Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа
«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Літус Ірина Олександрівна

УДК 616.5-02.193-006.5-036.1-073

ОПТИМІЗАЦІЯ ТАКТИКИ ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТІВ З МНОЖИННИМИ РЕЦИДИВУЮЧИМИ ФІБРОЕПІТЕЛІАЛЬНИМИ ПОЛІПАМИ ШКІРИ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2020

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти
імені П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор
Свистунов Ігор Ваніфатійович,
Національна медична академія післядипломної освіти
імені П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри дерматовенерології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор
Болотна Людмила Анатоліївна,
Харківська медична академія післядипломної освіти
МОЗ України, завідувач кафедри дерматовенерології;
кандидат медичних наук, доцент

Овчаренко Юлія Сергіївна,
Харківський національний університет
імені В.Н .Каразіна МОН України, професор кафедри загальної та клінічної імунології та алергології.

 

Захист відбудеться «23» грудня 2020 року об 11:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України», за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).

Автореферат розісланий «21» листопада 2020 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук                                        Т.В. Губенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Фіброепітеліальні поліпи (ФЕП) шкіри – це розповсюджені доброякісні новоутворення шкіри, що представляють собою м’які поліпи, частіше на ніжці, тілесного, жовтого або темно-коричневого кольору, частіше округлої або овальної форми. Етіологія та патогенез ФЕП шкіри досі залишаються невивченими. Але дослідження вказують на зв’язок між ФЕП шкіри та цукровим діабетом (ЦД), метаболічним синдромом (МС), інсулінорезистентністю. 

У всьому світі понад 1,9 млрд дорослих людей мають зайву вагу, а близько 600 млн осіб страждають на ожиріння. Приблизно 382 млн людей живуть з діабетом, а 40-50 % населення мають «високий ризик» розвитку предіабету (G. Gonzalez-Saldivar et al., 2017).

Множинні ФЕП шкіри також можуть виступати маркером високих рівнів холестерину та лептину, що прямо пропорційні рівню жирової маси (S. Idris et al., 2014). Останні спостереження свідчать про те, що опасисті клітини беруть участь у виникненні резистентності до інсуліну та розвитку цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) (P. Conti et al., 2018). Результати деяких досліджень вказують на критичну роль цих клітин у патогенезі ФЕП шкіри через їх взаємодію з фібробластами (O. El Safoury et al., 2010).

При локальному запаленні ФЕП шкіри також можуть активуватися макрофаги, підвищуватися експресія циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), епідермального фактора росту (ЕФР) та мішені рапаміцину ссавців (mTOR), що реалізують механізми формування поліпів. Такі препарати, як статини, піоглітазон і метформін, крім своїх основних фармакологічних ефектів, мають протизапальні властивості, що можуть впливати на активність опасистих клітин, макрофагів та інших елементів ФЕП (M. Sahid et al., 2010; M. Zhao et al., 2019).

У роботах українських вчених-дерматовенерологів приділяється багато уваги вивченню нових підходів щодо діагностики та лікування як хронічних дерматозів у цілому (Л.Д. Калюжна та ін., 2013), так і папіломавірусної інфекції зокрема (Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, 2007). Останніми роками значної уваги надають застосуванню статинів при захворюваннях шкіри (Л.А. Болотна, 2016). При багатьох шкірних захворюваннях дерматологи намагаються обмежитися лише місцевою терапією (Я.Ф. Кутасевич та ін., 2011) або лише хірургічним видаленням у випадку ФЕП шкіри. Але неврахування частої коморбідної патології у пацієнтів із шкірними захворюваннями, зокрема, ЦД (Л.О. Наумова та ін., 2017) може призводити до невдач у лікуванні або до збільшення частоти рецидивів. Наявність ФЕП на шкірі і прогресуюче збільшення їх кількості може бути джерелом психологічних проблем для пацієнтів, як відомо багато шкірних захворювань з хронічним перебігом потребують у тому числі й корекції супутніх психосоматичних розладів (Я.Ф. Кутасевич та ін., 2018).

Лікування ФЕП шкіри проводиться виключно хірургічними методами, але їх видалення не гарантує зупинку рецидивування. Між тим, насьогодні відсутні діагностичні алгоритми прогнозування рецидивів ФЕП і їх медикаментозної корекції.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідної роботи кафедри дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України «Оптимізація алгоритмів діагностики, лікування хронічних дерматозів, новоутворень шкіри та ІПСШ з урахуванням впливу фонових патологій, соціальних факторів і чинників довкілля» (№ державної реєстрації 0115U002359, термін виконання 2015-2019 рр.). Дисертант був співвиконавцем науково-дослідної роботи.

Мета дослідження: оптимізація тактики ведення пацієнтів з множинними рецидивуючими фіброепітеліальними поліпами шкіри шляхом розробки диференційованого підходу до їх обстеження, прогнозування рецидивів і лікування з урахуванням морфологічної, імуногістологічної будови поліпів та метаболічного статусу.

Завдання дослідження:

  1. Провести аналіз клініко-анамнестичних даних пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри.
  2. Виконати порівняльне дослідження пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри й осіб без них для ідентифікації ризику розвитку МС, ЦД2.
  3. Оцінити метаболічний статус (вуглеводний і ліпідний обміни) у пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри.
  4. Провести гістологічне та імуногістохімічне дослідження ФЕП шкіри з оцінкою експресії триптазопозитивних опасистих клітин (МСТ-позитивних клітин), М2-макрофагів, ЦОГ-2, mTOR та васкулоендотеліального фактора росту (VEGF).
  5. Здійснити кореляційний і регресійний статистичний аналізи для ідентифікації предикторів рецидивування ФЕП шкіри.
  6. Оцінити вплив симвастатину на частоту рецидивів ФЕП шкіри у пацієнтів з МС.
  7. Дослідити вплив двох комбінацій препаратів (метформін/симвастатин проти піоглітазон/симвастатин) на частоту рецидивів ФЕП шкіри в пацієнтів із ЦД2.

Об’єкт дослідження: ФЕП шкіри (МКХ 10 – D23.9).

Предмет дослідження: клінічна характеристика ФЕП, стан ліпідного обміну, показники метаболізму глюкози, морфологічні й імуногістохімічні критерії ФЕП.

Методи дослідження: клінічні (вивчення основних характеристик ФЕП шкіри), біохімічні (діагностика МС та ЦД2), морфологічні (мікроскопічна і морфометрична оцінка ФЕП шкіри), імуногістохімічні (вивчення активності макрофагів, опасистих клітин та параметрів хронічного запалення ФЕП шкіри), статистичні (оцінка достовірності отриманих даних). 

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в українській популяції було проведене дослідження «випадок-контроль» з порівнянням 133 пацієнтів з ФЕП шкіри та 129 осіб контрольної групи, що встановило достовірне підвищення ризику розвитку МС в асоціації з порушенням ліпідного та вуглеводного обмінів.

Вперше були виявлені особливості гістологічної структури ФЕП шкіри у хворих на ЦД2 та МС, що виявляються наявністю ознак вираженого папіломатозу за рахунок зміни епідермо-дермальних взаємовідносин, виражених судинних змін і більшої інтенсивності запальної інфільтрації клітинами лімфогістіоцитарного ряду, що відображає превалювання хронічного запального процесу.

Вперше було проведене імуногістохімічне дослідження ФЕП шкіри пацієнтів з МС і ЦД2, що показало їх підвищену інфільтрацію МСТ-позитивними клітинами та М2 макрофагами в межах субепідермальної зони, вираженою експресією ЦОГ-2 в епідермісі та клітинах дерми. Посилена експресія індукованої форми ЦОГ-2 mTOR та VEGF була пов’язана не тільки з вираженістю запальної інфільтрації, а й інтенсивністю проліферативних змін у зоні епідермо-дермальних взаємовідносин.

Вперше проведений кореляційний аналіз, що встановив найсильніший позитивний кореляційний зв’язок між зростанням кількості ФЕП шкіри та підвищенням концентрації ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), значень індексу оцінки інсулінорезистентності на моделі гомеостазу (HOMA-IR), вмісту MCT-позитивних клітин у субстраті поліпів.

Вперше за результатами регресійного статистичного аналізу була виведена математична формула для ідентифікації предикторів рецидивування ФЕП шкіри.

Вперше було досліджено в паралельних групах «Вплив симвастатину на частоту рецидивів ФЕП» з включенням 45 пацієнтів з МС, що показало позитивний вплив симвастатину на частоту рецидивування та видалень ФЕП шкіри. Зниження частоти рецидивування асоціюється зі зменшенням у крові концентрації ЛПДНЩ і вмісту МСТ-позитивних клітин у субстраті поліпа.

Вперше було проведене дослідження впливу двох комбінацій препаратів (метформін/симвастатин проти піоглітазон/симвастатин) на частоту рецидивів ФЕП шкіри з включенням 22 пацієнтів із ЦД2, яке показало, що кількість МСТ-позитивних клітин достовірно знижувалася в обох групах; для групи «метформін/симвастатин» зменшення було достовірним на 6-му і 12-му місяці лікування; у групі «піоглітазон/симвастатин» достовірне зниження було зафіксоване тільки на 12-му місяці. Було встановлено, що в осіб, які отримували комбінацію метформін + симвастатин, спостерігалося достовірне зменшення МСТ-позитивних клітин на 6-му і 12-му місяці порівняно з групою «піоглітазон + симвастатин». 

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що пацієнтам з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри необхідно проводити скринінг на МС і ЦД2 шляхом визначення клінічних параметрів (окружність талії, індекс маси тіла [ІМТ]), показників ліпідного обміну (холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ЛПДНЩ та діабетичної панелі (глюкоза в крові, глікозильований гемоглобін, інсулін, С-пептид, індекс HOMA-IR, лептин). Для прогнозування ризику розвитку рецидивів у осіб з множинними, рецидивуючими ФЕП шкіри можна використовувати шкалу “Score”, оцінка якої складається з трьох етапів: на першому необхідно визначити кількість МСТ-позитивних клітин у поліпі (від 0 до 45; від 46 до 75; від 76 до 105; від 106 до 135; від 136-165 клітин на 1 см2); другому – значення індексу НОМА (від 1,5 % до 12 %); третьому – рівень ЛПДНЩ (від 0,2 до 1,5 ммоль/л). Після встановлення даних віднайти в таблиці значення, що буде відповідати ймовірності розвитку рецидивів ФЕП шкіри в найближчі 2 роки.

Призначення симвастатину в дозі 20 мг на добу протягом 12 місяців знижує ризик рецидивування ФЕП у пацієнтів з МС. В осіб зі стабільним перебігом ЦД2 комбінація препаратів симвастатин у дозі 20 мг на добу + метформіну гідрохлорид – 500 мг три рази на добу або піоглітазону гідрохлорид – 30 мг 1 раз на добу знижує рецидивування ФЕП шкіри з більшою клінічною ефективністю при призначенні метформіну гідрохлориду.

Впровадження результатів дослідження в практику. Отримані автором результати впроваджені в практичну діяльність: КНП «Київська міська клінічна шкірно-венерологічна лікарня», Комунального некомерційного підприємства «Кіровоградський обласний шкірно-венерологічний диспансер», Тернопільського обласного шкірно-венерологічного диспансеру, ТОВ «Інститут псоріазу та хронічних дерматозів», Комунального підприємства «Рівненський обласний шкірно-венерологічний диспансер».

Результати дисертації впроваджені в педагогічний процес кафедри шкірних та венеричних хвороб Ужгородського національного університету, кафедри інфекційних хвороб з епідеміологією, шкірними та венеричними хворобами Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Дисертанту належіть ідея роботи. Самостійно були проведені літературний і патентний пошуки. Спільно з науковим керівником були сформульовані мета та завдання роботи. Дисертантом самостійно розроблений дизайн дослідження, сформовані групи та проведені пілотні, клінічні, лабораторні дослідження, аналіз і статистична обробка результатів. Співавтори публікацій консультували при підготовці наукових праць. Запозичень чужих ідей при написанні дисертації та наукових статей не було.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення роботи були представлені на: науково-практичній конференції “Дерматовенерологія в розробках молодих науковців. Наукова школа” (Київ, 2017); науково-практичній конференції “KDD 2017 12-ті Київські дерматологічні дні”; науково-практичній конференції “KDD 2018 13-ті Київські дерматологічні дні: Весняний симпозіум” (Київ, 2018); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання сучасної діабетології” (Київ 2018); науково-практичній конференції “Дерматовенерологія в розробках молодих науковців” (Київ, 2018); науково-практичній конференції “Kyiv Skin Allergy Meeting 18-19” (Київ, 2018); міжнародній науково-практичній конференції “Медична наука та практика в умовах сучасних трансформаційних процесів” (Львів, 24-25 квітня 2020 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 6 друкованих працях, з них у спеціалізованих наукових фахових виданнях України – 4, виданні наукометричної бази Scopus – 1, тезах доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій – 1.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 143 сторінках комп’ютерного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літературних джерел, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій, списку використаних джерел і трьох додатків. Дисертація ілюстрована 25 рисунками, 33 таблицями. Список використаної літератури містить 121 джерело, зокрема 30 – кирилицею, 91 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У дослідження були включені 133 пацієнти, які мали більше трьох рецидивуючих ФЕП шкіри. Діагноз ФЕП шкіри встановлювався відповідно до Міжнародної класифікації хвороб десятого перегляду (D23.9).

Критерії включення в дослідження: наявність підписаної інформованої згоди; дорослі чоловіки та жінки від 18 до 65 років; документально встановлений діагноз ФЕП шкіри; більше трьох рецидивуючих ФЕП шкіри за останні 2 роки.

Критеріями виключення були: вагітні жінки, жінки, які годують грудьми; гострі інфекційні захворювання за 1 місяць до початку дослідження; непереносність або протипоказання при використанні симвастатину, метформіну та піоглітазону; наявність важких і нестабільних кардіологічних, пульмонологічних, гастроентерологічних, ниркових, ендокринних та онкологічних захворювань.

Клінічні дослідження включали візуальну діагностику ФЕП шкіри, їх характеристику; біохімічні – вивчення стану ліпідного обміну за наступними показниками: рівні холестерину (ммоль/л) і діабетичної панелі (глюкоза в крові, ммоль/л), глікозильований гемоглобін (%), інсулін (mIU/ml), С-пептид (нг/мл), індекс HOMA-IR (%), лептин (нг/мл) у сироватці крові за допомогою діагностичних наборів на аналізаторі Beckman Coulter AU480 в медичній лабораторії «МедЛаб», м. Київ. Гістологічні методи включали отримання і обробку біоматеріалу, виготовлення гістологічних зрізів та їх мікроскопічне дослідження. Морфологічні дослідження проводилися в патоморфологічній лабораторії «CSD Health Care», м. Київ.

Імуногістохімічне дослідження проводилося з використанням моноклональних антитіл до наступних клітинно-специфічних маркерів: CD163 (біомаркер М2-макрофагів; MCT (МСТ-позитивних клітин). Крім того, для вивчення механізмів морфогенезу ФЕП за умов метаболічних зрушень була здійснена оцінка експресії регуляторних молекул, включаючи VEGF, ЦОГ 2 та mTOR.

Статистична обробка даних проводилася за допомогою ліцензійної програми “IBM SPSS Statistics version 24”. Критерій Колмогорова-Смірнова використовувався для перевірки даних варіаційного ряду на нормальність. Порівняння середніх двох вибірок здійснювалося з застосуванням критерію Стьюдента. При непараметричних даних використовувався критерій Манна-Уїтні. Множинні порівняння проводилися з застосуванням методу Краскола-Уолліса (Dwass-Steel-Chritchlow-Fligner) та ANOVA. У таблицях спряженості використовувався критерій χ2. Також проводився кореляційний аналіз із застосуванням коефіцієнта Пірсона і регресійний аналіз.

Дисертаційна робота складалася з семи основних етапів.

1 етап включав вивчення основних характеристик ФЕП шкіри та клініко-анамнестичних даних пацієнтів.

2 етап включав проведення дослідження «випадок-контроль» для ідентифікації зв’язку ФЕП шкіри із супутніми захворюваннями та клініко-лабораторними показниками; були залучені волонтери, які склали контрольну групу. До неї увійшли особи без ФЕП шкіри, які за віком і статтю достовірно не відрізнялися від дослідної групи.

3 етап включав порівняння клінічних, лабораторних показників залежно від розподілу пацієнтів на групи з МС, ЦД2 та категорію осіб без цих захворювань. У результаті такого аналізу дослідна група була поділена на три групи: до 1-ї увійшли 62 пацієнти без МС та ЦД2; 2-ї – 49 з МС без ЦД2; 3-ї – 22 з ЦД2.

4 етап охоплював вивчення гістологічної будови, оцінку експресії МСТ-позитивних клітин, ЦОГ-2, VEGF, mTOR у межах ФЕП шкіри.

На 5 етапі були проведені кореляційний і лінійний множинний регресійний аналізи для прогнозування рецидивів ФЕП шкіри.

6 етап включав проведення пілотного, відкритого, рандомізованого дослідження в паралельних групах «Вплив симвастатину на частоту рецидивів ФЕП у пацієнтів з МС» із залученням 45 осіб з МС.

7 етап включав проведення пілотного, відкритого, рандомізованого дослідження «Порівняння впливу двох комбінацій препаратів (метформін/симвастатин проти піоглітазон/симвастатин) на частоту рецидивів ФЕП шкіри в пацієнтів із ЦД2» із залученням 22 осіб із ЦД2.

Усі пацієнти та волонтери отримали та підписали добровільну інформовану згоду на участь у дослідженні. На проведення дисертаційного дослідження був отриманий дозвіл комісії з біоетики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика.

Результати досліджень та їх обговорення. До проведеного дослідження «випадок-контроль» були залучені 133 пацієнти з ФЕП та 129 волонтерів без них. За віком і статтю групи достовірно не відрізнялися. Результати показали достовірне збільшення (р<0,05) ваги, окружності талії й ІМТ пацієнтів з ФЕП шкіри. Частота ЦД2, гіпертонічної хвороби та МС була достовірно вищою в осіб з ФЕП шкіри. Також було зафіксоване достовірне (p<0,001) збільшення загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та коефіцієнту атерогенності в дослідній групі порівняно з контрольною. Рівні глюкози в крові, глікозильованого гемоглобіну, інсуліну, С-пептиду, індексу HOMA-IR та лептину у хворих на ФЕП шкіри були достовірно вищими. Відносний ризик розвитку ЦД2 та МС у пацієнтів з ФЕП шкіри був установлений на рівні ˃4. При проведенні множинного порівняння було виявлено, що у хворих на МС і ЦД2 було достовірно більше ФЕП і їхніх рецидивів порівняно з пацієнтами без метаболічних порушень. Крім того, у хворих на ЦД2 кількість ФЕП і їхніх рецидивів була достовірно більшою (p<0,05) порівняно з МС (рис. 1).

Рисунок 1 – Відношення шансів (ВШ) щодо ризику розвитку ЦД 2 типу, МС та гіпертонічної хвороби у пацієнтів з ФЕП

Результати дослідження чітко ідентифікують морфологічні патерни, що можуть використовуватися як додаткові критерії, за допомогою яких лікар-дерматолог може запідозрити наявність метаболічних порушень у пацієнта. Було встановлено, що ФЕП шкіри у хворих на ЦД2 та МС мають характерні особливості будови, що полягають у наявності ознак вираженого «папіломатозу» за рахунок зміни епідермо-дермальних взаємовідносин, виражених судинних змін і більшої інтенсивності запальної інфільтрації за рахунок клітин лімфогістіоцитарного ряду, що відображає превалювання хронічного запального процесу. Опасисті клітини та макрофаги – це ключові гравці, що впливають на процеси росту та ремоделювання ФЕП шкіри. 

За фізіологічних умов у шкірі експресується конститутивна форма циклооксигенази (циклооксигеназа-1). Активація експресії індуцибельної ізоформи ферменту (ЦОГ-2) відбувається виключно за умов ушкодження або дії відповідних індукуючих факторів. Експресія ЦОГ-2 зареєстрована в епідермісі та дермі за умов пошкодження, при запаленні або дії факторів росту та цитокінів. У проведеному дослідженні було встановлено, що в пацієнтів з МС і ЦД2 порівняно з контролем у межах ФЕП шкіри спостерігалася підвищена інфільтрація субепідермальної зони опасистими клітинами та виражена експресія ЦОГ-2 в епідермісі та клітинах дерми. Підвищена експресія індукованої форми ЦОГ-2 була пов’язаною не тільки з вираженістю запальної інфільтрації, а й з інтенсивністю проліферативних змін у зоні епідермо-дермальних взаємовідносин.

Результати проведеного дослідження показали, що розвиток ФЕП при МС та ЦД2 був асоційований зі зростанням кількості М2-макрофагів на тлі посилення експресії mTOR і VEGF (рис. 2). Формування ФЕП шкіри в пацієнтів з МС і ЦД2 асоціювалося з вираженою активацією М2-макрофагів на тлі посилення експресії mTOR і VEGF на локальному рівні.

Рисунок 2 – Кореляційні зв’язки між чисельністю опасистих клітин, М2-макрофагів та експресією ЦОГ-2, VEGF в епідермісі та дермі ФЕП

Для розуміння взаємозв’язку між показниками ліпідного обміну, діабетичної панелі й імуногістохімічного дослідження був проведений кореляційний аналіз, який показав, що кількість ФЕП і частота їхніх рецидивів були тісно пов’язаними з підвищенням концентрації ЛПДНЩ, значень індексу HOMA-IR і вмісту MCT-позитивних клітин у субстраті поліпів. Регресійний статистичний аналіз встановив коефіцієнт константи на рівні –0,264, стандартизовані коефіцієнти В для ЛПДНЩ склали 0,345; індексу HOMA-IR – 0,345; МСТ-позитивних клітин – 0,403. Для прогнозування рецидивів ФЕП було виведено наступну математичну формулу:

Y = –0,264 + 2,049 * X1 + 0,061 * X2 + 0,025 * X3,

де Y – середня кількість рецидивів ФЕП шкіри за останні 2 роки;
Х1 – рівень ЛПДНЩ;
Х2 – індекс НОМА-IR;
Х3 – кількість МСТ-позитивних клітин.

Порушення ліпідного обміну та наявність інсулінорезистентності можуть бути скориговані відповідними препаратами, які зі свого боку можуть зменшити частоту рецидивування ФЕП шкіри. До лікування був включений препарат із групи статинів – симвастатин. Статини, що спочатку були розроблені як антимікробні препарати, загалом вважаються засобами, що знижують холестерин. Також у лікувальних схемах використовувався піоглітазон. Рецептори γ, що активують проліферацію пероксисом (PPAR γ), мають велике значення в регуляції імунної відповіді. Під впливом агоніста PPAR γ піоглітазону опасисті клітини експресують нижчий рівень протеїнази та підвищується рівень активності PPAR γ. Піоглітазон також спричиняє апоптоз попередників опасистих клітин. Призначення метформіну в групі хворих на ЦД2 було зумовлене даними про те, що препарат може покращувати стан окислювального стресу у хворих із ЦД2, а його механізм дії може бути пов’язаним із сигнальним шляхом 5’аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа/mTOR. 

У проведеному дослідженні було показано, що призначення симвастатину в дозі 20 мг на добу протягом 12 місяців знижувало ризик рецидивування ФЕП у пацієнтів з МС (табл. 1).

Таблиця 1 – Кількість рецидивів ФЕП при МС

Групи Тривалість, місяці
6-й місяць 12-й місяць p1
МС (n=24) 3,63 ± 1,47 3,38 ± 1,38 0,207
МС + симвастатин (n=25) 2,32 ± 1,31 1,40 ± 1,29 <0,001
p2 0,002 <0,001

Примітка. p1 – порівняння середніх двох зв’язаних вибірок, критерій Стьюдента;
p2 – порівняння середніх двох незалежних вибірок, критерій Стьюдента.

У хворих зі стабільним перебігом ЦД2 комбінація препаратів симвастатин (20 мг на добу) + метформіну гідрохлорид (500 мг три рази на добу) або піоглітазону гідрохлорид (30 мг 1 раз на добу) зменшувала рецидивування ФЕП шкіри з більшою клінічною ефективністю при призначенні метформіну гідрохлориду (табл. 2).

Таблиця 2 – Кількість рецидивів ФЕП при ЦД2

Групи 6-й місяць 12-й місяць p1
ЦД2 (метформін/симвастатин) (n=11) 4,00 ± 1,41 2,36 ± 0,81 0,001
ЦД2 (піоглітазон/симвастатин) (n=11) 5,91 ± 1,14 4,55 ± 1,21 <0,001
p2 0,003 <0,001

Примітка. p1 – порівняння середніх двох зв’язаних вибірок, критерій Стьюдента;
p2 – порівняння середніх двох незалежних вибірок, критерій Стьюдента.

У пацієнтів з множинними рецидивуючими поліпами шкіри спостерігався підвищений ризик розвитку МС, ЦД2, артеріальною гіпертензією, що асоціювалася з дисліпідемією, порушенням обміну глюкози та запаленням на локальному рівні, що реалізувалося підвищеною активністю MCT-позитивних клітин, макрофагів 2 типу, ЦОГ-2, mTOR і VEGF. Проведені кореляційний і регресійний аналізи дали змогу створити шкалу Score, за допомогою якої можливе прогнозування рецидивів ФЕП (рис. 3).

Рисунок 3 – Шкала Score для прогнозування рецидивів ФЕП шкіри

Результати клініко-лабораторних досліджень з вивчення впливу симвастатину, метформіну та піоглітазону надали реальний інструмент для терапевтичної інтервенції рецидивів ФЕП.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішене актуальне науково-практичне завдання дерматовенерології з удосконалення диференційованого підходу до обстеження та лікування пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри з урахуванням морфологічної, імуногістологічної будови поліпів, стану ліпідного та вуглеводного обмінів.

  1. У зв’язку із підвищеною частотою рецидивування ФЕП шкіри актуалізується питання оцінки метаболічного статусу та морфологічного дослідження для прогнозування ризику розвитку МС та ЦД2, оптимізації методів діагностики та лікування.
  2. Клініко-анамнестичний аналіз 133 пацієнтів (середній вік – (45,93 ± 11,94) років) з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри (65 жінок і 68 чоловіків) виявив 931 поліп, що в середньому складало 7 поліпів на 1 особу. Форма поліпів була овальною (45 %) або неправильною (32 %), забарвлення – частіше блідо-коричневим (53 %) або коричневим (25 %), консистенція – переважно м’якою (30 %) або еластичною (45 %) з фіксацією на тонкій і короткій ніжці. Кількість рецидивів за останні 2 роки коливалася в діапазоні від 2 до 9 з середнім значенням (3,77 ± 2,09). Поліпи переважно локалізувалися на шиї (53 %), обличчі (10 %), тулубі (10 %), ділянках складок (15 %) з найменшою поширеністю на сідницях (1 %), статевих органах (4 %), верхніх (4 %) та нижніх (3 %) кінцівках. 
  3. Встановлено достовірне підвищення ризику розвитку МС (ВШ=6,942; 95 % ДІ 3,328-14,480; р<0,001), ЦД2 (ВШ=4,915; 95 % ДІ 1,801-13,418; p=0,002) в асоціації з порушенням ліпідного та вуглеводного обмінів при порівнянні результатів дослідження 133 пацієнтів та 129 осіб контрольної групи. Вміст загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, коефіцієнту атерогенності, глюкози в крові, глікозильованого гемоглобіну, інсуліну, С-пептиду, індексу HOMA-IR і лептину був достовірно вищим у пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри.
  4. У хворих на ЦД2 та МС визначено характерні гістологічні особливості будови ФЕП, що виявляються в наявності ознак вираженого папіломатозу за рахунок зміни епідермо-дермальних взаємовідносин, виражених судинних змін і більшої інтенсивності запальної інфільтрації клітинами лімфогістіоцитарного ряду, що відображає превалювання хронічного запального процесу. У пацієнтів без супутніх метаболічних порушень визначено класичну гістологічну картину ФЕП шкіри: епідермо-дермальні межі формувалися присутністю невиражених вторинних сосочків дерми та гребінців епідермісу, у сітчастому шарі визначалася щільна волокниста неоформлена сполучна тканина, в центральній частині – розширені кровоносні судини, переважно неправильної форми з тонкими стінками. Сполучна тканина мала ознаки набряку та розпушення колагенових волокон, переважно в центральній частині поліпа. 
  5. Визначено підвищену інфільтрацію MCT-позитивними клітинами та М2-макрофагами в межах субепідермальної зони, посилену експресію ЦОГ-2 в епідермісі та клітинах дерми ФЕП шкіри пацієнтів з МС і ЦД2. Виражена експресія індукованої форми ЦОГ-2 серин-треонін протеїнової кінази й ендотеліального фактора росту судин була пов’язана не тільки з вираженістю запальної інфільтрації, а й з інтенсивністю проліферативних змін у зоні епідермо-дермальних взаємовідносин.
  6. Кореляційний аналіз встановив найсильніший позитивний кореляційний зв’язок між збільшенням кількості ФЕП шкіри та підвищенням концентрації ЛПДНЩ (r=0,530; p<0,001), значенням індексу HOMA-IR (r=0,724; p<0,001), вмістом МСТ-позитивних клітин (r=0,707; p<0,001) у субстраті поліпів. Регресійний статистичний аналіз встановив коефіцієнт константи на рівні –0,264, стандартизовані коефіцієнти В для ЛПДНЩ склали 0,345; індексу HOMA-IR – 0,345; МСТ-позитивних клітин – 0,403. Для прогнозування рецидивів ФЕП було виведено наступну математичну формулу:

Y= –0,264 + 2,049 * X1 + 0,061 * X2 + 0,025 * X3,

де Y – середня кількість рецидивів ФЕП шкіри за останні 2 роки;
Х1 – рівень ЛПДНЩ;
Х2 – індекс НОМА-IR;
Х3 – кількість МСТ-позитивних клітин.

Кореляційний і регресійний аналізи дозволили встановити предиктори рецидивування та сформувати шкалу Score для прогнозування рецидивів ФЕП шкіри.

  1. Показано позитивний вплив симвастатину у пацієнтів з МС на частоту рецидивування та видалень ФЕП шкіри. Зниження частоти рецидивування і видалень ФЕП асоціюється зі зменшенням у крові концентрації ЛПДНЩ і вмісту MCT-позитивних клітин у субстраті поліпа.
  2. Встановлено, що кількість MCT-позитивних клітин у ФЕП достовірно знижувалася (p<0,05) у хворих на ЦД2 незалежно від комбінації препаратів (метформін/симвастатин чи піоглітазон/симвастатин); у пацієнтів, що лікувалися препаратами метформін/симвастатин, зменшення було достовірним на 6-му (р=0,032) і 12-му місяці лікування (р=0,001), тоді як у хворих, які приймали піоглітазон/симвастатин, достовірне зниження зафіксоване тільки на 12-й місяць. 

РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1. Пацієнтам з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри необхідно проводити скринінг на МС і ЦД2 шляхом визначення клінічних параметрів (окружність талії, ІМТ), показників ліпідного обміну (холестерин, тригліцериди, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ) та діабетичної панелі (глюкоза в крові, глікозильований гемоглобін, інсулін, С-пептид, індекс HOMA-IR, лептин).
  2. Для прогнозування ризику розвитку рецидивів у пацієнтів з множинними рецидивуючими ФЕП шкіри можна використовувати шкалу Score, оцінка якої складається з трьох етапів: 1) визначення кількості MCT-позитивних клітин у поліпі (від 0 до 45; від 46 до 75; від 76 до 105; від 106 до 135; від 136-165 клітин на 1 см2; 2) значення індексу HOMA-IR; 3) визначення ЛПДНЩ. Після встановлення даних віднайти в таблиці значення, що буде відповідати ймовірності розвитку рецидивів ФЕП шкіри в найближчі 2 роки.
  3. Призначення симвастатину в дозі 20 мг на добу протягом 12 місяців знижує ризик рецидивування ФЕП у пацієнтів з МС. У хворих зі стабільним перебігом цукрового діабету 2-го типу комбінація препаратів симвастатин у дозі 20 мг на добу + метформіну гідрохлорид – 500 мг три рази на добу або піоглітазону гідрохлорид – 30 мг 1 раз на добу зменшує рецидивування ФЕП шкіри з більшою клінічною ефективністю при призначенні метформіну гідрохлориду.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Літус ІО. Експресія М2-макрофагів, mTOR-позитивних клітин та VEGF у межах фіброепітеліальних поліпів шкіри у пацієнтів із метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2-го типу. Укр. мед. часопис. 2020;(2 Т 2):43-8.
  2. Літус ІО, Свістунов ІВ. Особливості гістологічної будови рецидивуючих фіброепітеліальних поліпів шкіри у хворих з метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2-го типу. Україна. Здоров’я нації. 2020;(2):137-41.
  3. Літус ІО. Асоціація множинних рецидивних фіброепітеліальних поліпів шкіри з ліпідним обміном в українській популяції. Дерматологія та венерологія. 2019;(4):27-9.
  4. Літус ІО. Оцінка експресії опасистих клітин та СОХ2 в межах фіброепітеліальних поліпів шкіри у пацієнтів з метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2 типу. Здоров’я суспільства. 2020; 9(1): 6-12.
  5. Кочет КА, Литус ИА, Свистунов ИВ, Сулаева ОН. Патология кожи при сахарном диабете: клинико-патогенетические корреляции (обзор). Georgian Med News. 2017 Dec;(273):41-6.
  6. Літус ІО. Оцінка експресії опасистих клітин та СОХ2 в межах фіброепітеліальних поліпів шкіри у пацієнтів з метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2 типу. В: Зб. тез наук. робіт учасників міжнар. наук.-практ. конф. Медична наука та практика в умовах сучасних трансформаційних процесів; 2020 Квіт 24-25; Львів. Львів: ГО “Львів. мед. спільнота”; 2020. с. 46-9.

АНОТАЦІЯ 

Літус І.О. Оптимізація тактики ведення пацієнтів з множинними рецидивуючими фіброепітеліальними поліпами шкіри. – На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2020.

Дисертація присвячена вивченню клінічних варіантів, супутньої патології, рецидивів, морфологічної структури поліпу, метаболічного статусу у пацієнтів з множинними рецидивуючими фіброепітеліальними поліпами (ФЕП) шкіри для вдосконалення їх діагностики і лікування.

У хворих з ФЕП шкіри встановлено достовірне підвищення ризику розвитку метаболічного синдрому (МС). Показники загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів, коефіцієнта атерогенності, глюкози в крові, глікозильованого гемоглобіну, інсуліну, С-пептиду, індексу HOMA-IR і лептину були достовірно вищими у пацієнтів із множинними рецидивуючими ФЕП шкіри.

Встановлені предиктори рецидивування і сформована шкала Score для прогнозування рецидивів ФЕП шкіри. Розроблений діагностичний алгоритм і запропоновані схеми лікування пацієнтів із ФЕП шкіри і супутнім МС достовірно знизили ризик рецидиву.

Ключові слова: фіброепітеліальні поліпи шкіри, морфологія, імуногістохімія, метаболічний синдром, цукровий діабет 2-го типу.

АННОТАЦИЯ 

Литус И.А. Оптимизация тактики ведения пациентов с множественными рецидивирующими фиброэпителиальными полипами кожи. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Государственное учреждение «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2020.

Диссертация посвящена изучению клинических вариантов, сопутствующей патологии, рецидивов, морфологической структуры, метаболического статуса у пациентов с множественными рецидивирующими фиброэпителиальными полипами (ФЭП) кожи.

У больных с ФЭП кожи установлено достоверное повышение риска развития метаболического синдрома (МС). Показатели общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов, коэффициента атерогенности, глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С-пептида, индекса HOMA-IR и лептина были достоверно выше у пациентов с множественными рецидивирующими ФЭП кожи.

Установлены предикторы рецидивирования и сформирована шкала Score для прогнозирования рецидивов ФЭП кожи. Разработанный диагностический алгоритм и предложенные схемы лечения пациентов с ФЭП кожи и сопутствующим МС достоверно снизили риск рецидивирования.

Ключевые слова: фиброэпителиальные полипы кожи, морфология, иммуногистохимия, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа.

SUMMARY

Litus I.O. Optimization of tactics for managing patients with skin tags. – The manuscript.

Dissertation for degree of the Candidate of Medical Sciences (PhD) in specialty 14.01.20 – Skin and Venereal Diseases. – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of the NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2020.

The thesis is dedicated to the study of clinical variants, concomitant pathology, prediction of skin tags recurrence, metabolic status, morphological structure in patients with multiple recurrent skin tags to improve the diagnosis and treatment of this disease.

The aim of the study was to optimize the management of patients with multiple recurrent skin tags based on the development of a differentiated approach to their examination, prediction of recurrence and treatment based on morphological, immunohistological structure, hormonal and metabolic status.

The results of the case-control study comparing 133 patients and 129 subjects in the control group, who did not differ significantly in age and sex (p>0,05), found a significant increase in the risk of metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus in association with impaired lipid and carbohydrate metabolism. The content of total cholesterol, triglycerides, low-density lipoproteins, LDL, very low-density lipoproteins, atherogenic factor, blood glucose, glycosylated hemoglobin, insulin, C-peptide, HOMA index in patients with skin tags.

Examination of the histological structure of skin tags revealed that patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome are characterized by structural features, which are manifested in the presence of signs of pronounced “papillomatosis” due to changes in epidermal-dermal relationships, pronounced vascular changes and greater intensity of inflammatory due to the cells of the lymphohistiocytic lineage, which reflects the prevalence of chronic inflammation.

Microscopic examination of fibroepithelial skin polyps in patients without concomitant metabolic disorders revealed a classic histological picture: epidermal-dermal boundaries were formed by the presence of indistinct secondary papillae of the dermis and epidermal combs. Within the reticular layer, dense fibrous unformed connective tissue was determined, and dilated blood vessels, mostly irregularly shaped with thin walls, were identified in the central part. The connective tissue had signs of swelling and loosening of collagen fibers, more – in the central part of the polyp.

Immunohistochemical study of skin tags in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes showed increased infiltration by tryptase-positive mast cells and M2 macrophages within the subepidermal zone and pronounced expression of COX2 in the epidermis and cells of the dermis. The marked expression of the COX2-induced serine-threonine protein kinase mTOR and vascular endothelial growth factor VEGF was associated not only with the severity of inflammatory infiltration but also with the intensity of proliferative changes in the epidermal-dermal relationship.

The correlation analysis established the strongest positive correlation between the increase in the number of fibroepithelial skin polyps with increasing concentration of very low density lipoproteins (r=0,530; p<0,001), the values of the HOMA-IR index (r=0,724; p<0,00) and the content of MCT-positive cells (r=0,707; p<0,001) in the substrate of polyps.

Correlation and regression analysis have helped to establish predictors of recurrence and to form a scale Score for predicting recurrence of skin tags.

The results of a pilot, open-label, randomized study in parallel groups “Effect of simvastatin on the frequency of skin tags recurrence” including 45 patients with metabolic syndrome indicate a positive effect of simvastatin on the frequency of recurrence and removal of skin tags. Reduction of recurrence rate (6 months – (2,32±1,31); 12 months – (1,40±1,29); p<0,001) and removal of skin tags (6 months – (1,64±0,86); 12 months – (0,88±0,97); p<0,001) is associated with a decrease in blood concentrations of very low density lipoproteins (day 0 – (0,95±0,41); 12 months – (0,41±0,19) mmol/l; p<0,001) and the content of tryptase-positive mast cells (day 0 – (96,61±38,18); 12 months – (59,19±24,89) cells per 1 mm2; p<0,001) in the polyp substrate.

A pilot, open-label, randomized study “Comparison of the effects of two combinations of drugs (metformin/simvastatin versus pioglitazone/simvastatin) on the recurrence rate of skin tags” involving 22 patients with type 2 diabetes found that the number of tryptase-positive significantly decreased (p<0,05) in both groups; for metformin/simvastatin patients, the reduction was significant at 6 and 12 months of treatment; in the pioglitazone/simvastatin group, a significant decrease was recorded for only 12 months. When comparing the groups, it was found that patients receiving the combination of metformin/simvastatin showed a significant decrease in MCT-positive cells at 6 (p=0,032) and 12 months (p=0,001) compared with the group “pioglitazone/simvastatin”.

Key words: skin tags, morphology, immunohistochemistry, metabolic syndrome, type 2 diabetes.