Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа

«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Аббуд Аймен

УДК 616.517-092-039:57.038]-085-045.34

Оптимізація комплексної терапії псоріазу
з урахуванням клінічних особливостей і стану регулюючих систем гомеостазу

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2016

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор
Федотов Валерій Павлович,
Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор
Солошенко Ельвіра Миколаївна,
ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України»,
завідувач лабораторії алергології;

кандидат медичних наук, доцент
Сербіна Інесса Михайлівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри дерматовенерології.

Захист відбудеться  «18» січня 2017 року об 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).

Автореферат розісланий «16» грудня 2016 року.

В. о. вченого секретаря спеціалізованої вченої ради, д. мед. н., с. н. с.                         І.О. Олійник


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Псоріаз є одним із найбільш поширених хронічних дерматозів, який зустрічається приблизно у 1,5-4,6 % населення планети,  питома вага якого складає до 12-15 % усіх дерматозів (Беляев Г. М., 2005; Кутасевич Я. Ф., 2010; Болотная Л. А., 2013; Schafer T., 2006). Недостатня вивченість етіології та окремих ланок патогенезу, відсутність адекватних методів лікування є передумовою подальшого вивчення цього захворювання. У теперішній час псоріаз трактують як мультифакторне захворювання, обумовлене генетичними чинниками, з впливом імунних та середових факторів (Шульман А. Я., 2006; Солошенко Э. Н., 2008; Дюдюн А. Д., 2009; Каганова Н. Л., 2009; Катунина О. Р., 2009). Для псоріазу характерні гіперпроліферація епідермальних клітин, порушення процесу кератинізації на тлі запальної реакції в дермі з формуванням характерного ураження шкіри, нігтів, суглобів і волосистої частини голови.

До кінця не з’ясовані вірусна, імунна і автоімунна теорії розвитку псоріазу, тому що вони досить суперечливі і навіть заперечують одна одній. Більшість дослідників виявляють порушення в Т-клітинній ланці імунітету, яка проявляється зниженням вмісту Т-лімфоцитів, зокрема Т-хелперів, на фоні підвищення або зниження рівня Т-супресорів, а також зменшення співвідношення CD4+/CD8+. Це пов’язують з накопиченням Т-хелперів у псоріатичних осередках і активацією макрофагів, які синтезують широкий спектр прозапальних медіаторів, насамперед цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин (ФНП-α) та інтерлейкін (IL) -1ß (Левшин Р. Н., 2007; Кауд Дия, 2008; Катунина О. Р., 2009; Кубанова А. А., 2010).

За даними статистики, захворюваність на псоріаз серед жінок і чоловіків майже однакова (Colombo D. , 2014). Між тим, вивчення конкретних відмінностей між жінками і чоловіками викликає величезний інтерес у різних галузях медицини, в тому числі дерматології (Chen W., 2010; Giacomoni P.U, 2009). Однак дані щодо гендерних відмінностей різних аспектів псоріазу, таких як епідеміологія, генетика, фактори ризику, якість життя, клінічні та терапевтичні аспекти, дотепер залишаються,  розрізненими, суперечливими та не комплексними (Беловол А. Н., 2015; Згура Ю. А., 2013).

Це визначає актуальність поглибленого вивчення гендерних особливостей взаємозв`язку психоемоційного стану, клінічних, імунологічних, гормональних, метаболічних змін при псоріазі, що відкриває перспективи більш повного розуміння патогенезу захворювання та розвитку його ускладнень, буде сприяти удосконаленню прогнозу і розробці диференційованих індивідуальних підходів до лікування цієї патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету «Розробка методів терапії та профілактики рецидивів хронічних дерматозів та хвороб, що передаються статевим шляхом із урахуванням особливостей гомеостазу хворих та супутньої патології» (№ державної реєстрації 0113U000800). Термін виконання: 01.12.2012 – 01.12.2017 рр. Дисертантом особисто виконано фрагменти комплексної роботи, які присвячені вивченню етіопатогенетичних механізмів розвитку та клінічних особливостей перебігу псоріазу в залежності від статі хворих.

Мета і задачі дослідження. Мета – оптимізація терапії псоріазу шляхом розробки комплексного методу лікування  на підставі вивчення клінічних особливостей і стану регулюючих систем гомеостазу хворих чоловіків та жінок.

Задачі дослідження:

1. Провести порівняльний аналіз клінічних особливостей та перебігу хворих на псоріаз, супутньої та перенесеної патології, тригерних факторів з урахуванням статі хворих.
2. Визначити психоемоційний статус, якість життя, стан вегетативної нервової системи у динаміці спостереження у хворих на псоріаз чоловіків та жінок.
3. Вивчити гормональний статус (вміст тиреотропного гормону (ТТГ), адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу [КТ]), рівень циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та активність гуанілатциклази (ГЦ) у хворих на псоріаз чоловіків та жінок до і після терапії.
4. Дослідити імунний статус з урахуванням стану лімфоцитарних реакцій, вмісту імуноглобулінів (Ig), рівня протизапальних цитокінів, неспецифічних факторів захисту у хворих на псоріаз чоловіків та жінок до і після терапії.
5. Провести зіставний аналіз у кожного хворого клінічних особливостей псоріазу, а також результатів лабораторних та функціональних досліджень, що дозволить виявити різні рівні порушень і об’єднати хворих у клініко-терапевтичні групи на підставі аналізу залежно від статі.
6. З урахуванням виділених груп хворих різної статі розробити методику комплексної диференційованої терапії хворих різної статі та оцінити найближчі та віддаленні результати лікування.

Об’єкт дослідження: псоріаз.

Предмет дослідження: стан нервово-ендокринної системи, психофізіологічні показники, імунний статус у хворих на псоріаз залежно від статі пацієнтів.

Методи дослідження: клінічні, загально лабораторні, електрофізіологічні, психофізіологічні, біохімічні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Доповнено наукові дані про клінічні особливості псоріазу, характер супутньої патології, роль тригерних факторів залежно від статі хворих.

Розширено наукові дані про стан вегетативної нервової регуляції, психофізіологічні, імунні та ендокринні статуси у хворих на псоріаз з урахуванням гендерних факторів.

Вперше було проведено порівняльний аналіз анамнестичних даних клінічних особливостей вегетативної регуляції, психофізіологічного стану, імунного та ендокринного статусу у хворих на псоріаз різної статі, що дозволило виділити різні рівні порушень і об’єднати пацієнтів у клініко-терапевтичні групи.

Розроблено і науково обґрунтовано комплексну диференційовану терапію, надано клініко-терапевтичну оцінку найближчих та віддалених результатів.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та впроваджено в роботу лікарів-дерматовенерологів рекомендації щодо визначення об’єктивних клініко-лабораторних критеріїв до призначення комплексної диференційованої терапії хворих на псоріаз залежно від статі. Розроблено комплексний метод терапії псоріазу (патент на корисну модель № 101697 UA від 25.09.2015).

Впроваджено в роботу лікарів-дерматовенерологів оригінальну диференційовану методику комплексної терапії хворих на псоріаз різної статі з індивідуальним використанням патогенетичних засобів (антибіотиків, імуномодуляторів, седативних засобів, антидепресантів, препаратів, нормалізуючих обмінні процеси), що дозволило підвищити її ефективність за рахунок скорочення терміну лікування, збільшення кількості хворих з повною клінічною ремісією, подовження міжрецидивного періоду.

Впровадження результатів дослідження. Основні положення дисертації впроваджено в практику роботи Комунальної установи «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер» Запорізької обласної ради, Комунальної установи «Одеський обласний шкірно-венерологічний диспансер», Комунального закладу «Обласний шкірно-венерологічний диспансер» (м. Дніпропетровськ), Комунального закладу «Рівненський обласний шкірно-венерологічний диспансер», а також у педагогічний процес кафедри шкірних та венеричних хвороб Державного закладу «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», кафедри дерматології, венерології і СНІДу Харківського національного медичного університету, кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету, кафедри шкірних та венеричних хвороб Державного вищого навчального закладу «Івано-Франківський національний медичний університет».

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є науковою працею здобувача. Дисертантом разом із науковим керівником визначено мету і завдання роботи. Самостійно здійснено патентний пошук і аналіз даних наукової літератури, проведено клінічне обстеження та лікування 100 хворих на псоріаз, більшість лабораторних досліджень, виконано облік та оцінку показників результатів обстеження, написані усі розділи дисертації, підготовлено до друку наукові публікації, сформульовано висновки.

Автором спільно з Кірієнко В.О., співробітником кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології и естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету, було досліджено коморбідні стани у хворих на псоріаз. Дисертантом особисто сформульовано мету дослідження, проведено статистичну обробка даних, узагальнення результатів.

Автором спільно з Макарчук О.І., співробітником кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології и естетичної медицини факультету післядипломної освіти Запорізького державного медичного університету, було досліджено фактори розвитку псоріатичної хвороби. Особисто проведено обстеження та проаналізовано отримані результати.

Дисертантом не запозичено результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались і обговорювалися на науково-практичних конференціях: «Актуальні питання косметології та дерматології» (Запоріжжя, 2016), «Сучасні аспекти медицини і фармації – 2016» (Запоріжжя, 2016), засідання асоціації дерматовенерологів Запорізької області (Запоріжжя, 2016).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих праць, із них 6 статей (4 – у моноавторстві, з них 2 – у виданнях, що входять до міжнародної наукометричної бази Російський індекс наукового цитування), 2 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій, 1 клінічна лекція, 1 патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 138 сторінках машинописного тексту. Робота містить вступ, огляд літератури, опис матеріалів та методів дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки, список використаних джерел і додаток. Дисертація ілюстрована 21 таблицею та 3 рисунками. Список літератури включає 192 джерел, із яких 108 – кирилицею, 84 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Протягом 2013-2016 рр. під спостереженням знаходилося 100 хворих на псоріаз (50 жінок і 50 чоловіків) у віці від 19 до 52 років. Згідно з поставленою метою і задачами, проведено комплекс загально-клінічних, біохімічних, імунологічних, ендокринологічних, електрофізіологічних, психофізіологічних та статистичних досліджень.

Загально-клінічне дослідження проводилося за загальноприйнятими методиками. При вивченні клінічних проявів псоріазу зверталася увага на локалізацію, розповсюдженість і характер патологічного процесу, ураження нігтьових пластин, а також вивчення PASI та дерматологічного індексу якості життя (DLQI).

Фенотипування лімфоцитів здійснювалося методом імунофенотипування клітин крові (claster of differentiation receptors) за допомогою моноклональних антитіл набору «Клоноспектр» (виробництва Російської Федерації).

Вивчення вмісту імуноглобулінів А, М, G проводилося за допомогою класичного методу радіальної імунодифузії. Неспецифічні фактори захисту організму досліджувалися методом оцінки фагоцитарної активності нейтрофілів (ФАН) периферичної крові з визначенням фагоцитарного числа (ФЧ) і фагоцитарного показника (ФП).

Рівень цитокінів у сироватці крові визначався за допомогою імуноферментного аналізу на автоматичному фотометрі для мікропланшетів StatFax 2100 (США).

Вміст цГМФ, активність ГЦ, вміст КТ, АКТГ, ТТГ у сироватці крові визначався методом імуноферментного аналізу за допомогою відповідних стандартних наборів реактивів.

З метою оцінки психологічного статусу у хворих на псоріаз використовувалися опитувальники (тест «Шкала Зунга» для самооцінки депресії, тест Шихана з визначенням показників тривожності, опитувальник PDI, DLQI).

Оцінка основних частотних та спектральних показників та вивчення варіабельності серцевого ритму проводилася з використанням системи комп’ютерної кардіографії «CardioLab» комплектації НТЦ «ХАІ-медіком» (м. Харків).

Статистичну обробку отриманих результатів здійснено за допомогою сучасних статистичних методів аналізу на персональному комп’ютері з використанням пакету ліцензійної програми «Statistica for Windows 6.0» (Statsoft Inc., № AXXR712D 833214FAN5). При цьому визначалися ступінь достовірності показників, кореляційні зв’язки результатів обстеження хворих, які лікувалися різними методами.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Під наглядом знаходилося 100 хворих на псоріаз, які були розподілені за статтю на дві рівні за кількістю групи (по 50 осіб). Давність захворювання складала до 10 років – у 78 % хворих, більше 10 років – 7 %. Захворювання частіше виникало у віці 11-30 років, рідше – після 40 років.

Осінньо-зимовий псоріаз відмічено у 75 хворих, весняно-літній – у 15 і недиференційований – у 10. Прогресуючу стадію встановлено у 84 хворих, стаціонарну – у 14, регресуючу – у 2.

Зі 100 обстежених пацієнтів у 84 хворих на вульгарний псоріаз переважав  бляшковий  псоріаз, краплеподібний був у 7, інтертригінозний – у 6, долонно-підошовний – у 3. Псоріатичну оніходистрофію встановлено у 48 із 100 досліджених хворих. Спадкові фактори (псоріаз у батьків, братів, сестер та інших родичів) встановлено у 22 зі 100 хворих на псоріаз, при цьому однаково часто у чоловіків і жінок.

У 72 % хворих жіночої статі анамнестично передували психоемоційні фактори, у 68 % хворих на псоріаз чоловіків – інфекційні. У 36 % хворих ці фактори комбінувалися. Із супутніх захворювань у чоловіків хворих на псоріаз частіше, ніж у жінок переважали алкоголізм, запальні та інфекційні процеси (хронічний тонзиліт, гайморит, пієлонефрит, простатит, сечостатеві інфекції, вірусні інфекції, дерматомікози), що склало 87 випадків. У той же час у жінок, на відміну від чоловіків, переважали нервові і психічні захворювання, гіпертонічна хвороба та ін. (23 випадки). Перенесені захворювання були зареєстровані частіше у чоловіків (62 випадки), ніж у жінок (37 випадків), серед яких переважали застудні та гнійно-запальні захворювання (32 випадки), травми.

При дослідженні клінічних особливостей перебігу псоріазу у хворих встановлено, що у чоловіків відмічався більш тяжкий перебіг захворювання порівняно з жінками, у них переважали розповсюджені бляшкові форми, атипові варіанти. Також у чоловіків хворих на псоріаз достовірно вищою була кількість загострень, ніж у жінок; у них частіше реєструвалося швидке розповсюдження процесу (у жінок – стабільний перебіг), частіше зустрічалися нестійкі ремісії (більш стійкі – у жінок).

Ступінь тяжкості перебігу псоріазу в досліджених хворих віднесено до середньо-тяжкого. Індекс PASI (індекс площі та тяжкості псоріазу) у хворих на псоріаз чоловіків становив (28,16 ± 2,19) бала, у жінок – (23,45 ± 2,02) бала, DLQI – 11,0 (дуже великий вплив на життя пацієнта).

При оцінці показників депресії та тривожності в загальній групі хворих на псоріаз показник шкали депресії відповідав помірно вираженій депресії. При цьому показник менший 50 балів був у 4 пацієнтів (4 %), від 50 до 59 балів – у 41 (41 %), від 60 до 69 балів (помірна депресія) – у 44 пацієнтів (44 %), 70 балів та вище (тяжка виражена депресія) – у 11 (11 %) хворих.

Показник шкали тривожності у хворих на псоріаз становив 26 балів, що відповідало аномальному рівню. Нормальний показник (до 20 балів) був у 54 %. Аномальний рівень (від 21 до 50 балів) відмічався у 28 %, середній рівень (від 50 до 70 балів) – у 12 % і високий – у 6 %.

При оцінці тривожності у чоловіків встановлено нормальний рівень тривожності, тоді як у жінок – аномальний, і різниця між чоловіками та жінками була достовірною. Аномальний рівень тривожності виявлено у 12 (21 %) чоловіків і у 16 (36 %) жінок.

За допомогою системи кардіографії «СardioLab» у хворих на псоріаз зареєстровано дисбаланс основних параметрів нейрогуморальної регуляції у вигляді змін загальної потужності основних частотних та спектральних показників. Так, показник SDNN становив (44,2 ± 3,9) мc2 у чоловіків і (32,2 ± 2,2) мc2 – у жінок (при нормі (54,7 ± 3,4) мc2). Загальна потужність (ТР) складала (1968,1 ± 216,5) мc2 у чоловіків і (1421,3 ± 208,4) мc2 – у жінок (при нормі (2628,1 ± 312,5) мc2), показник потужності спектра високочастотних коливань (HF) складав (642,8 ± 144,6) мc2 у чоловіків та (458,4 ± 132,1) мc2 – у жінок (при нормі (1016,4 ± 232,4) мc2); показник вегетативного балансу (LF/HF) був на рівні (2,02 ± 0,03) % у чоловіків і (2,23 ± 0,11) % у жінок (при нормі (1,51 ± 0,15) %). Виявлений дисбаланс між показниками у хворих на псоріаз свідчить про більш значні патологічні зміни вегетативного балансу у бік симпатичної нервової системи, особливо у хворих на псоріаз жінок.

При вивченні ендокринного статусу у 100 хворих на псоріаз (50 жінок і 50 чоловіків) відмічено статистично достовірне збільшення рівня КТ у жінок до (790,3 ± 75,1) нмоль/л, у чоловіків – (713,1 ± 83,6) нмоль/л (при нормі (392,8 ± 41,5) та (407,8 ± 49,9) нмоль/л відповідно). Рівень АКТГ також був збільшений у жінок до (63,7 ± 8,4) пг/мл, у чоловіків до (58,2 ± 6,3) пг/мл (при нормі (14,7 ± 1,8) та (16,3 ± 2,1) пг/мл, відповідно). Рівень ТТГ, навпаки, був знижений у жінок до (5,9 ± 0,7) мкОд/мл, у чоловіків до (6,3 ± 0,7) мкОд/мл (при нормі (8,32 ± 0,81) і (8,45 ± 0,88) мкОд/мл, відповідно). Слід відмітити, що середній рівень КТ і АКТГ був більш високим у жінок, ніж у чоловіків, але різниця була статистично недостовірною (р>0,05). Навпаки, вміст ТТГ був знижений більше у жінок, ніж у чоловіків, але різниця була  також недостовірною. Встановлено пряму залежність рівня гормонів від ступеня тяжкості псоріатичного процесу. Так, при тяжкому ступені псоріазу рівень КТ становив (910,4 ± 80,5) нмоль/л, АКТГ – (77,8 ± 10,1) пг/мл, а ТТГ – (4,9 ± 0,6) мкОд/мл.

У хворих на псоріаз відмічено підвищення активності гуанілатциклазної месенджерної системи: рівень активності ГЦ у чоловіків становив (4,18 ± 0,38) нмоль/с∙л, у жінок – (2,91 ± 0,18) нмоль/с∙л  (при нормі (1,63 ± 0,1) нмоль/с∙л);  рівень цГМФ, відповідно, (21,6 ± 1,72) нмоль/мл, (34,5 ± 3,1) нмоль/мл (при нормі (12,4 ± 0,96) нмоль/мл). Активація цієї системи вказує на стимуляцію процесів репарації тому, що циклічним нуклеотидам відводиться важлива роль посередників у дії внутрішньоклітинного регулятора росту, особливо цГМФ, який є стимулятором проліферації. Ці зміни більш виражені у чоловіків, у яких більш показні порушення мітотичного режиму клітин епідермісу, а також включення адаптаційних механізмів захисту, а саме попередження прогресування псоріатичного процесу.

При вивченні головних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів крові встановлено статистично достовірне зниження рівня абсолютної кількості CD3+ – у чоловіків до (0,47 ± 0,03) ∙109/л і у жінок до (0,57 ± 0,02) ∙109/л; CD4+ тільки у чоловіків – (0,31 ± 0,02) ∙109/л (при нормі (0,84 ± 0,02) ∙109/л і (0,55 ± 0,01) ∙109/л). У чоловіків відмічено статистично достовірне зростання вмісту CD16+ до (0,29 ± 0,03) ∙109/л (при нормі (0,22 ± 0,03) ∙109/л). Показник CD25+ підвищився як у чоловіків до (0,47 ± 0,05) ∙109/л (при нормі (0,27 ± 0,02) ∙109/л), так і у жінок – до (0,33 ± 0,03) ∙109/л.  Показник  CD95+ був високим у чоловіків ([0,39 ± 0,02] ∙109/л) (при нормі (0,28 ± 0,02) ∙109/л). Індекс CD4+/CD8+ реєструвався статистично достовірно зниженим як у чоловіків (1,21 ± 0,12), так і у жінок (1,33 ± 0,04) (при нормі 1,78 ± 0,05). Аналіз вищенаведених результатів досліджень клітинного імунітету свідчить про більш поглиблені зрушення рівня популяцій та субпопуляцій  лімфоцитів у чоловіків, що пов’язано з особливостями у них патогенезу псоріазу і головною роллю інфекційних факторів у розвитку дерматозу та його загострень.

У хворих на псоріаз відмічено різне зростання рівня інтерлейкінів.  Особливо  це стосується ФНП-α (норма – (8,1 ± 1,1) пг/мл), вміст якого більший у чоловіків ([35,1±4,2] пг/мл), ніж у жінок ([28,4±2,1] пг/мл). Вміст IL-1ß у чоловіків реєструвався на рівні (34,2 ± 3,2) пг/мл, у жінок – (30,1 ± 4,1) пг/мл (при нормі (15,1 ± 1,4) пг/мл). Оскільки достовірне підвищення вмісту IL-4 виявлено тільки у чоловіків хворих на псоріаз ([5,8 ± 0,2] пг/мл) (при нормі (2,4 ± 0,1) пг/мл) (р<0,05), то його рівень можна розцінювати як прогностичний критерій можливого загострення псоріазу, що дозволить проводити профілактичне лікування, попереджувати рецидив дерматозу і  значно покращувати якість життя хворих.

Поєднане підвищення цитокинів, особливо у чоловіків, вказує на  синергізм їх зростання, при цьому їх рівень знаходився у прямому взаємозв’язку з показниками PASI, можливо тому, що вони інтегрують відомі патологічні процеси з Т-хелперами типу 1, цитотоксичними Т-лімфоцитами типу 1 і дендритними клітинами, які відіграють важливу роль у розвитку псоріазу.

При вивченні функціональної активності фагоцитарних клітин статистично достовірно знижувалося ФЧ, як у чоловіків (3,16 ± 0,39), так і у жінок (3,46 ± 0,38) (при нормі 5,46 ± 0,28);  НСТ: у чоловіків – (2,44 ± 0,12) %, у жінок – (3,26 ± 0,21) % (при нормі (4,11 ± 0,21) %). Відмічено, переважно у чоловіків, пригнічення функціональної активності нейтрофілів та фагоцитозу, тобто факторів неспецифічного захисту організму.

При вивченні гуморального імунітету у хворих на псоріаз відмічено збільшення продукції Ig G як у чоловіків ([17,9 ± 1,6] г/л), так і у жінок ([15,3 ± 0,92] г/л) (при нормі (12,2 ± 1,1) г/л);  Ig М – тільки у чоловіків ([2,4 ± 1,1] г/л) (при нормі (1,3 ± 0,14) г/л, що статистично достовірно). Збільшення Ig G та Ig М, особливо у чоловіків, свідчить про реакцію імунної системи на вплив інфекції, яка є супутньою у цієї групи хворих на псоріаз.

Для обґрунтування диференційованих показань до терапії хворих на псоріаз жінок і чоловіків проведено поглиблений аналіз особливостей клінічних проявів і перебігу псоріазу, анамнестичних даних, а також лабораторних та функціональних досліджень. Не встановлено різниці особливостей клінічних проявів та перебігу захворювання у жінок і чоловіків, а також характеру перенесених захворювань, рівнів гормонів (КТ, АКТГ, ТТГ), CD8+, CD16+, CD19+, фагоцитарних реакцій, Ig А. У той же час у чоловіків серед факторів, що спричиняли загострення дерматозу, у 68 % переважали інфекційні та запальні процеси, а у жінок – у 72 % – психоемоційні порушення, нервові стреси. Із супровідних захворювань у чоловіків у 64 % випадків переважали інфекційні та запальні процеси, а у жінок – у 41 % – психічні та нервові процеси.

У жінок виявлено більше порушень з переважанням тонусу симпатичної нервової системи (р<0,05), а також стану гуанілациклазної системи (р<0,05), ніж у чоловіків. Щодо імунологічного стану, то його порушення встановлено переважно у хворих на псоріаз чоловіків, що було статистично значущим (р<0,05).

Проведений аналіз дозволив об’єднати хворих на псоріаз у три клініко-терапевтичні групи. Перша (група порівняння), у яку включено 20 пацієнтів (10 чоловіків і 10 жінок), отримувала традиційну терапію, незалежно від статі (реамберин по 400,0 мл краплинно внутрішньовенно № 4-5;  глюконат кальцію 10 % по 5,0 мл внутрішньом’язово;  аєвіт;  ессенціале-форте; діуретики; зовнішньо – молескін С – мометазону фуроат; молескін). Друга група (основна) складалася із 40 хворих на псоріаз чоловіків, яким додатково до традиційної терапії призначалися антибіотики (азитроміцин по 500 мг, через день № 6; імуномодулятор аміксин ІС, внутрішньо по схемі № 10; аскорбінову кислоту протягом 2 тижнів до 1,0 г на добу; ітраконазол по показанням. Третя група (основна) складалася із 40 хворих на псоріаз жінок, які додатково до традиційної терапії отримували тіотриазолін по 1 таблетці двічі на добу протягом 20 днів; міасер по 10 мг увечері, 1 місяць; атаракс по 1 таблетці двічі на добу, 1,5 місяці.

При порівняльному аналізі найближчих та віддалених результатів лікування хворих на псоріаз у трьох групах переносимість терапії була задовільною. У жодного хворого з трьох груп не відмічено порушень загального стану, загострення захворювання чи появи ускладнень. За результатами моніторингу загально-клінічних аналізів не виявлено змін у дослідженнях сечі та формулі крові в період лікування.

Стабілізацію та початок регресу клінічних проявів псоріазу у другій та третій основних групах, які отримували рекомендовані препарати, зафіксовано на 10-12-й день лікування, а у хворих групи порівняння – на 15-18-й дні. Позитивний клінічний ефект в основних групах хворих був отриманий на 19-24-й день лікування, а у хворих групи порівняння – на 30-35-й день. Термін лікування (термін втрати працездатності) у хворих двох основних груп не перевищували терміни, які рекомендовані нормативами МОЗ України. У той же час у 3 із 20 хворих груп порівняння ефект терапії був відсутній і навіть відмічено появу свіжих папул, симптом Кьобнера, що потребувало додаткової терапії.

Повну ремісію в кінці курсу лікування досягнуто у 6 із 20 пацієнтів груп порівняння, значне покращення – у 8 із 20, покращення – у 6 із 20. У той же час у хворих другої основної групи, яка складалася із 40 чоловіків, які додатково отримували рекомендовані засоби, повна клінічна ремісія зареєстрована у 21 хворого, значне покращення – у 14 і покращення – у 5, а в третій основній групі (40 жінок), відповідно – у 19, 15 і 6 хворих.

У хворих, які отримували рекомендовану терапію, значно покращувався загальний психоемоційний статус, більш показово регресували елементи висипу, зменшувалися показники РАSI (у чоловіків з (28,16 ± 2,19) до (14,1 ± 1,1) бала, редукції PASI – 50,3 %; у жінок – до (13,8 ± 0,86) бала, редукції PASI – 51 %), у той час як у групі порівняння PASI зменшувалося з (28,4 ± 2,4) до (18,2 ± 1,21) бала, редукції PASI – 35,9 %, DLQI – 6,0.

Відмічено позитивні зміни даних опитувальників, показників системи «СardioLab», що відображає послаблення активності механізмів стресу та істотне покращення активності адаптаційної системи і вегетативного балансу.

У хворих на псоріаз, які були проліковані за запропонованою методикою, переважно у жінок, при вивченні психоемоційного стану, відмічалося зменшення тривожності та депресивних симптомів, психологічної напруги.

Так, на відміну від хворих групи порівняння, у яких зміни рівня гормонів були статистично недостовірні (р>0,05), у хворих основних груп відмічено статистично значуще зниження рівня КТ у жінок з (790,3 ± 75,1) до (620,4 ± 52,4) нмоль/л, а у чоловіків з (713,1 ± 89,6) до (605,6 ± 61,4) нмоль/л;  АКТГ з (63,7 ± 8,4) до (42,4 ± 4,2) пг/мл і з (58,2 ± 6,3) до (38,4 ± 5,1) пг/мл, відповідно, в той час як рівень ТТГ достовірно підвищувався тільки у жінок з (5,9 ± 0,77) до (6,8 ± 0,51) мкОд/мл.

У хворих основних груп після проведеної терапії, на відміну від хворих групи порівняння, які отримували традиційну терапію, відмічено статистично достовірне зростання абсолютної кількості СD3+ тільки у чоловіків (з (0,47 ± 0,03) до (0,68 ± 0,04) ∙109/л), CD4+ (з (0,31 ± 0,02) до (0,51 ± 0,02) ∙109/л); зниження CD25+ (з (0,47 ± 0,05) до (0,32 ± 0,02) ∙109/л), а також CD95+ (з (0,39 ± 0,02) до (0,29 ± 0,01) ∙109/л). Звертало на себе увагу після лікування зростання індексу CD4+/CD8+ як у жінок (з (1,33 ± 0,04) до (1,47 ± 0,02) ∙109/л), так і найбільш показове у чоловіків хворих на псоріаз (з (0,9 ± 0,03) до (1,7 ± 0,02) ∙109/л).

Найбільш показові зміни відмічено в групі хворих чоловіків після лікування за розробленою методикою з використанням антибіотиків, антимікотиків, імуномодуляторів, що привело до нормалізації імунної відповіді. У цій групі хворих після лікування знижувався рівень ФНП-α (у чоловіків з (35,1 ± 4,2) до (24,6 ± 2,4) пг/мл, у жінок – з (28,4 ± 2,1) до (21,6 ± 1,8) пг/мл); рівень ІL-1β (з (34,2 ± 3,2) до (26,4 ± 2,2) пг/мл, з (30,1 ± 4,1) до (28,2 ± 3,2)  пг/мл, відповідно); рівень IL-4 (з (5,8 ± 0,2) до (4,1 ± 0,1) пг/мл та (2,6 ± 0,05) до (2,5 ± 0,04) пг/мл), при цьому достовірність змін IL-1β і IL-4 була відмічена тільки у чоловіків хворих на псоріаз.

У хворих основної групи тільки у чоловіків, на відміну від групи порівняння, встановлено достовірне зниження рівня Ig G та М  (з (17,9 ± 1,6) до (15,2 ± 1,1) г/л і (2,4 ± 1,1) до (1,6 ± 0,8) г/л). Тільки у чоловіків хворих на псоріаз виявлено достовірне зростання НСТ-тесту (з (3,26 ± 0,21) % до (3,82 ± 0,2) %), ФЧ (з 3,46 ± 0,38 до 4,42 ± 0,2), що свідчить про активацію неспецифічних факторів захисту.

Виражену різницю між групою порівняння і основними групами відмічено також відносно рецидивів і віддалених результатів лікування. Так, ремісія менше 1 року відмічена у 10 із 20 хворих групи порівняння і тільки у 2 із 80 хворих основної групи, які отримували рекомендовані засоби. Ремісія до двох років відмічена у 45 із 80 хворих основних груп і у 7 із 20 хворих групи порівняння. Ремісія більше двох років відмічена у 29 із 80 хворих основних груп і у 3 із 20 хворих груп порівняння.

Щорічні рецидиви зареєстровані у 12 із 20 хворих груп порівняння і у 24 із 80 хворих основної групи, а також протягом 1-2 років – 6 із 20 і 40 із 80, відповідно, протягом 2-3 років – 2 із 20 і 18 із 80.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, що полягає у підвищенні ефективності лікування хворих на псоріаз залежно від статі на підставі вивчення анамнезу, клінічних проявів та перебігу дерматозу, імунологічного, ендокринного та психоемоційного статусу і стану вегетативної нервової системи.

1. Зростання захворюваності населення на псоріаз та часте і неминуче рецидивування дерматозу, недостатність інформації у літературних джерелах про особливості патогенетичних змін у хворих різної статі свідчить про необхідність ретельного вивчення на сучасному етапі клінічних особливостей механізмів розвитку псоріазу у жінок і чоловіків та розробки комплексного диференційованого методу їх лікування.

2. Встановлено, що за даними анамнезу розвитку рецидивів дерматозу передували різні психоемоційні фактори у 72 % хворих на псоріаз жінок, інфекційні процеси – у 68 % хворих чоловіків, а у 36 % хворих ці фактори комбінувалися. В аналогічному розподілу реєструвалася супутня патологія. Згідно з результатами клінічного обстеження псоріаз у чоловіків, на відміну від жінок, відрізнявся більш тяжким перебігом з переважанням розповсюджених та атипових форм, частими загостреннями, швидкою дисемінацією шкірного процесу, а також нестійкими ремісіями.

3. Достовірні зміни психоемоційного стану в межах помірної тривожності та депресивних симптомів середнього ступеня; розлади вегетативної регуляції (зниження потужності основних частотних SDNW та спектральних показників TP, VLF, LF, HF; підвищення індексу вегетативного балансу LF/HF у бік переважання симпатичної регуляції за даними системи «CardioLab») виявлено лише у хворих на псоріаз жінок.

4. При вивченні ендокринного статусу у хворих на псоріаз, як у чоловіків, так і жінок, встановлено достовірне збільшення рівня кортизолу та АКТГ, зниження рівня ТТГ (більш виражене у жінок), зміни яких були в прямій залежності від тяжкості псоріатичного процесу. Переважно у чоловіків зареєстровано достовірне підвищення активності ГЦ та рівня цГМФ.

5. Встановлено порушення імунного статусу переважно у хворих на псоріаз чоловіків: пригнічення функції фагоцитів (зменшення ФЧ та НСТ‑тесту), зміни кількісного складу основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, що характеризувалося статистично достовірним зниженням рівня CD3+, CD4+, коефіцієнта CD4+/CD8+, на фоні достовірного збільшення вмісту CD16+ та CD25+, збільшення рівнів Ig G та Ig M,  підвищення продукції ІL-1β, IL-4 і ФНП-α.

6. На підставі порівняльного аналізу анамнестичних даних, перебігу псоріазу, а також проведених функціональних та лабораторних досліджень виділено три групи хворих на псоріаз, яким призначали диференційовану терапію: перша група порівняння отримувала традиційну терапію незалежно від статі (реамберин, аєвіт, ессенціале-форте); друга, основна група  (хворі на псоріаз чоловіки, у яких в анамнезі та супутній патології переважали інфекційні процеси, порушення імунного статусу та гуанілатциклазної системи) – додатково до традиційної терапії – антибіотики, імуномодулятори, ітраконазол, аскорбінову кислоту; третя основна група (хворі на псоріаз жінки з психо-емоційними порушеннями) – тіотриазолін, міасер, атаракс.

7.Використання розробленого комплексного диференційованого методу терапії забезпечило підвищення ефективності лікування у 87 % хворих основних груп (досягнення клінічної ремісії у 50 % та значного покращення – у 37 % пацієнтів)  порівняно із 70 % при традиційному лікуванні (30 % та 40 % відповідно).  Встановлено, що стабілізація та початок регресу клінічних проявів псоріазу у другій і третій основних групах хворих зафіксовано на 10–12-й день лікування, а повне клінічне одужання – на 19–24-й день; у пацієнтів групі порівняння – на 15–18-й та на 30–35-й дні відповідно. Лікування за розробленим методом дозволяє покращити рівень показників функціональних та лабораторних досліджень, зменшити кількість рецидивів та подовжити ремісії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Аббуд Аймен. Порівняльний аналіз коморбідних станів у хворих на псоріатичну хворобу з урахуванням статі досліджених / Аббуд Аймен // Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. – 2015. – № 1-2. – С. 90-92.

2. Аббуд Аймен. Гендерные различия уровня цитокинов – показателей системного воспаления у больных псориазом / Аббуд Аймен, В. П. Федотов // Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. – 2015. – № 3-4. – С. 62-65.

3. Аббуд Аймен. Статеві особливості рівня стресорних гормонів у хворих на псоріаз / В. П. Федотов, Аббуд Аймен // Дерматологія та венерологія. – 2016. – № 1 (71). – С. 43-48.

4. Аббуд Аймен. Гендерные различия состояния иммунного статуса у больных псориазом / Аббуд Аймен // Сучасні медичні технології. – 2016. – № 1. – С. 19-23.

5. Аббуд Аймен. Дифференцированный комплексный подход к терапии больных псориазом мужчин и женщин с учетом состояния нейроэндокринной и иммунной систем, вегетативной регуляции / Аббуд Аймен // Експериментальна і клінічна медицина. – 2016. – № 2 (71). – С. 14-20.

6. Аббуд Аймен. Взаємозалежність показників нейрогуморальної регуляції та стану вегетативної нервової системи у хворих на псоріаз залежно від статі хворих / Аббуд Аймен // Патологія. – 2016. – № 1(36). – С. 79-82.

7. Патент на корисну модель 109848 Україна, МПК51 A61К 31/00 A61B 5/00 A61Р 17/00. Спосіб лікування псоріазу / В. П. Федотов, Аббуд Аймен, В. О. Кірієнко, заявник та патентовласник Запорізький державний медичний університет. – Опубл. 12.09.2016, Бюл. № 17/2016.

8. Аббуд Аймен. Коморбідні стани у хворих на псоріатичну хворобу / В. О. Кірієнко, Аббуд Аймен // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини та фармації – 2015», 14-15 травня 2015 р. – Запоріжжя, 2015. – С. 81-82.

9. Аббуд Аймен. Нейрогормональні порушення у хворих на псоріаз чоловіків та жінок / Аббуд Аймен // Матеріали X Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання косметології та дерматології», 28-29 квітня 2016 р. – Запоріжжя, 2016. – С. 20.

10. Клинические лекции по дерматовенерологии и косметологии / Под ред. В. П. Федотова, А. И. Макарчука, при участии Аббуд Аймен. Психосоматичні та нейроендокринні фактори розвитку псоріатичної хвороби – Т. 4. – Запорожье-Днепропетровск : «Просвіта», 2015. – С. 494-498.

АНОТАЦІЯ

Аббуд Аймен. Оптимізація комплексної терапії псоріазу з урахуванням клінічних особливостей і стану регулюючих систем гомеостазу. – На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2016.

Дисертація присвячена розробці комплексного диференційованого лікування псоріазу залежно від статі хворих на підставі вивчення динаміки клінічних особливостей та перебігу дерматозу, психоемоційних порушень, змін вегетативної нервової системи, імунного статусу, гормональних змін. Встановлено особливості патогенетичних змін гомеостазу (клінічних, суб’єктивних, об’єктивних, функціональних та лабораторних показників), які залежали від перебігу захворювання, проаналізовано їх динаміку в процесі лікування.

Розроблено науково обґрунтований метод лікування хворих на псоріаз диференційовано жінок і чоловіків з використанням психотропних, імуномодулюючих та антибактеріальних препаратів, ефективність якого доведена скороченням терміну терапії, зменшенням рецидивів, корекцією змін регулюючих систем гомеостазу.

Ключові слова: псоріаз, клінічна картина, гомеостаз, вегетативна нервова система, імунітет, ендокринний статус, лікування, стать хворих.

АННОТАЦИЯ

Аббуд Аймен. Оптимизация комплексной терапии псориаза с учетом клинических особенностей и состояния регулирующих систем гомеостаза. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20. – кожные и венерические болезни. – Государственное учреждение «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2016.

В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение научной задачи, которое состоит в повышении эффективности лечения больных псориазом в зависимости от пола на основании изучения анамнеза, иммунологического и эндокринного статуса, психоэмоциональных нарушений и изменений вегетативной нервной системы.

Для решения поставленных задач обследовано 100 больных вульгарным псориазом (50 мужчин и 50 женщин) преимущественно с бляшечной формой заболевания (84 больных). У 72 % больных женщин в анамнезе предшествовали психоэмоциональные факторы, у 68 % больных мужчин – инфекционные факторы.

У мужчин в отличие от женщин псориаз характеризовался более тяжелым течением с преобладанием распространенных и атипичных форм, с частыми обострениями, быстрой диссеминацией, нестойкими ремиссиями. Индекс PASI у больных псориазом мужчин составил (28,16 ± 2,19) балла, у женщин – (23,45 ± 2,02) балла; DLQI – 11,0.

У женщин  с умеренной тревожностью и депрессивными симптомами   было сильнее, чем у мужчин нарушено психоэмоциональное состояние, а также отмечены расстройства вегетативной регуляции по данным системы «CardioLab»: снижение силы основных частотных (SDWW) и спектральных показателей (TP, VLF, LF, HF), повышение индекса вегетативного баланса LF/HF в сторону превалирования симпатической регуляции.

При изучении эндокринного статуса как у мужчин, так и в большей степени у женщин отмечено достоверное снижение уровня кортизола, адренокортикотропного и тиреотропного гормонов, уровень которых зависел от тяжести псориаза. У мужчин отмечено повышение: активности гуанилатциклазы ([4,18±0,38] нмоль/с∙л), у женщин ([2,91±0,18] нмоль/с∙л), при норме – (1,63 ± 0,1) нмоль/с∙л; уровень циклического гуанозинмонофосфата, соответственно ([21,6 ± 1,72] и [34,5±3,1] нмоль/мл) при норме (12,4 ± 0,96) нмоль/мл.

У больных псориазом мужчин  наблюдались более выраженные нарушения иммунного статуса (снижение уровня CD3+, CD4+, коэффициента CD4+/CD8+ на фоне увеличения CD16+ и CD25+, уровня иммуноглобулинов G и M, повышение продукции интерлейкинов-1β, -4 и фактора некроза опухоли – α).

Разработаны дифференцированные показания, зависящие от пола, характера и уровня обнаруженных нарушений, по применению индивидуализированной дополнительной терапии (больным мужчинам – антибиотики, антимикотики, иммуномодуляторы, витамин С; женщинам – тиотриазолин, миасер, атаракс).

Стабилизация и начало регресса клинических проявлений псориаза в основных группах отмечена на 10-12-е дни лечения (в группе сравнения – на 15-18-е дни), а полное клиническое выздоровление – на 19-24-й день (в группе сравнения – на 30-35-й день).

Полная ремиссия в конце курса терапии достигнута у 40 из 80 больных основной группы, значительное улучшение – у 29 из 80, улучшение – у 11 из 80 (в группе сравнения, соответственно, у 6 из 20 больных, у 8 из 20 больных и у 6 из 20 больных).

После лечения, преимущественно в основных группах больных псориазом, отмечены благоприятные сдвиги функциональных и лабораторных исследований.

Ключевые слова: псориаз, клиническая картина, гомеостаз, вегетативная  нервная система, иммунитет, эндокринный статус, лечение, пол больных.

SUMMARY

Abboud Aymen. Optimization of complex treatment for psoriasis based on the clinical features and the state of homeostasis regulating systems – Manuscript.

The thesis for scientific degree of Candidate of Medical Science, specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2016.

The thesis is devoted to elaboration of complex differentiated treatment for psoriasis depending on the sex of patients based on investigation of clinical manifestations and course of dermatosis, psychoemotional disorders, changes in the autonomic nervous system, immune status and hormonal changes. The peculiarities of pathogenic changes of homeostasis (clinical, subjective, objective, functional and laboratory parameters), which depend on the course of disease were fixed, changes during the treatment were analyzed.

Scientifically based treatment methods for male and female with psoriasis were worked out; they included use of psychotropic, immunomodulating and antibacterial medications. The efficacy of treatment was confirmed by shortening of the therapeutic course, relapse reduction, correction of changes in regulative systems of homeostasis.

Key words: psoriasis, clinical manifestations, homeostasis, nervous system, immunity, hormones, treatment, patients’ gender.