додатково – алерон протягом 20 днів. У разі торпідності до терапії доцільне призначення аміксину ІС за зазначеною методикою.

Зовнішня терапія була аналогічною як і у хворих першої групи, але Dercos щоденно і додатково цитіал, 15-20 днів щоденно, а потім 2 рази на тиждень (1–2 місяці).

30 хворих основної групи як і 20 хворих на ВХ без супутнього маласезіозу (групи порівняння) проліковані традиційно (дієта, антибіотики (доксициклін), імунал, карсил, зовнішньо – фізіогель).

У лікуванні за запропонованою методикою у 70 досліджених хворих не відзначено негативного впливу препаратів на організм у цілому, а також на загострення дерматозів. Стабілізація і початок регресу проявів дерматозів у пацієнтів наставали в середньому на 8–12-й і 12–16-й дні лікування (пізніше у хворих другої клініко-терапевтичної групи). Сприятливий клінічний косметичний ефект відзначався на 20–22-й дні лікування, після чого пацієнти переводилися на амбулаторне лікування. Загальна тривалість лікування у досліджених хворих не перевищувала термінів, рекомендованих нормативами МОЗ України.

У той же час у 8 з 50 хворих, які лікувалися за загальноприйнятою методикою, відзначалося загострення маласезіозу і кандидозу, що сприяло неуспішності лікування. У цих хворих і 3 пацієнтів з виразковою хворобою без мікозу спостерігалося посилення гіперемії і набряку, прогресували явища інфільтрації та гнійного процесу. У 12 пацієнтів відзначалася торпідність еритематозних уражень на обличчі, поява свіжих акне. Стабілізація проявів дерматозів у перші 10 днів лікування відзначено тільки у 13 хворих. Задовільний клінічний косметичний ефект до 20-го дня лікування був досягнений тільки у 10 з 50 хворих (20 %), які лікувалися традиційно. Ще у 6 пацієнтів задовільний результат вдалося досягти на 29–38-й день лікування. 28 хворим було потрібне додаткове лікування.

При вивченні водно-ліпідної мантії шкіри обличчя встановлено, що статистично значущі сприятливі зміни після лікування були зафіксовані у хворих на ВХ із супутнім мікозом, які отримували рекомендовані препарати. Так, рН зменшувалася після лікування з 7,2 ± 0,28 до 5,29 ± 0,01 (контроль – 5,18 ± 0,02), жирність – з (56,9 ± 6,4) до (40,4 ± 3,82) мкг∕см² (контроль – (34,8 ± 4,82) мкг∕см²), вологість збільшувалася з (16,0 ± 0,31) до (24,8 ± 0,4) у.о. (контроль – (39,2 ± 1,12) у.о.).

Суттєво після запропонованого лікування зменшувалась інтенсивність мікробної колонізації шкіри, а також симбіотіко-асоційованих форм мікроорганізмів. Також зменшувалися мікробні асоціації домінантних видів: M. furfur, Р. асnes, C. albicans.

Найбільш показові статистично достовірні значення виявлення функції фагоцитів спостерігалися в групі досліджених хворих на ВХ із супутнім мікозом, які отримували розроблений комплекс терапевтичних заходів. Так, ФІ достовірно збільшувався з 36,8 ± 3,82 до 82,4 ± 1,49 (контроль – 85,9 ± 1,38), ФЧ – з 3,38 ± 0,58 до 7,2 ± 0,12 (контроль – 8,12 ± 0,72), НСТ-тест – з (15,2 ± 1,98) % до (16,2 ± 2,1) % (контроль – (20,9 ± 1,78) %). Кількість нейтрофілів зменшувалася з (5,32 ± 0,32) до (4,2 ± 0,28) х 10⁹∕г (контроль – (4,71 ± 0,29) х 10⁹∕г).

Рівень Ig G і Ig M після лікування у хворих знижувався. Так, вміст Ig G до лікування становив (17,1 ± 1,2) г∕л, а після – (13,2 ± 1,2) г∕л (у контролі – (12,2 ± 1,1) г∕л), Ig M, відповідно, (2,4 ± 1,1) і (1,8 ± 0,6) г∕л (контроль – (1,5 ± 0,1) г ∕л).

Після проведеного лікування тільки у хворих на ВХ із супутнім мікозом, які лікувалися за запропонованою методикою, статистично достовірно збільшувалася кількість СD3+ з (0,99 ± 0,04) до (1,24 ± 0,06) х 10⁹/л (норма – (1,45 ± 0,08) х 10⁹/л); СD4+ – з (0,53 ± 0,03) до (0,67 ± 0,04) х 10⁹/л (норма – (0,79 ± 0,05) х 10⁹/л); СD8+ – з (0,29 ± 0,02) до (0,35 ± 0,03) х 10⁹/л (норма – (0,36 ± 0,04) х 10⁹/л).

У той же час у цих же хворих статистично достовірно зменшувалася кількість СD22+ з (0,38 ± 0,01) до (0,21 ± 0,02) х 10⁹/л (норма – (0,27 ± 0,01) х 10⁹/л), і збільшувався індекс СD4+/CD8+ з 1,6 ± 0,03 до 1,91 ± 0,04 (норма – 2,20 ± 0,06). У той же час у хворих на ВХ без мікозу СD4+∕CD8+ навіть зменшувався з 2,00 ± 0,02 до 1,95 ± 0,02. Інші показники популяцій і субпопуляцій у цих хворих статистично достовірно не змінювалися.

У хворих на ВХ із супутнім мікозом, які проліковані рекомендованими препаратами, спостерігалося статистично значуще (р<0,01) зниження рівня протизапальних цитокінів. Так, рівень IL-10 зменшився з (10,2 ± 6,2) до (8,4 ± 0,2) пг∕мл (у здорових осіб – (5,12 ± 0,30) пг∕мл), а рівень IL-12 – з (123,4 ± 14,2) до (44,5 ± 5,62) пг∕мл (у здорових осіб – (28,32 ± 6,58) пг∕мл).

У хворих, які проліковані традиційно, зміни рівня інтерлейкінів були статистично недостовірні (р<0,05). Це свідчить про ефективну імунокорекцію лікарськими препаратами та усунення колонізації шкіри маласезіями, кандида і Р. асnes та нормалізацію імунного статусу. Ступінь нормалізації і відхилень вивчених показників імуного статусу корелювали у досліджених хворих з динамікою змін основних проявів клініки під впливом запропонованої терапії.

У подальшому рекомендували заходи, що запобігають розвитку рецидивів мікозу: зовнішньо Dercos, цитіал, спостереження 4-5 разів на рік, консультації терапевта, окуліста, ендокринолога, акушер-гінеколога, оториноларинголога, стоматолога та інших фахівців, лікування та диспансерне спостереження з приводу супутніх захворювань. Рекомендувалося раціональне працевлаштування, усунення провокуючих факторів, дотримання дієти, періодичний прийом при необхідності седативних і антибактеріальних засобів, препаратів, регулюючих функцію ШКТ.

Максимальний термін спостереження за хворими становив 1,5 року. У жодного з 50 хворих, пролікованих традиційно, не спостерігалося ремісії тривалістю понад 8 місяців. Тривалість ремісії більше 6 місяців відзначалася тільки у 12 % хворих. Звичайна тривалість ремісії ВХ у хворих без супутнього мікозу, які лікувалися традиційно, складала приблизно 2,5 місяці.

У хворих, які лікувалися за запропонованою методикою, зазвичай тривалість ремісії була 6-8 місяців, рецидиви зареєстровано у 17,1 %. У 18 % цих пацієнтів тривалість ремісії становила понад 10 місяців, при цьому не реєструвалися прогресування ВХ і мікозу шкіри, а також ускладнення від проведеної терапії. Все це є переконливим доказом обґрунтованості і більш високої ефективності запропонованого диференційованого методу лікування хворих з такою поєднаного патологією. Тому запропонований метод індивідуалізованої терапії було рекомендовано для впровадження в практичну охорону здоров’я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового і практичного завдання підвищення ефективності лікування хворих на ВХ, асоційованої з маласезіозом і кандидозом шкіри, шляхом вивчення у взаємозв`язку і взаємозалежності клінічних особливостей і механізмів розвитку цих дерматозів та розробки на цій основі алгоритмів комплексної терапії і профілактики рецидивів.

1. В останні роки відмічено високу поширеність ВХ, її клінічну різноманітність і взаємозв’язок зі змінами стану всього організму, хронічний рецидивуючий перебіг дерматозу, складність патогенезу. Між тим у механізмах розвитку ВХ недостатньо вивчено роль супутніх інфекційних факторів у її перебігу, дотепер відсутні дані про вплив у хворих на ВХ маласезій, Candida на імунний статус, стан водно-ліпідної мантії, мікробіоту шкіри та ін. Тому поглиблене вивчення цих ланок патогенезу і розробка на цій основі удосконалених схем комплексної терапії є надзвичайно актуальним для сучасної наукової і практичної дерматології.

2. Комплексне клініко-лабораторне обстеження хворих на ВХ з супутнім маласезіозом і кандидозом виявило, що серед пацієнтів переважали жінки у віці 16–21 рік; захворювання було пов`язано зі статевим дозріванням, з менструальним циклом, на фоні ендокринопатій, психоемоційних розладів, клінічно переважали IІ і III ступені хвороби. У 100 із 120 хворих на ВХ діагностовано в якості супутньої патології маласезіоз шкіри і у 38 – кандидоз різних форм, що обумовили особливості перебігу ВХ: переважання інфільтративних форм, здебільшого у ІІІ стадії, більш вираженої ексудації і запалення, підвищеної жирності шкіри, відсутність спонтанних та повних ремісій, резистентність до терапії.

3. При дослідженнях імунного статусу у хворих на ВХ, асоційовану з кандидозом, виявлено статистично достовірне пригнічення функції фагоцитів, а також імунорегуляторні порушення з ознаками імунодефіциту, зокрема: збільшення рівня CD22⁺ на 25 % і 31,6 % порівняно із хворими без мікозу; зниження коефіцієнту СD4⁺∕CD8⁺ на 27,2 % порівняно із хворими без мікозу; дисоціація рівня СD3⁺, СD4⁺, СD8⁺ та особливо СD16⁺ на 43 % порівняно із хворими без мікозу; збільшення вмісту Ig M та Ig G на 41,7 % і 8,8 % порівняно із хворими без мікозу; підвищення IL-10 та -12, особливо в III і IV стадіях на 36,2 % і 30 % порівняно із хворими без мікозу.

4. Установлено, що у хворих на ВХ з супутнім мікозом статистично значимо підвищені жирність шкіри та рН на 16,2 % і 5,7 % порівняно із хворими без мікозу; знижена вологість шкіри, більше на шкірі обличчя, ніж на інших ділянках, особливо при ІІІ і IV ступенях хвороби на 18,5 % порівняно з хворими без мікозу.

5. При вивченні мікробіоценозу шкіри у хворих на ВХ з супутнім мікозом виявлено високу інтенсивність мікробної колонізації шкіри, збільшення кількості таксономічних груп, видове різноманіття, з обов’язковою участю мікробних асоціацій домінантних видів – M. furfur, Р. асnes, C. albicans (у контролі Micrococeae, Staphylococcus).

6. Розроблено і впроваджено алгоритми диференційованої комплексної поетапної терапії для двох груп, створених на підставі зіставного аналізу: перша група, 40 хворих з менш вираженими клінічними і лабораторними порушеннями (ітраконазол, азитроміцин, левоцетиризин, зовнішньо – шампунь дисульфід селену) і друга група, 30 хворих з більшими клініко-лабораторними зрушеннями (ітраконазол, азитроміцин, тіоктова кислота, тилорон, левоцетиризин, зовнішньо – шампунь дисульфід селену, хлоргексидин більш подовженими і повторними курсами), що сприяло у цих хворих основної групи на відміну від груп порівняння (50 хворих, 20 хворих на ВХ без мікозу і 30 – з мікозом, які отримували традиційну терапію), одержанню вираженого клінічного ефекту на 8–16 дні лікування, а косметичного – на 20–22 дні, а також отриманню вірогідних змін показників імунного статусу, водно-ліпідної мантії, мікробного пейзажу, збільшенню тривалості ремісій до 6-8 місяців, зменшенню кількості рецидивів до 17,1 % (у 12 із 70 хворих) з урахуванням запропонованих раціональних заходів з профілактики і реабілітації.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

Перед призначенням комплексного лікування хворим на ВХ з супутньою кандидозною інфекцією рекомендовано визначити належність хворих до конкретної клініко-терапевтичної групи з урахуванням клінічних проявів ВХ з маласезіозом або кандидозом, стадії дерматозу, змін імунного статусу.
Хворим першої групи (з другою, частково третьою стадіями без явищ проліферації і значної пустулізації з простим пітиріазом волосяної частини голови, себорейним дерматитом, екзематидом Дар’є, комедонами і фолікулярним екзематидом) і з незначними змінами імунного статусу, рекомендовано на першому етапі призначати:

а) ітраконазол по 100 мг 2 рази на добу після їжі, 14 діб, 1 курс пульс-терапії (200 мг двічі на добу, 7 днів, а потім – інтервал 3 тижні);

б) азитроміцін по 500 мг 1 раз на добу, через день, 6–8 прийомів, під час інтервалу прийому ітраконазолу;

в) тіогаму по 600 мг 1 раз на добу (1 місяц);

г) тіотриазолін по 2,0 мл 2,5 % розчину внутрішньом’язово, 10 діб, через день, а потім по 1 таблетці 2 рази на добу (15 діб);

д) субалін 2 рази на добу (20 днів);

е) зовнішню терапія: шампунь Dercos (дисульфід селену) на 0,5–1 годину на ділянки уражень, з наступним змивом водою з милом Dove, щоденно (20 днів), а потім 3 рази на тиждень (4-5 тижні).

На другому етапі: доцільно приєднувати традиційну терапію, додатково призначати алерон по 1 таблетці ввечері, через добу (15 прийомів); зовнішньо – шампунь дисульфід селену 1-2 рази на тиждень.

3. Хворим другої групи (з третьою і четвертою стадіями ВХ, з вираженими запальними змінами, великими пустулами, кістами), а також з маласезійним пустульозом, різнокольоровим лишаєм, комедонами, кандидозним імпетиго, та із суттєвими порушеннями імунного статусу, рекомендовано застосувати на першому етапі:

а) ітраконазол по 100 мг 2 рази на добу після їжі (30 діб), а потім у вигляді пульс-терапії (1 курс);

б) азитроміцин по 500 мг 1 раз на добу, через добу, 8–10 прийомів;

в) тіогаму по 600 мг 1 раз на добу (2 місяці);

г) аміксин ІС по 0,125 г 2 дні щодня, надалі по 0,125 через добу (14 діб);

д) зовнішню терапію: шампунь Dercos (дисульфід селену) за вказаною методикою.

На другому етапі через 2 місяця приєднується традиційна терапія, додатково – алерон по 1 таблетці ввечері через добу (20 днів).

У разі торпідності до терапії додатково призначається аміксин ІС.

Зовнішня терапія: шампунь Dercos і додатково цитіал на ділянки ураження ввечері перед сном на 0,5-1 год з подальшим змивом водою з милом Dove, щоденно (15-20 днів), а потім 2 рази на тиждень (1-2 місяців).

4. Традиційна терапія: дієта; доксициклін по 100 мг 2 рази на добу, 4-5 тижнів; настоянка ехінацеї по 10 крапель 3 рази на добу; карсил 1 капсулі 3 рази на добу; зовнішньо: дерива С; фізіогель (2-3 місяця).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Адаскевич В.П. Акне: вульгарные и розовые. М. : Медицинская книга, 2005. 100 с.
Айзятулов Ю.Ф. Стандарты диагностики и лечения в дерматовенерологии. Донецк : Каштан, 2010. 559 с.
Аллергология и иммунология : национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова и Н.И. Ильиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 640 с.
Андрашко Ю.В., Галагурич О.М. Сочетание эстетической коррекции с приемом «Акнетина» у больных акне средней тяжести течения. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2015. № 4 (59). С. 86–91.
Андрашко Ю.В., Галагурич О.М. Оценка эффективности препарата Фузидерм при гнойничковых инфекциях кожи и угревой болезни. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 1. С. 71–72.
Антибактериальные препараты в клинической практике: руководство / Под ред. С. Н. Козлова, Р.С. Козлова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 232 с.
Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Эффективность средств ухода за кожей у больных акне. Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 2. С. 111–113.
Ахтямов С.Н. Акне. Рубцы, постакне, акнеиформные дерматозы : Рук-во для врачей. М. : Медицина. 2010. 278 с.
Белькова Ю.А., Петрунин Д.Д. О местном применении антибактериальных препаратов в терапии акне. Вестник дерматологии и венерологии. 2010. Т. 3. С. 75–85.
Болотная Л.А. Использование синтетических ретиноидов нового поколения для наружного лечения акне. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 2 (53). С. 102–107.
Болотная Л.А., Сариан Е.И. Препараты метаболической терапии в лечении акне. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2015. № 1 (56). С. 97–102.
Бочарова В.В., Куц Л.В. Порушення нейропептидної регуляції як чинники «ноцицептивного» та імунного парадоксів при хронічних дерматозах. Дерматологія та венерологія. 2017. № 3 (77). C. 96.
Блага І.О., Александрук О.Д., Ніколайчук Х.Я. Вплив змін типового харчування на розвиток вугрової хвороби у студентів-іноземців. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 4 (63). C. 116–117.
Бронова И.М. Проблемы общения с больными акне и пути их преодоления лечащим врачам. Дерматологія та венерологія. 2017. № 1 (75). C. 65–68.
Бутурлинова А. С. Эффективность озонотерапии в терапии больных ранними и поздними формами акне. Матеріали науково-практичної конференції «Від клінічних настонов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», м. Київ, 21-22 березня 2013 р. К., 2018. С. 18.
Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика. М. : Издательство иностр. лит-ры, 1960. 434 с.
Волкова Е.Н. Акнетин – инновация ведения больных с акне: предварительные результаты лечения. Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2011. № 1. С. 84–89.
Волошина Н.О., Денисенко О.І., Васюк В.Л. Особливості клініки та перебігу вульгарних вугрів на тлі супутньої гелікобактерної інфекції гастродуоденальної локалізації. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 3 (50). С. 16–21.
Волошина Н. О. Оцінка якості життя у хворих на вульгарні вугри (акне). Буковинський мед. вісн. 2014. Т. 18, № 3 (71). С. 39–42.
Горовенко Н.Г., Петренко А.В., Россоха З.І. Аналіз рівня статевих гормонів у хворих на акне різного ступеня тяжкості з урахуванням впливу генетичних факторів. Дерматологія та венерологія. 2017. № 3 (77). C. 46–52.
Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Комбинированная терапия акне у женщин: поиск оптимальных решений. Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 2. С. 90–95.
Гулей Л. О. Обгрунтування комплексної терапії вугрової хвороби у жінок репродуктивного віку з урахуванням рівня статевих гормонів та стану мікроциркуляції шкіри : Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.20. Харків, 2007. 22 с.
Данилюк Н.В., Вірстюк Н.Г. Акне і результати застосування системних ретиноїдів. Журнал дерматовенерології та косметології ім. М. О. Торсуєва. 2013. № 1–2 (30). С. 32–37.
Дащук А.М., Литвин Е.С. Современные представления об этиопатогенезе и клинике угревой болезни. Акт. вопросы дерматологии, венерологи и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2016. C. 49–55.
Денисенко О.І., Іринчин Г.В. Вплив низькоінтенсивного лазерного випромінювання на мікрофлору висипки у хворих на вульгарні вугри. Збірн. наук. праць Харківського націон. ун-ту ім. Каразіна. Серія «Медицина». Додаток. 2009. С. 170–173.
Дерматологія, венерологія : підручник. За ред. проф. В.І. Степаненка. К. : КІМ, 2012. С. 344–374.
Добровольская А.В. Дифференциальная диагностика хронических рецидивирующих дерматозов кожи лица. Дерматологія та венерологія. 2017. № 3 (77). C. 58–61.
Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: пособие для студентов, врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей. К. : ООО Полиграф плюс, 2010. 552 с.
Запольский М.Э., Лебедюк М.Н., Прокофьева Н.Б. и др. Анализ факторов, влияющих на развитие тяжелых форм акне. Укр. журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2017. № 3 (66). C. 21–27.
Иванов А.А. Микроэкология кожи человека и ее взаимосвязь с иммунным статусом организма. Мат. науч. практ. конф. «Микрофлора кожи человека – клинико-диагностическое значение». М., 1989. C. 3–11.
Иммунология: уч. пособие / под ред. Л. В. Ковальчука, Г. А. Игнатьевой, Л. В. Ганковской. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 176 с.
Инновационные аспекты в патогенезе и терапии акне / Т.В. Проценко, О.А. Проценко, А.С. Бутурлинова, Е.Н. Лукьянченко. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2015. № 1. С. 29–32.
Калашникова В.С., Качук Ю.В. Опыт использования комбинированных оральных контрацептивов в терапии акне. Матеріали науково-практичної конференції «Від клінічних настонов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», м. Київ, 21–22 березня 2013 р. К., 2013. С. 35–36.
Калюжна Л.Д., Пацеля М.В., Бойчук А.М. Оцінка ефективності лікування препаратом «Цитеал» при інфекційних дерматозах та вугровій хворобі. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 2 (49). С. 154–157.
Калюжная Л.Д. Акне. Естетична медицина. 2011. № 1 (19). С. 50–56.
Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М. : Бином, 2012. 328 с.
Карвацька Ю.П. Видовий склад, популяційний рівень та антибіотикочутливість мікрофлори пустул у хворих на вульгарні вугри – мешканців Чернівецької області. Журнал дерматовенерології та косметології ім. М. О. Торсуєва. 2014. № 1–2 (32). С. 70–74.
Карвацька Ю.П., Денисенко О.І. Стан захворюваносты на вугрі звичайні у мешканців Буковини. Матеріали науково-практичної конференції «Від клінічних настонов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», м. Київ, 21–22 березня 2013 р. К., 2013. С. 37–39.
Карвацька Ю.П., Денисенко О.І. Стан системного імунітету у хворих на вульгарні вугри з різним ступенем змін біоцинозу поражнини товстої кишки. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 1 (52). С. 36–40.
Карвацька Ю.П. Комплексне лікування хворих на вугрову хворобу в йододефіцитному регіоні : Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.20. К., 2016. 24 с.
Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб. : Фолиант, 2008. 552 с.
Клименко А.В., Степаненко В.І. Діагностика та диференційна діагностика демодикозу, розацеа і вугрової хвороби (акне) на засадах доказової медицини з урахуванням аналізу результатів лабораторних тестів на наявність кліщів-демодицид та прикметних клінічних симптомокомплексів, притаманних цим дерматозам. Повідомлення 2. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2009. № 2 (33). С. 75–85.
Коган Б.Г., Наумова Л.О., Степаненко В.І. Епідеміологія, етіопатогенез, клінічні форми і сучасна терапія акне у жінок, раціональна тактика комплексного лікування акне середньої тяжкості (огляд літератури та власні дослідження). Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 2 (49). С. 127–136.
Коган Б.Г., Верба Е.А. Новые подходы в комбинированном лечении акне: вгляд на проблему с точки зрения практического здравоохранения. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2012. № 3 (46). С. 72–78.
Коган Б.Г., Верба Е.А. Современные и наиболее безопасные подходы в комбинированном лечении акне: взгляд на проблему. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2011. № 2 (41). С. 82–86.
Коган Б.Г., Свирид-Дзядиневич О.С. Досвід системного застосування комплексу натуральних рослинних засобів у лікуванні жінок, хворих на акне. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 2 (65). C. 51–58.
Коновалова Т.С. Показники імунологічного статусу організму у чоловіків, хворих на вугрову хворобу. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 2 (53). С. 47–57.
Коновалова Т.С. Стан мікробіоценозу кишечника у хворих на вугрову хворобу та вплив його порушень на клінічний перебіг дерматозу. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 1 (52). С. 41–47.
Короленко В.В. Перспективні імунні механізми лікування пацієнтів з акне. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 4 (63). C. 79–81.
Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом «Акнекутан». Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 3 (50). С. 171–178.
Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. Новые возможности лечения бактериальных инфекций кожи. Новости медицины и фармации. 2008. № 7. С. 3–4.
Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А. Опыт лечения тяжелых форм угревой болезни. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2011. № 3 (42). С. 66–72.
Лісняк А.П., Мурзіна Е.О. Сучасні підходи до ведення пацієнтів з симптомокомплексом постакне. Дерматологія та венерологія. 2017. № 3 (77). C. 62–65.
Литвин Е.С., Дащук А.А. Функции Тоll-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе угревой болезни. Акт. вопросы дерматологии, венерологи и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2017. C. 97–100.
Литвин Е.С. Оптимизация комплексной терапии угревой болезни. Акт. вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2017. C. 91–96.
Литвин Е.С., Дащук А.А. Комплексная терапия больных угревой болезнью. Акт. вопросы дерматологии, венерологи и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2016. C. 83–90.
Литус А.И., Заднипряная О.И. Дерматологические аспекты качества жизни инфортильных женщин с акне. Дерматологія та венерологія. 2017. № 3 (77). C. 66–69.
Мавров І.І., Іващенко Л.В. Ефективність і переносимість цефтриаксону в комбінації з сульбактамом в лікування ускладненої статевої інфекції, що спричинена асоціаціями патогенних бактерій. Дерматологія та венерологія. 2009. № 1 (43). С. 42–46.
Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В. Азелаиновая кислота в практике врача-дерматолога и косметолога. Клин. дерматол. венерол. 2014. № 5. С. 11–17.
Медична косметологія: навчальний посібник / за ред. Т.В. Проценко. Донецк : Норд-Пресс, 2010. 49 с.
Монахов К.Н., Домбровская Д.К. Комплексная наружная терапия вульгарных угрей. Вестн. дерматол. венерол. 2012 . № 3. С. 104–106.
Монахов С.А. Радикальная терапия акне. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 1 (52). С. 93–101.
Монаxов С.А. Рациональное терапия акне. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 4 (63). C. 70–78.
Наумова Л.О. Гормональні порушення як вагомий патогенетичний чинник виникнення вугрової хвороби у жінок. Міжнарод. ендокринологічний журн. 2014. № 5 (61). С. 48–51.
Наумова Л.О., Сулік Я.О. Терапія акне у жінок при синдромі гіперандогенії. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 4 (63). C. 109–110.
Наумова Л.О., Сулік Я.О. Лікування акне у жінок з гіперандрогенією при синдромі гіперандогенії. Акт. вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2016. C. 90–100.
Наход Е.В. Особенности местного иммунитета и цитокинового статуса у мужчин с угревой болезнью : Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.36. Владивосток, 2009. 22 с.
Носачева О.А., Каркашадзе Г.А., Намазанова-Баранова Л.С. Психоэмоциональное состояние детей и подростков с угревой болезнью. Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9, № 4. С. 42–47.
Огурцова Г. М. Комплексне лікування хворих на вугрову хворобу з урахуванням гормонального фону та мікробіоценозу шкіри : Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.20. Харків, 2005. 22 с.
Осипов Г.А. Хромато-масс-спектрометрический анализ микроорганизмов и их сообществ в клинических пробах при инфекциях и дисбиозах. Химический анализ в медицинской диагностике. М. : Наука, 2010. С. 293–368.
Охлопков В.А., Зубарева Е.Ю., Сукач М.С. и др. Оценка клинической эффективности изотретиноина в терапии больных акне. Сonsilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2015. № 1. С. 18–22.
Патогенетическая и клиническая основа результативности комбинированной терапии больных акне и постакне / Н.В. Кунгуров, Н.В. Зильберберг, А.И. Толстая, М.М. Кохан. Лечащий врач. 2013. № 10. С. 9–13.
Перифолликулярная микробиота кожи при акне. Часть I. Общие характеристики колонизации и резистентность к системным антибиотикам / Г.Н. Бурцева, А.Ю. Сергеев, В.Г. Арзуманян, Ю.Ю. Сергеев. Инфектология. 2013. № 2. С. 84–87.
Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Клинико-психологические отклонения у больных акне и методы их коррекции. Клин. дерматология и венерология. 2012. № 4. С. 70–72.
Петренко А.В. Аналіз перебігу акне в групі стаціонарних хворих. Матеріали науково-практичної конференції «Досягнення молодих вчених дерматовенерологів», м. Київ, 21-22 березня 2013 р. К., 2013. С. 64–65.
Петренко А.В. Зіставлення генетичної складової в родинах хворих на акне. Дерматологія та венерологія. 2017. № 1 (75). C. 20–23.
Петренко А.В. Алгоритм лікування акне з урахуванням патогенетичних складових. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 2 (65). C. 44–48.
Петренко А.В., Россоха З.І. Тяжкість перебігу акне в залежності від варіантів генних поліморфізмів. Дерматологія та венерологія. 2017. № 2. C. 33–36.
Петрова К.С., Колбина Л.С. Комплексный уход за кожей с помощью средств лечебной косметики у больных акне. Эффективная фармакотерапия. 2015. № 9. С. 10–14.
Провизион А.Н., Шведюк С.В., Шедания И.Е. Комплексная наружная терапия легких степеней акне. Матеріали науково-практичної конференції «Від клінічних настонов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», м. Київ, 21–22 березня 2013 р. К., 2013. С. 75–77.
Прогрессивные технологии ведения больных с угревой болезнью и постакне / Е.Н. Волкова, Н.Н. Осипова, А.А. Григорьева, В.В. Платонов. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2010. № 3 (38). С. 89–94.
Проект унифицированного протокола диагностики и лечения акне. Код МКБ-10: L70 – Акне (угри). К., 2013. 9 с.
Рахманова С.Н., Шаркова В.А., Юцковский А.Д. Структура и иерархия таксономических групп микрофлоры кожи больных угревой болезнью в Приморском крае. Тихоокеанский мед. ж. 2011. № 3. С. 33–36.
Резніченко Н.Ю. Вульгарні акне: сучасні уявлення про етіологію, патогенез і терапевтичні можливості. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 3 (66). C. 54–60.
Самцов А.В., Стаценко А.В., Волкова С.В. и др. Вопросы эффективности и безопасности применения акнекутана в терапии акне. Вестник дерматологии и венерологии. 2012. № 3 (46). С. 53–56.
Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. Монография. М. : ООО «Ютком» 2009. С. 288.
Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В. Новые аспекты в патогенезе и терапии акне. Совр. пробл. дерматовенерол., иммунол. и врач. косметол. 2011. № 2. С. 89–91.
Святенко Т.В., Николайчук М.А., Франкенберг А.А. Современные возможности и ближайшие перспективы в лечении бактериальных инфекций кожи. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2010. № 2. С. 23–28.
Современные проблемы биологии грибов рода Malassezia / Н.С. Бачурская, Д.А. Грудинин, З.А. Ишмухаметова, Ю.А. Брудастов. Вестник Оренбургского государственного университета. 2007. № 12. С. 8–17.
Солошенко Е.М. Вугрова хвороба: імунний гомеостаз та диференційна діагностика ступенів тяжкості перебігу захворювання з використанням нейронної мережі / Е.М. Солошенко, Я.Ф. Кутасевич, Г.М. Огурцова, О.І. Соловйова. Дерматологія. Косметологія. Сексопатологія. 2005. № 1-2 (8). С. 69–72.
Спосіб лікування вугрової хвороби, ускладненої кандидозною інфекцією : пат. Україна № 114196 / В. П. Федотов, Яакубі Ранда, Г.В. Носонова. № u201611517 ; заяв. 14.11.2016 ; опубл. 27.02.2017, бюл. № 4.
Стаценко А.В., Белоусова И.Э., Хайрутдинов В.Р. и др. Клинический опыт применения изотретиноина в терапии тяжелых форм акне. Эффективная фармакотерапия. 2014. № 4. С. 4–6.
Свирид-Дзядиневич О.С. Вугрова хвороба: сучасні погляди на патогенез і лікування та визначення перспективних напрямків підвищення ефективності терапії. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2016. № 4 (63). C. 41–49.
Свирид-Дзядиневич О.С. Енергетичний потенціал мікроцитів периферичної крові у пацієнтів з вугрової хворобою. Акт. вопросы дерматологии, венерологи и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2017. C. 140–145.
Свирид-Дзядиневич О.С. Метаболічна активність нейтрофілів периферічної крові у хворих на вугрову хворобу середнього ступеню тяжкості. Акт. вопросы дерматологии, венерологи и ВИЧ/СПИД инфекции (матер. науч. конф.). Под ред. проф. А.М. Дащука. Харьков, 2016. C. 310–311.
Сизон О.О., Бабак І.Д., Дашко М.О. та ін. Нові можливості зовнішнього лікування та косметологічного догляду хворих з акне і акнеформними дерматотозами. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 1 (64). C. 77–84.
Стаценко А.В., Горбунов Ю.Г., Хайрутдинов В.Р. и др. Опыт применения азелаиновой кислоты в терапии больных акне. Вестник дерматол. венерол. 2014. № 5. С. 100–105.
Степаненко В.И., Коган Б.Г., Наумова Л.А. Критерии эффективности местного лечения акне легкой и средней степени тяжести комбинаций бензоилпероксида 5 % с клиндамицином 1 %. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2013. № 4 (51). С. 116–120.
Степаненко В.І. Удосконалення сучасних методів лікування вугрової хвороби / В. І. Степаненко, С.В. Іванов, Л. А. Наумова, О.М. Шупенько. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2015. № 1 (56). С. 40–49.
Сулік Я.О., Свирид-Дзядисевич О.С. Плазмотерапія (P-PRP-терапія): сучасний підхід до лікування атрофічних рубців пост акне. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 2 (65). C. 84–88.
Федорич Л.Я., Солярик В.В. Стан поверхневої та глибокої аутомікрофлори щік в нормі та у хворих на вугрову хворобу. Тези доповідей Наукової конференціі молодих вчених Української військово-медичної академії, м. Київ, 23–24 квітня 2010 р. К., 2010. С. 10–12.
Федорич Л.Я. Досвід терапії хворих з резистентними та тяжкими формами акне та розацеа з використанням системного ізотретиноїну LIDOSE. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 2 (65). C. 70–78.
Федотов В.П., Горбунцов В.В., Макарчук А.А. Новое понимание патогенеза и терапии ряда дерматозов, осложненных грибковой инфекцией. Отечественный антимикотический препарат «Спорагал» как альтернативное средство в комплексной терапии. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2012. № 3 (46). С. 102–108.
Федотов В.П., Дюдюн А.Д., Степаненко В.І. Дерматовенерологія. Дніпропетровськ-Київ, 2008. 600 с.
Шабардина О.В., Кохан М.М. Фармакоэкономический анализ различных методов терапии тяжелых форм акне. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010. № 1. С. 60–66.
Шупенько О.М., Степаненко В.І. Дисбактеріоз кишечника у чоловіків, хворих на вугрову хворобу, та його взаємозв`язок з тяжкістю клінічного перебігу захворювання. Журнал дерматовенерології та косметології ім. М. О. Торсуєва. 2013. № 1–2 (30). С. 13–25.
Шупенько О.М., Степаненко В.І. Комплексна терапія хворих на вугрову хворобу із застосуванням системних ретиноїдів. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции (сборник научных работ). Харьков, 2013. С. 247–253.
Шупенько О.М. Оптимізація лікування вугрової хвороби у чоловіків з урахуванням патогенезу, клінічних форм дерматозу та супутньої патології : Автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.20. К., 2013. 24 с.
Эффективность применения секнидазола в комплексном лечении больных с акнеподобными поражениями кожи лица / А.Д. Дюдюн, Н.Н. Полион, В.В. Горбунцов, С.В. Захаров. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2014. № 2 (53). С. 96–101.
Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Таран М.Г. и др. Азелаиновая кислота в наружном лечении угревой болезни легкой и средней степеней тяжести. Клиническая дерматология и венерология. 2011. № 5. С. 60–69.
Юцковская Я.А., Таран М.Г., Дворянинова И.Е. Принципы наружного лечения акне в сочетании с аппаратными методами воздействия. Экспер. и клин. дерматокосметол. 2012. № 3. С. 20–23.
Яакубі Ранда. Диференційований підхід до терапії хворих на вугрову хворобу із супутньою кандидозною інфекцією. Патологія. 2016. № 3 (38). С. 79–84.
Яакубі Ранда. Обоснование показаний и методики комплексной дифференцированной терапии больных угревой болезнью осложненной кандида-инфекцией. Сучасні медичні технології. 2016. № 2 (29). С.81–86.
Яакубі Ранда, Федотов В.П. Динаміка стану запально-репаративних процесів у хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Сучасні медичні технології. 2017. № 1 (32). С. 53–56.
Яакубі Ранда. Диференційовані показання та методика комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2017. Т. 17, Вип. 4 (60). Част. 1. С. 185–188.
Яакубі Ранда. Особливості мікробного пейзажу шкіри у хворих на вугрову хворобу. Дерматологія та венерологія. 2017. № 1 (75). С. 30–32.
Яакубі Ранда. Оптимізація терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2017. № 1–4. С. 6–16.
Яакубі Ранда, Федотов В.П. Особенности иммунного статуса у больных угревой болезнью, осложненной сопутствующей кандидозной инфекцией. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2016. № 1–4. С. 42–46.
Яакубі Ранда. Иммунный статус у больных угревой болезнью, сочетанной с малассезиозом кожи. Чоловіче здоров’я, гендерна та психосоматична медицина. 2016. № 1 (03). С. 122–127.
120. Яакуби Ранда, Федотов В.П. Современные подходы к диагностике и терапии кандидозной инфекции, как осложняющего фактора при угревой болезни. Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и ВИЧ/СПИД инфекции / под ред. А.М. Дащука. Харьков, 2016. С. 242–250.
Яакубі Ранда, Лущан А.А. Показники водно-жирової мантії шкіри та мікробного пейзажу шкіри до і після лікування хворих на вугрову хворобу, ускладнену кандидозною інфекцією. Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. 2017. № 1–2 (5). С. 34–37.
Яакубі Ранда. Лікувально-косметичні засоби в терапії вугрової хвороби Клинические лекции по дерматовенерологии и косметологии / Под ред. В.П. Федотова, А.И. Макарчука. Т. 4. Запорожье–Днепропетровск : Просвіта, 2016. С. 509–515.
Яакубі Ранда. Показання та методика диференційованої комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Актуальні питання косметології та дерматології : зб. матеріалів XІ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 27-28 квітня 2017 р. Запоріжжя, 2017. С. 7–8.
Янец О.Е., Немчанинова О.Б. Оптимизация комплексной терапии угревой болезни и оценка Кардиффского индекса акне-инвалидизации (CADI). Сибирский медицинский журнал. 2012. Т. 27, № 3. С. 120–122.
Янец О.Е., Немчанинова О.Б., Лыкова С.Г. Оптимизация комплексной терапии угревой болезни. Медицина и образование в Сибири. 2011. № 6. С. 19–21.
Acne vulgaris: pathogenesis, treatment, and needs assessment / S. Knutsen-Larson, A.L. Dawson, C.A. Dunnick, R.P. Dellavalle. Dermatol.Clin. 2012. Vol. 30. P. 99–106.
Aiziatulov R.F., Poliah I.O., Skoroded M.E. Influence of Pathogenic aetiological agents of Patients with acne and prevention. Журнал дерматовенерології та косметології ім. М.О.Торсуєва. 2016. № 1–2 (36). С. 34–38.
Basavaraj K.H., Navya M.A., Rashmi R. Relevance of psychiatry in dermatology: Present Concepts. Indian J. Psychiatry. 2010. Vol. 52. Р. 270–275.
Bez Y., Yesilova Y., Ari M. et al. Predictive value of obsessive compulsive symptoms involving the skin on quality of life in patients with Acne vulgaris. Acta Dermato-Venereol. 2013. Vol. 93, No. 6. P. 679–683.
Bhate K., Williams H.C. Epidemiology of acne vulgaris. Br. J. Dermatol. 2013. Vol. 168, No. 3. P. 474–485.
Bowe W.P., Logan A.C. Clinical implications of lipid peroxidation in acne vulgaris: old wine in new bottles. Lipids Health Dis. 2010. Vol. 9. P. 141.
Burkhart C.G., Burkhart C.N. Expanding the microcomedone theory and acne therapeutics: Propionibacterium acnes biofilm produces biological glue that holds corneocytes together to form plug. J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 57, No. 4. P. 722–724.
Chon S.Y., Doan H.Q., Mays R.M. Antibiotic overuse and resistance in dermatology. Dermatol. Ther. 2012. Vol. 25, No. 1. P. 55–69.
Cogen A.L., Nizet V., Gallo R.L. Skin microbiota: a source of disease or defence?. Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158. P. 442–455.
Danby F. W. Nutrition and acne. Clin. Dermatol. 2010. Vol. 28, No. 6. P. 598–604.
Dawson A.L., Dellavalle R.P. Acne vulgaris. BMJ. 2013. Vol. 346. P. f2634.
Del Rosso J.Q. The Role of Skin Care as an Integral Component in the Management of Acne Vulgaris: Part 1: The Importance of Cleanser and Moisturizer Ingredients, Design, and Product Selection. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2013. Vol. 6, No. 12. P. 19–27.
Dichl C. The 5 most Freguently Asked Questions (FAQ) from out patients about acne. Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 3 (66). C. 102–109.
Dreno B., Layton A., Zouboulis et al. Adult female acne: a new paradigm. JEADV. 2013. Vol. 27. P. 1063–1070.
Eichenfield L.E., Jorizzo J.L., Dirschka T. et al. Treatment of 2,453 acne vulgaris patients aged 12-17 years with the fixed-dose adapalene-benzoyl peroxide combination topical gel: Efficacy and Safety. J. Drugs Dermatol. 2010. Vol. 9, No. 11. P. 1395–1401.
Fanelli M., Kupperman E., Lautenbach E. et al. Antibiotics, acne, and Staphylococcus aureus colonization. Arch. Dermatol. 2011. Vol. 147, No. 8. P. 917–921.
Feldman S.R., Tan J., Poulin Y. et al. The efficacy of adapalene-benzoyl peroxide combination increases with number of acne lesions. J. Am. Acad. Dermatol. 2011. Vol. 64, No. 6. P. 1085–1091.
Fluhr J.W., Degitz K. Antibiotics, azelaic acid and benzoyl peroxide in topical acne therapy. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8, No. 1. P. 24–30.
Ghali F., Kang S., Leyden J. et al. Changing the face of acne therapy. Cutis. 2009. Vol. 83, No. 2. P. 4–15.
Goodfield M.J., Cox N.H., Bowser A. et al. Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010. Br. J. Dermatol. 2010. Vol. 162. P. 1172–1179.
Hansen S.R., Mikkelsen C.S., Kroon S. Systemic treatment of acne. Tidsskr Nor Laegeforen. 2011. Vol. 131, No. 2. P. 133–135.
Ishibashi Y. Role of Malassezia colonization in cutaneous immune response. Nihon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2009. Vol. 50, No. 3. P. 147–149.
Jahns A.C., Lundskog B., Ganceviciene R. et al. An increased incidence of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris: a case-control study. Br. J. Dermatol. 2012. Vol. 167, No. 1. P. 50–58.
Del Rosso J.Q., Gold M., Rueda M.J. et al. Efficacy, Safety, and Subject Satisfaction of a Specified Skin Care Regimen to Cleanse, Medicate, Moisturize, and Protect the Skin of Patients Under Treatment for Acne Vulgaris. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2015. Vol. 8, No. 1. P. 22–23.
Keating G.M. Adapalene 0.1% Benzoyl Peroxide 2.5% Gel: A Review of its Use in the Treatment of Acne Vulgaris in Patients Aged ≥ 12 Years. Am. J. Clin. Dermatol. 2011. Vol. 12, No. 6. P. 407–420.
Keri J., Shiman M. An update on the management of acne vulgaris. Clin. Cosmet. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 2. P. 105–110.
Khondker L., Khan S.I. Acne vulgaris related to androgens: a review. Mymensingh Med. J. 2014. Vol. 23, No. 1. P. 181–185.
Kircik L.H. Doxycycline and minocycline for the management of acne: a review of efficacy and safety with emphasis on clinical implications. J. Drugs Dermatol. 2010. Vol. 9, No. 11. P. 1407–1411.
Leyden J.J., Del Rosso J.Q. Oral antibiotic therapy for acne vulgaris: pharmacokinetic and pharmacodynamic perspectives. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2011. Vol. 4, No. 2. P. 40–47.
Leyden J.J., Preston N., Osborn C. et al. In-vivo effectiveness of adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel on antibiotic-sensitive and resistant Propionibacterium acnes. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2011. Vol. 4, No. 5. P. 22–26.
Makrantonaki E., Ganceviciene R., Zouboulis C. An update on the role of the sebaceous gland in the pathogenesis of acne. Dermatoendocrinol. 2011. Vol. 3, No. 1. P. 41–49.
Manuskiatti W., Triwongwaranat D., Varothai S. Efficacy and safety of a carbon-dioxide ablative fractional resurfacing device for treatment of atrophic acne scars in Asians. J. Am. Acad. Derm. 2010. Vol. 63, No. 2. Р. 274–283.
Melnik B. C. Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2011. Vol. 67. P. 131–145.
Microbiology of the skin and the role of biofilms in infection / S.L. Percival, C. Emanuel, K.F. Cutting, D.W. Williams. Int. Wound. J. 2012. Vol. 9, No. 1. P. 14–32.
Murillo N., Raoult D. Scin microbiota: overview and role in the skin diseases acne vulgaris and rosacea. Futur. Microbiol. 2013. Vol. 8, No. 2. P. 209–222.
Nakatsuji T., Kao M.C., Fang J.Y. et al. Antimicrobial property of lauric acid against Propionibacterium acnes: its therapeutic potential for inflammatory acne vulgaris. J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129, No. 10. P. 2480–2488.
Narahari S., Gustafson C.J., Feldman S.R. What’s new in antibiotics in the management of acne?. Ital. Dermatol. Venereol. 2012. Vol. 147, No. 3. P. 227–238.
Nast A., Dreno B., Bettoli V et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne. JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 1–29.
Plewig G., Kligman A.M., Jansen J.J. Acne and Rosacea. 3d edition. Berlin : Heidelberg; N. Y. : Springer-Verlag, 2000. 744 p.
Poulin Y. A 6-month maintenance therapy with adapalene-benzoyl peroxide gel prevents relapse and continuously improves efficacy among patients withsevere acne vulgaris: results of a randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 164. P. 1376–1382.
Radtke M.A., Schäfer I., Augustin M. Pharmacoeconomy in acne – evaluation of benefit and economics. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8 (Suppl. 1). P. S105–S114.
Retinoid plus antimicrobial combination treatments for acne / A.N. Feneran, W.S. Kaufman, T.S. Dabade, S.R. Feldman. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2011. Vol. 4. P. 79–92.
Revuz J. Acne and diet. Ann. Dermatol. Venereol. 2010. Vol. 137, No. 2. P. S60–S61.
Ribera M., Guerra A., Moreno-Gim nez J.C. et al. Treatment of Acne in Daily Clinical Practice: an Opinion Poll Among Spanish Dermatologists. Actas Dermosifiliogr. 2011. Vol. 102, No. 2. P. 121–131.
Sachdeva S. Lactic acid peeling in superficial acne scarring in Indian skin. J. Cosmet. Dermatol. 2010. Vol. 9, No. 3. Р. 246–248.
Sagransky M., Yentzer B.A., Feldman S.R. Benzoyl peroxide: a review of its current use in the treatment of acne vulgaris. Expert Opin Pharmacother. 2009. Vol. 10, No. 15. P. 2555–2562.
Sardana K., Garg V.K. Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris. Indian. J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010. Vol. 76, No. 1. P. 7–13.
Sato T., Kurihara H., Akimoto N. et al. Augmentation of gene expression and production of Promatrix metalloproteinase 2 by propionibacterium acnes-derived factors in hamster sebocytes and dermal fibroblasts: a possible mechanism for acne scarring. Biol. Pharm. Bull. 2011. Vol. 34, No. 2. Р. 295–299.
Seidler E.M., Kimball A.B. Meta-analysis comparing efficacy of benzoyl peroxide, clindamycin, benzoyl peroxide with salicylic acid, and combination benzoyl peroxide/clindamycin in acne. J. Am. Acad. Dermatol. 2010. Vol. 63, No. 1. P. 52–62.
Shaheen B., Gonzalez M. A microbial aetiology of acne: what is the evidence?. Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 165, No. 3. P. 474–485.
Shibata M., Katsuyama M., Onodera T. et al. Glucocorticoids enhance Toll-like receptor 2 expression in human keratinocytes stimulated with Propionibacterium acnes or proinflammatory cytokines. J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129, No. 2. P. 375–382.
Simpson R.C., Grindlay D.J., Williams H.C. What’s new in acne? An analysis of systematic reviews and clinically significant trials published in 2010–11. Clin. Exp. Dermatol. 2011. Vol. 36, No. 8. P. 840–843.
Sugisaki H., Yamanaka K., Kakeda M. et al. Increased interferon-gamma, interleukin-12p40 and IL-8 production in Propionibacterium acnes-treated peripheral blood mononuclear cells from patient with acne vulgaris: host response but not bacterial species is the determinant factor of the disease. J. Dermatol. Sci. 2009. Vol. 55, No. 1. P. 47–52.
Sugita T., Miyamoto M., Tsuboi R. et al. In vitro activities of azole antifungal agents against Propionibacterium acnes isolated from patients with acne vulgaris. Biol. Pharm. Bull. 2010. Vol. 33, No. 1. P. 125–127.
Tan J., Gollnick H.P., Loesche C. et al. Synergistic efficacy of adapalene 0.1%-benzoyl peroxide 2.5% in the treatment of 3855 acne vulgaris patients. J. Dermatol. Treat. 2011. Vol. 22, No. 4. P. 197–205.
The effects of systemic isotretinoin and antibiotic therapy on the microbial floras in patients with acne vulgaris / P.Y. Başak, E.S. Çetin, İ. Gürses, A.G. Özseven. J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. 2013. Vol. 27, No. 3. Р. 332–336.
The Pro 12Ala polymorphism of the gene for peroxisome proliferator activated receptor-gamma is associated with a lower Global Acne Grading System score in patients with acne vulgaris / K. Amr, M. Abdel-Hameed, K. Sayed et al. Clin. and Experim. Dermatol. 2014. Vol. 39, No. 6. P. 741–745.
Thiboutot D., Del Rosso J.Q. Acne Vulgaris and the Epidermal Barrier. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2013. Vol. 6, No. 2. P. 18–24.
Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V. et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60, No. 5 (Suppl). P. S1–S50.
Toossi P., Farshchian M., Malekzad F. et al. Subantimicrobial-dose doxycycline in treatment of moderate facial acne. J. Drugs. Dermatol. 2008. Vol. 7, No. 12. P. 1149–1152.
Toyne H., Webber C., Collignon P. et al. Propionibacterium acnes (P. acnes) resistance and antibiotic use in patients attending Australian general practice. Australas J. Dermatol. 2012. Vol. 53, No. 2. P. 106–111.
Treatment of moderate acne vulgaris using a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 μg plus drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis / W. Koltun, J.M. Maloney, J. Marr, M. Kunz. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 155, No. 2. P. 171–175.
Troielli P.A., Asis B., Bermejo A. Community study of fixed-combination adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5% in acne. Skinmed. 2010. Vol. 8, No. 1. P. 17–22.
Valeyev N.V., Hundhausen C., Umezawa Y. et al. A systems model for immune cell interactions unravels the mechanism of inflammation in human skin. Plos. Computational Biology. 2010. Vol. 6, No. 12. P. 100.
Webster G.F. An open-label, community-based, 12-week assessment of the effectiveness and safety of monotherapy with doxycycline 40 mg (30-mg immediate-release and 10-mg delayed-release beads). Cutis. 2010. Vol. 86, No. 5 (Suppl.). P. 7–15.
Whitney K.M., Ditre C.M. Management strategies for acne vulgaris. Clin. Cosmet. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 4. P. 41–53.
Zeichner J.A. Evaluating and treating the adult female patient with acne. J. Drugs Dermatol. 2013. Vol. 12, No. 12. P. 1416–1427.
Zouboulis C.C. Propionibacterium acnes and sebaceous lipogenesis: a love-hate relationship?. J. Invest Dermatol. 2009. Vol. 129, No. 9. P. 2093–2096.

ДОДАТОК А
АКТИ ВПРОВАДЖЕННЯ

ДОДАТОК Б
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ ТА ВІДОМОСТІ ПРО АПРОБАЦІЮ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ

8. Яакубі Ранда. Иммунный статус у больных угревой болезнью, сочетанной с малассезиозом кожи. Чоловіче здоровʼя, гендерна та психосоматична медицина. 2016. № 1 (03). С. 122–127.

13.Яакубі Ранда. Показання та методика диференційованої комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією. Актуальні питання косметології та дерматології : зб. матеріалів XІ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Запоріжжя, 27-28 квітня 2017 р. Запоріжжя, 2017. С. 7–8.

Відомості про апробацію результатів дисертації:

1. Х Всеукраїнська науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології», 28–29 квітня 2016 р., м. Запоріжжя, усна доповідь: Яакубі Ранда «Методи терапії ускладнених форм вугрової хвороби».

2. ХІ Всеукраїнська науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології», 27–28 квітня 2017 р., м. Запоріжжя, усна доповідь: «Показання та методика диференційованої комплексної терапії хворих на вугрову хворобу з супутньою кандидозною інфекцією».

3. Всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини та фармації – 2017», 11-12 травня 2017 р., м. Запоріжжя, усна доповідь: Яакубі Ранда «Особливості формування та діагностики вугрової хвороби з супутньою кандидозною інфекцією».

4. Науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні проблеми дерматології, венерології та ВІЛ/СНІД-інфекції», присвячена 125-річчю професора Попова І.С., 20 жовтня 2016 р., м. Харків, усна доповідь: Яакубі Ранда «Современные подходы к диагностике и терапии кандидозной инфекции, как осложняющего фактора при угревой болезни».