МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
ІМ. П.Л. ШУПИКА
На правах рукопису
Паппа Ірина Володимирівна
УДК 616.5-002-056.3-056.7-084-085-035:575.191
ОБГРУНТУВАННЯ ДІАГНОСТИЧНИХ ТА ПРОФІЛАКТИЧНИХ ПІДХОДІВ ПРИ АТОПІЧНОМУ ДЕРМАТИТІ З УРАХУВАННЯМ СІМЕЙНОЇ СХИЛЬНОСТІ, СПІВСТАВЛЕННЯ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ ТА ВИКОРИСТАННЯМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНИХ МАРКЕРІВ
14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Науковий керівник:
Калюжна Лідія Денисівна
доктор медичних наук,
професор
Київ – 2015
ЗМІСТ
| Перелік умовних скорочень | 4 |
| Вступ6 | 6 |
| Розділ 1 Сучасний стан проблеми атопічного дерматиту у дітей та дорослих | 12 |
| 1.1Характеристика поширеності атопічного дерматиту серед дітей та дорослих | 12 |
| 1.2 Особливості патогенезу атопічного дерматита з урахуванням імунологічних порушень та алергологічного статусу пацієнтів | 15 |
| 1.3 Вплив генетичних аномалій на розвиток атопічного дерматиту | 25 |
| Розділ 2 Матеріали та методи дослідження | 39 |
| 2.1 Критерії включення і виключення пацієнтів з дослідження | 39 |
| 2.2 Принципи і алгоритм розподілу пацієнтів у досліджуваних групах |
40 |
| 2.3 Методи дослідження | 45 |
| 2.3.1 Клінічний метод | 45 |
| 2.3.2 Спеціальні лабораторні методі дослідження | 46 |
| 2.3.3 Статистичний метод | 47 |
| Розділ 3 Клінічна характеристика хворих на атопічний дерматит | 49 |
| 3.1 Клінічна характеристика атопічного дерматиту у дітей | 49 |
| 3.1.1 Особливості клініки атопічного дерматиту у дітей | 49 |
| 3.1.2 Характеристика лабораторних показників у дітей хворих на атопічний дерматит | 61 |
| 3.2 Клінічна характеристика атопічного дерматиту у дорослих | 62 |
| 3.2.1 Особливості клініки атопічного дерматиту у дорослих в порівнянні з особливостями клініки у дітей | 62 |
| 3.2.2 Характеристика лабораторних показників у дорослих хворих на атопічний дерматит в порівнянні з лабораторними показниками у дітей | 71 |
| Розділ 4 Особливості алергологічного статусу хворих на атопічний дерматит в залежності від сімейної схільності | 75 |
| 4.1 Вікові особливості алергологічного статусу пацієнтів | 75 |
| 4.2 Порівняльна характеристика алергологічного статусу пацієнтів в залежності від сімейної схильності до атопічного дерматиту | 79 |
| Розділ 5 Особливості імунного статусу хворих на атопічний дерматит | 96 |
| 5.1 Характеристика показників клітинного і гуморального імунітету дітей хворих на атопічний дерматит | 96 |
| 5.2 Характеристика показників клітинного та гуморального імунітету дорослих хворих на атопічний дерматит | 105 |
| Розділ 6 Аналіз результатів молекулярно-генетичних досліджень | 115 |
| 6.1 Частота виявлення мутацій гена філагрину у хворих на атопічний дерматит | 115 |
| 6.2 Порівняльна клінічна, лабораторна та анамнестична характеристика та кореляцій анализ пацієнтів залежно від генотипу | 117 |
| 6.3 Характеристика пацієнтів, які не мали клінічних проявів атопічного дерматиту, але були носіями мутантного гена філагрину | 127 |
| Розділ 7 Обгрунтування профілактичних підходів при атопічному дерматиті з урахуванням спадкової схильності і молекулярно-генетичного обстеження | 132 |
| Розділ 8 Аналіз та узагальнення результатів дослідження | 139 |
| Висновки | 154 |
| Список використаних джерел | 157 |
| Додаток А Опитувальник | 179 |
| Додаток Б Акти впровадження | 184 |
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
| АД | – атопічний дерматит |
| АЗ | – алергічні захворювання |
| АЛТ | – аланінамінотрансфераза |
| АСТ | – аспартатамінотранcфераза |
| БА | – бронхіальна астма |
| ВК (UQ) | – верхній квартиль |
| ВООЗ | – Всесвітня організація охорони здоров’я |
| ІЛ | – інтерлейкін |
| ІФН | – інтерферони |
| g-ІФН | – g-інтерферон |
| ІФА | – імуноферментний аналіз |
| ІФМ | – імунофлуоресцентний метод |
| КЛ | – клітини Лангерганса |
| НСТ-тест | – тест з нітросинім тетразолієм |
| Ме | – Медіана |
| МНС | – головний комплекс гістосумісності |
| МІФ | – міграцію інгібуючий фактор |
| ПГ | – простагландини |
| ПЛР | – полімеразно-ланцюгова реакція |
| РБТЛ | – реакція бласттрансформації лейкоцитів |
| Тh-1 і Тh-2-клітин | – Т-хелпери 1 і 2 підкласу |
| ФДЕ | – фосфодіестераза |
| ШКТ | – шлунково-кишковий тракт |
| 2282del4 | – мутація гена філагрину |
| А24, В12, В27, DR5, DR2 | – антигени гістосумісності |
| a-, b-ФНП | – a-, b-фактор некрозу пухлини |
| CD3 | – Т-лімфоцити |
| CD4 | – Т-лімфоцити хелпери |
| CD8 | – Т-лімфоцити цитотоксичні/супресори |
| CD22 | – В-лімфоцити |
| NK-клітини | – натуральні кілери |
| HLA | – лейкоцитарний антиген людини |
| HBD-2, HBD-3, LL-37 | – протимікробні пептиди |
| Ig A, M, G, E | – імуноглобуліни A, M, G, Е |
| FLG | – філагрин |
| PAD | – пептидиларгініндеаміназа |
| PPAR, SPINK-5 | – пероксисомпроліфераторактивовані рецептори, адгезивні молекули |
| SCORAD | – Severity scoring of atopic dermatitis |
| R501X | – мутація гена філаггріна |
| TSLP | – Thymic stromal lymphopoietin |
| VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1 | – адгезивні молекули клітин шкіри |
ВСТУП
Актуальність теми: Атопічний дерматит (АД) – хронічне алергічне захворювання, яке розвивається в осіб з генетичною схильністю до атопії, має рецидивуючий перебіг, вікові особливості клінічних проявів та характеризується підвищеним рівнем загального та специфічних ІgЕ у сироватці крові [27, 34, 45, 58, 98].
За даними різних авторів, захворюваність на атопічний дерматит у світі варіює від 6 до 20 осіб на 1000 населення; частіше хворіють жінки – приблизно 65 %, рідше – чоловіки (35 %) [4, 58, 98, 113]. У віковому аспекті частіше хворіють на АД діти і підлітки, але в останні роки зростає кількість хворих старшого віку за рахунок збільшення тривалості життя населення на планеті [10, 45, 47, 72]. Пильний інтерес до АД викликаний не тільки високою питомою вагою серед інших шкірних (12–15 %) захворювань, але і почастішанням випадків тяжких форм цього дерматозу, які важко піддаються лікуванню і нерідко призводять до інвалідизації [35, 47, 57, 133, 164, 175]. У 30–40 % пацієнтів, як загальне, так і місцеве лікування не приносить очікуваного ефекту [10, 47], що вимагає індивідуального підходу до терапії з урахуванням усіх чинників [31, 34, 49, 55, 82, 93, 187]. На думку багатьох дослідників, епідеміологія і клінічний поліморфізм АД у світі, і особливо в Україні, вивчено недостатньо [34, 56, 61, 82, 99]. АД – це мультифакторіальне захворювання зі спадковою схильністю. Проте вичерпної характеристики «сімейних особливостей» АД у дітей та їх батьків у представленої літературі не надано.
У літературі досить докладно описано клініку хвороби у дітей і дорослих, але без урахування сімейної схильності та взаємозв’язку з молекулярно-генетичними показниками [20, 31, 55, 72, 172]. Багато аспектів патогенезу даного захворювання також залишаються суперечливими [8, 31, 49, 68, 160]. На думку різних авторів, загальна ознака АД – це генетично детермінована чутливість шкіри (органа-мішені) [18, 33, 62, 87, 154]. Але ж проблема вимагає більш детальної розшифровки імунних і неімунних механізмів АД з урахуванням сімейної схильності та генетичної детермінованості багатьох неімунних проявів хвороби [68, 76, 105, 203]. Дефект імунної системи проявляється на всіх рівнях: кількісному і функціональному. При АД ініціація імунної відповіді перебігає на тлі порушення диференціювання Т-хелперів, що проявляється в порушенні співвідношення Т1/Т2 лімфоцитів у бік Т2-лімфоцитів [48, 99, 105, 112]. Антигенний вплив через пошкоджену шкіру є достатнім, щоб викликати системне (T2) алергічне запалення у віддалених органах, таких як нижні дихальні шляхи і стравохід [14, 32]. Це може допомогти пояснити прогресування алергічних захворювань, де AД є найбільш раннім атопічним захворюванням. Значення генетичних передумов у зміні імунної відповіді в осіб із спадковою схильністю до алергічних хвороб і, зокрема до АД, підтверджує наявність у 19,2 % членів їх сімей гіперімуноглобулінемії E [136, 168].
Імунокомпетентні клітини шкіри так само тісно пов’язані з епідермальними. В останні роки виявлено ген, мутації якого призводять до порушення бар’єрної функції шкіри, роблячи її більш чутливою до дії мікроорганізмів та алергенів. Це ген FLG (філагрин), який кодує білок профілагрин. Даний білок входить до складу кератогіалінових гранул, які перебувають у кератиноцитах гранулярного шару епідермісу. В нормі поверхню рогового шару шкіри, що забезпечує організм від постійних зовнішніх впливів, зневоднення, представлено рядами корнеоцитів, що постійно відшаровуються, при відторгненні яких відбувається механічне очищення від токсинів і алергенів [30, 40, 87, 94, 127, 177, 201]. У результаті дефекту генів, регулюючих будову рогового шару епідермісу (філагрину, лорикрину) спостерігається зниження рівня церамідів, збільшення ендогенних протеолітичних ферментів, що призводить до порушення бар’єрної функції шкіри, посиленню трансепідермальної втрати води [25, 110, 119, 128, 136, 149, 159, 164, 201]. Підвищення трансепідермальної втрати води викликає сухість, лущення, мацерацію шкіри, створює умови для проникнення патогенних мікроорганізмів і алергенів з подальшою сенсибілізацією організму і розвитком клінічних проявів дерматозу.
Отримані дані дозволили розглядати мутації FLG в якості одного з найважливіших факторів розвитку атопії. У даний час молекулярно-генетичні маркери нешироко використовуються в діагностиці АД, особливо з метою виявлення мутацій FLG у клінічно здорових осіб, схильних до розвитку дерматозу для проведення цілеспрямованої первинної профілактики [44, 45, 75, 84, 111, 112, 138, 187, 197].
В Україні молекулярно-генетичні дослідження АД поодинокі [42, 87, 111, 112], а комплексне вивчення причинно-наслідкового взаємозв’язку поліморфізму гена філагрину, відповідального за формування та підтримку бар’єрної функції епідермісу, алергологічного та імунологічного статусу пацієнтів на АД та їх родичів, не проводиться. У зв’язку з цим, актуальним є поглиблене дослідження цієї багатофакторної патології, яке дозволить створити сучасні основи для розробки методів профілактики та прогнозування АД.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках науково-дослідної роботи кафедри дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (НМАПО) “Обґрунтування терапевтичних підходів при хронічних дерматозах та ІПСШ з урахуванням їх патогенетичних особливостей” (№ держреєстрації 0108U009971). Дисертантом особисто виконано фрагменти, які присвячені вивченню особливостей клініки, діагностики АД у дітей та дорослих залежно від сімейної схильності та молекулярно-генетичних маркерів, а також розробленню рекомендацій, щодо первинної та вторинної профілактики АД з урахуванням наявності мутацій гену FLG.
Мета та задачі дослідження. Мета – визначити профілактичні заходи попередження розвитку АД з урахуванням сімейної схильності, співставлення алергічних реакцій та молекулярно-генетичних маркерів.
Завдання дослідження:
1. На підставі вивчення сімейного та особистого алергологічного статусу у хворих на АД визначити клінічні особливості захворювання.
2. Вивчити зв’язок перебігу захворювання у хворих на АД із мутаціями гену філагрину.
3. Дослідити молекулярно-генетичні маркери у хворих на АД та їх родичів з обтяженим алергологічним анамнезом.
4. Визначити кореляційний зв’язок між імунологічним статусом та мутаціями гену філагрину.
5. Удосконалити алгоритм діагностики та розробити модель первинної та вторинної профілактики при АД.
Об’єкт дослідження: атопічний дерматит.
Предмет дослідження: клінічні, алергологічні, імунологічні та молекулярно-генетичні особливості АД у дітей та дорослих з урахуванням сімейної схильності; розробка профілактичних підходів при АД на тлі молекулярно-генетичних маркерів.
Методи дослідження: загальні клінічні, імунологічні, алергологічні, молекулярно-генетичні та статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Визначено зв’язок сімейного та особистого алергологічного статусу хворих на АД із клінічними особливостями захворювання. Виявлено особливості клінічних проявів АД та даних лабораторного обстеження у дітей та дорослих носіїв мутацій гена FLG.
Вперше в Україні встановлено, що мутації гена FLG серед обстежених пацієнтів хворих на АД та членів їх родин зустрічаються у 23 % випадків. Серед мутацій гена FLG найчастіше (85 %) зустрічається мутація 2282del4 гена FLG у гетерозиготному стані (N/2282del4). За даними сімейного анамнезу було доведено, що серед пацієнтів носіїв мутацій 2282del4 гена FLG було успадкування АД по материнській лінії у 47,06 % випадків.
Описано різні варіанти поєднання і реалізації генетичних та клінічних ознак АД.
Вперше визначено кореляційний зв’язок між імунологічним статусом та мутаціями гену філагрину у пацієнтів, хворих на АД та їх родичів.
Запропоновано новий алгоритм діагностики і розроблено нову модель первинної та вторинної профілактики при АД.
Практичне значення отриманих результатів. Удосконалений алгоритм діагностики АД за рахунок додаткових критеріїв, провідними з яких є молекулярно-генетичні дослідження.
Запропоновано моделі первинної та вторинної профілактики АД з урахуванням даних сімейного анамнезу та результатів молекулярно-генетичного обстеження, що включають у себе поетапне клініко-діагностичне спостереження за родинами з обтяженим анамнезом та дітьми від народження до пубертатного періоду.
Результати досліджень впроваджено в практику роботи Шкірно-венерологічного диспансеру Солом’янського району м. Києва, Шкірно-венерологічного диспансеру № 5 Подільського району м. Києва, Київської міської клінічної шкірно-венерологічної лікарні, консультативно-діагностичної поліклініки Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана і написана автором самостійно. Особисто здобувачем проаналізована та систематизована сучасна наукова література за обраною темою, проведено інформаційно-патентний пошук, клінічні спостереження за хворими. Самостійно здійснено статистичну обробку, аналіз, інтерпретацію та узагальнення отриманих результатів, написано всі розділи роботи, сформульовано висновки.
Автором спільно з Калюжною Л. Д., Охотніковою О. М., Мелліною К. В., співробітниками НМАПО, Бондаренко Л. В., Губко Л. М., співробітниками Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України, та Шармазан С.І., співробітником Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, проводилось вивчення особливостей сімейного та особистого анамнезу, аналізу мутацій гену філагрину, вікових клінічних особливостей та показників алергічних реакцій у хворих на АД.
Дисертантом не запозичено результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було докладено на науково-практичній конференції «Підвищення якості медичної допомоги: наукові засади та практичні результати» (Київ, 2010), на науково-практичній конференції «Від клінічних настанов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології» (Київ, 2013), на науково-практичній конференції молодих вчених НМАПО (Київ, 2013), на науково-практичній конференції «Досягнення молодих вчених дерматовенерологів» (Київ, 2013).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 друкованих праць, зокрема 6 статей, з яких 4 статті (з них 2 в моноавторстві) – у наукових фахових виданнях, 1 стаття – у закордонному виданні, 1 стаття – у збірнику наукових праць, 4 статті – у журналах, що входять до міжнародної науковометричної бази «Російський індекс наукового цитування», 11 тез доповідей.
РОЗДІЛ 1
СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ АТОПІЧНОГО ДЕРМАТИТУ У ДІТЕЙ
ТА ДОРОСЛИХ
1.1 Характеристика поширеності атопічного дерматиту серед дітей та дорослих
Атопічний дерматит (АД) – хронічне алергічне захворювання, яке розвивається у осіб з генетичною схильністю до атопії, має рецидивуючий перебіг, вікові особливості клінічних проявів та характеризується підвищеним рівнем загального та специфічних ІgЕ у сироватці крові [27, 34, 45, 58, 98].
За даними різних авторів, захворюваність на атопічний дерматит у світі варіює від 6 до 20 осіб на 1000 населення, серед яких особи жіночої статі складають приблизно 65 %, чоловічої (35 %) [4, 58, 98, 113]. У віковому аспекті частіше хворіють на АД діти і підлітки, але в останні роки зростає число хворих старшого віку за рахунок збільшення тривалості життя населення на планеті [10, 45, 47, 72]. Особливо страждає населення великих міст, що пов’язано із забрудненням навколишнього середовища, алергізуючою дією продуктів харчування, стресами, безконтрольним вживанням лікарських засобів і харчових добавок; широким використанням косметики і синтетичних виробів, міцним впровадженням в побут засобів для дезінфекції та дезінсекції, появою нових алергенів [7, 35, 73, 113, 136, 174, 189, 190]. За даними експертів ВООЗ в 2009 року, в загальній структурі алергічних захворювань на частку АД доводилося 25-30 %, у зв’язку з чим він об’єктивно займає одне з провідних місць і відноситься до найбільш поширених захворювань дитячого віку [72, 82, 148, 150, 164]. Пильний інтерес до атопічного дерматиту викликаний не тільки високою питомою вагою його серед інших шкірних хвороб (12-15 %), але і почастішанням випадків тяжких форм цього дерматозу, що важко піддаються лікуванню і нерідко призводять до інвалідизації [35, 47, 57, 133, 164, 175].
У 30-40 % пацієнтів як загальне, так і місцеве лікування не приносить очікуваного ефекту [10, 47], що вимагає індивідуального підходу до терапії з урахуванням усіх чинників, які призводять до маніфестації або загостренню захворювання [31, 34, 49, 55, 82, 93, 187]. На думку багатьох дослідників, епідеміологія і клінічний поліморфізм АД в світі, і особливо в Україні, вивчені недостатньо [34, 56, 61, 82, 99].
Мультифакторні і полігенні хвороби, до яких відносять АД, мають не тільки загальні ознаки, а й індивідуальні особливості клінічних проявів, що визначаються генетичною детермінованістю тканинних структур і перебігом фізіологічних процесів, особливостями конституції. Клінічні характеристики АД в рамках цілого організму можна розглядати з позиції конституціонального підходу, враховуючи, що кожному конституціональному типу властивий свій профіль патологічного процесу [31, 35, 47, 113, 132].
Дебют АД найчастіше припадає на перший рік життя дитини [31, 33, 75, 78, 100, 147], ці діти відрізняються схильністю до інфекційних уражень шкіри, захворювань JIOP-органів і шлунково-кишкової системи [69, 90, 91, 93, 106, 116, 147, 183]. До шкільного віку вже, як правило, формується полівалентна сенсибілізація на тлі гіпоімунного стану і супутньої соматичної патології [10, 40, 56, 105, 175, 191].
Захворювання реєструється у всіх вікових групах, при цьому у підлітків і дорослих тривалий анамнез хвороби обумовлює розвиток поширених і дифузних форм. Відмічається часте нашарування вторинної бактеріальної інфекції, що призводить до істотного зниження якості життя, соціальної дезадаптації, ускладнює подальший вибір професії [56, 90, 175, 191]. У 60-70 % дітей з перших місяців життя АД зберігає свої клінічні ознаки протягом багатьох років, що здійснює негативний вплив на фізичний і психічний розвиток дитини. Деякі автори стверджують, що загальний прогноз перебігу АД ґрунтується на закономірності ослаблення та припинення захворювання до 30 років. Так, наприклад, за спостереженнями Н.Г. Кочергіна, починаючись на першому році життя, АД приблизно в половині випадків закінчує свій розвиток із згасанням всієї клінічної симптоматики протягом перших 3-х років життя. Такий його перебіг автор називає абортивним [65]. Разом з тим, літературні дані про повне клінічне видужання різні і коливаються від 17 до 30 % випадків [27, 45, 105, 183]. У решті пацієнтів захворювання може тривати все життя. Це, як правило, відбувається при вираженій спадковій схильності до атопічних і алергічних реакцій [34, 51, 58, 82, 98]. Незважаючи на те, що лікарі часто пояснюють батькам, що їх дитина «переросте» хворобу, клінічна симптоматика АД може трансформуватися. Так, за даними досліджень, у 18 % хворих, які лікувалися від АД у ранньому дитячому віці, до 11-13 років захворювання повністю розрішилося, у 65 % спостерігалося виражене полегшення шкірного процесу, але у 78 % і 53 % цих дітей розвивалися алергічний риніт і бронхіальна астма, відповідно [132, 148, 174]. Відомо, що АД є першою алергічною маніфестацією цілої низки алергічних захворювань [105, 149, 191], які характеризуються типовою послідовністю зміни клінічних проявів хвороб, коли з віком одні симптоми йдуть на спад, а інші прогресують. Зазвичай симптоми АД передують розвитку алергічного риніту (АР) і бронхіальної астми (БА), що визначає АД як «вхідні ворота» для подальших алергічних хвороб органів дихання [13, 27, 58, 59, 83, 175]. У той же час, більшість дослідників вважає, що у дітей раннього та дошкільного віку переважає легкій перебіг АД і часто відзначається спонтанна ремісія до 3-8 років. Прогноз АД у конкретної дитини невідомий. Особливості розвитку атопічних захворювань у пацієнтів з легким перебігом АД залишаються недостатньо вивченими, а своєчасні заходи профілактики АР і БА з урахуванням генеалогічного анамнезу, генетичних тестів взагалі не розроблені [21, 25, 47, 48, 83, 172]. У той же час існують дані про те, що рання фармакотерапія може запобігти розвитку БА, АР у ряду дітей з АД [171]. В літературі досить докладно описана клініка хвороби у дітей і дорослих, але без урахування сімейної схильності та взаємозв’язку з молекулярно-генетичними показниками [20, 31, 55, 72, 172].
При довгостроковому моніторуванні хворих, аналізі анамнестичних, клінічних та лабораторних даних виявлені референтні ознаки та їх стійкі поєднання, характерні для різних типів клінічного перебігу АД у дітей і дорослих, певні як гіперергічний, проліферативний та інфекційний [56, 105, 113, 151]. Однак з метою подальшого вивчення та розробки комплексу терапевтичних і профілактичних заходів АД у дітей і дорослих, необхідне подальше вивчення клінічних, імуноморфологічних та генетичних особливостей різних типів перебігу захворювання.
Таким чином, медико-соціальна значимість проблеми, яка пов’язана з високим рівнем захворюваності на АД у дітей і дорослих, ранньою хронізацією процесу, диктує необхідність вдосконалення індивідуального підходу до терапії та профілактики АД в сімейних осередках, впровадження етапної схеми моніторування захворювання з урахуванням алергологічних, імунологічних і молекулярно-генетичних тестів.
1.2 Особливості патогенезу атопічного дерматита з урахуванням імунологічних порушень та алергологічного статусу пацієнтів
Незважаючи на підвищений інтерес до вивчення АД, поява величезної кількості публікацій, вітчизняних і зарубіжних авторів, багато аспектів патогенезу даного захворювання залишаються спірними [8, 31, 49, 68, 160].
Із запропонованих трьох клініко-патогенетичних варіантів АД (Johansson SGO) перший ґрунтується на сімейному анамнезі АД. Другий – «алергічний Т-клітинно-асоційований синдром АД», третій варіант – неалергічний. На думку різних авторів, загальна ознака АД – це генетично детермінована чутливість шкіри (органа-мішені) [18, 33, 62, 87, 154]. У багатьох країнах замість терміна АД вживають слово екзема. Екзема, як і алергічний дерматит, діляться на алергічні та неалергічні форми. Алергічні форми розвиваються через імунні механізми, а неалергічні форми розвиваються при прямому впливі стимулу на організм без включення імунного механізму.
При розвитку алергічної гіперчутливості мають місце три стадії процесу: імунна, патохімічна і патофізіологічна. При неімунному механізмі – тільки дві останні. Проблема вимагає більш детальної розшифровки імунних і неімунних механізмів з урахуванням сімейної схильності та генетичної детермінованості багатьох неімунних проявів хвороби [68, 76, 105, 203].
До класичних імунних механізмів відноситься підвищене вироблення IgE-антитіл навіть на малі стимули, до яких неатопіки утворюють антитіла інших класів, або не відповідають взагалі. Неімунні порушення при АД, як правило, локалізуються в одній системі, в якій створюються умови гіперреактивності тканин [20, 21, 24, 62, 134, 160].
За наявними уявленнями найважливішою ланкою імунної дисфункції при АД вважається Т-клітинний імунітет [68, 78, 89, 117, 130]. Дефект імунної системи проявляється на всіх рівнях: кількісному і функціональному. При АД ініціація імунної відповіді протікає на тлі порушення диференціювання Т- хелперів, що проявляється в порушенні співвідношення Т1 / Т2 лімфоцитів в бік Т2-лімфоцитів [48, 99, 105, 112]. Кератиноцити запускають алергічне запалення шляхом утворення ІЛ-7-подібного гемопоетичного цитокіну TSLP. TSLP-активовані людські CD-11с + змушують Т-клітини продукувати прозапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-13), потім ініціюють CD8 + Т-клітини з особливою цитолітичною активністю продукування великої кількості g-інтерферону (g-ІФН) [50, 67, 117, 138, 149].
У дітей з АД відзначається зниження продукції g-ІФН, підвищення продукції ІЛ-4. В цілому атопічні захворювання асоційовані з Th-2 фенотипом, що демонструє переважання секреції ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-13, еозинофілії в крові, підвищення вмісту IgЕ в крові [19, 36, 60, 109, 138]. В лейкоцитах атопіків існує особливий ізоензим фосфодіестераза (ФДЕ), який відрізняється високою активністю і викликає швидке руйнування цАМФ в клітинах, і змінює їх функції (нестабільність клітинних мембран). Найбільш виражено дію ФДЕ в моноцитах, базофілах, В- і Т-клітинах, еозинофілах. Даний дефект передається спадково. Моноцити хворих на АД продукують більше простагландину Е2 (ПГЕ2), який пригнічує утворення g-ІФН Т-лімфоцитами, що зрушує функцію Th-0 у бік Th-2 і тим самим у бік підвищення продукції IgE [33, 97, 105, 108, 129]. У здорових людей ті ж реакції призводять до продукції Th-1 клітин [68, 117].
При імунному механізмі Т-клітини формують основний склад запального інфільтрату, особливо вираженого в сосочковому шарі дерми. На клітинних мембранах дендритичних клітин присутні рецептори IgE-антитіл. IgE-несучі дендритичні клітини призводять до розпізнавання антигенів. На ранніх стадіях АД спостерігається інфільтрація Th-2, пізніше Th-1. Обидві ці субпопуляції Т-лімфоцитів стимулюються IgE-несучими і антиген-розпізнаючими дендритичними клітинами, що призводить до складного каскаду цитокінових реакцій. Порушення в системі мікроциркуляції (МЦР) шкіри сприяють так само підтриманню процесів запалення в шкірі [91, 115, 122, 130]. При розвитку АД завжди до патологічного процесу залучаються судини мікроциркуляторного русла (МЦР) із змінами їх тонусу та вазомоторної регуляції [196].
При АД порушується і фагоцитарна активність нейтрофілів, це обумовлює високу ймовірність інфекційних ускладнень у пацієнтів з важким перебігом АД. При цьому необхідно враховувати, що інфекційні агенти можуть змінювати характер імунної відповіді організму [21, 47, 62, 76]. Однак, через складність патогенезу алергічних хвороб, літературні дані про вплив вірусних і бактеріальних агентів найчастіше суперечливі і вносять більше плутанини, ніж доказів. З одного боку, з’явилася «гігієнічна гіпотеза», згідно з якою інфекції в ранньому віці можуть надавати захисний ефект проти подальшого розвитку алергії [23, 56, 107]. З іншого боку, у 70 % дітей перший напад бронхіальної астми виникає на тлі гострих респіраторних інфекцій [8, 9]. Серед них велика частка інфікованих мікоплазмами, хламідіями, цитомегаловирусами [21, 81, 164]. Доведена здатність деяких вірусів і бактерій ініціювати вироблення специфічних IgE [36, 97, 145]. Нейтрофіли при цьому не здатні елімінувати інфекційні агенти із-за відсутності або неповноцінності лізосом [24, 110, 177]. Мають місце вичерпні дослідження стану нейтрофільної ланки імуноцитів при бешиці, фурункульозі, але при АД з урахуванням вікових особливостей таких даних немає, у зв’язку з чим подальше дослідження функціональної активності нейтрофілів у пацієнтів з АД є актуальним. В останні роки відзначається тенденція до збільшення в популяції числа дітей з клінічними проявами імунопатологічних синдромів: синдромом порушення протиінфекційного захисту, алергічним, автоімунним та імунопроліферативним [10, 26, 56, 200]. Перші два з них найбільш поширені і нерідко поєднуються між собою [110, 148]. Становить інтерес вивчення їх взаємного впливу, особливостей формування та маніфестації, діагностики та терапії. Незважаючи на численні свідчення істотних імунних порушень у дітей з алергічними захворюваннями [18, 33, 43] постійно вимагає уточнення характеристика у них противірусного і протибактеріального захисту: фагоцитарної активності лейкоцитів, місцевих захисних факторів слизових оболонок та інших [34, 51, 68, 82].
При АД встановлена також активація еозинофілів, показана функціональна гетерогенність даної популяції клітин при АД. Еозинофільні реакції реалізуються за допомогою продукції еозинофільних катіонних білків, які мають властивості медіаторів запального процесу. Встановлено взаємозв’язок між рівнем цих білків і тяжкістю АД, в дермі шкіри виявляються депозити головного основного білка з гранул еозинофілів. Даний білок викликає дозозалежне вивільнення гістаміну з базофілів і тучних клітин, підвищує проникність судин. Встановлено також, що фібробласти беруть участь у формуванні еозинофільних атрактантів та сприяють формуванню еозинофільних інфільтратів [57].
Іншим механізмом стимуляції IgE є дія суперантигенів. Встановлено 7 серологічних типів екзотоксинів, які були виявлені на шкірі у 60 % хворих на АД [23, 36, 60, 104]. Найбільш вивченими при цьому є суперантигени золотистого стафілокока. Золотистий стафілокок може відігравати важливу роль у хронізації та тяжкості AД завдяки вивільненню екзотоксинів, які є суперантигенами [23, 71]. Суперантигени, що виділяються S. aureus в шкірі при AД, додатково стимулюють виробництво кератиноцитами тимічного стромального лімфопоетину (Thymic stromal lymphopoietin – TSLP) і викликають поліклональну активацію Т-клітин шляхом зв’язування безпосередньо з b (vb) ланцюгом Т-клітинних рецепторів, що призводить до збільшеної Th2-запальної відповіді, до погіршення клінічних проявів AД і може сприяти системної Th2 – відповіді респіраторної алергії [107, 173].
Після обробки алергенів клітинами Лангерганса, антигенпрезентуючими клітинами епідермісу, вони мігрують в лімфатичні вузли і зв’язуються наївними Т-клітинами, приводячи до системної Th2-імунної відповіді [122]. На додаток до своїх імунологічних ефектів ці токсини можуть також безпосередньо ушкоджувати шкірний бар’єр. Стафілококи продукують протеїнази, які можуть виводити з ладу корнеодесмосоми за допомогою механізмів, подібних КЛК-пептидазам [23]. Крім того, золотистий стафілокок виділяє сфінгозиндеацилазу і гліцерофосфоліпіди, які можуть перешкодити утворенню ліпідних пластинок епідермісу. Хронічне запалення шкіри при АД може підтримуватися не тільки щільною колонізацією Staphylococcus aureus, який виробляє ентеротоксини, але і грибами, які беруть участь в патогенезі захворювання шляхом індукції алерген-специфічних IgE [23, 122].
При дослідженні атопічного запалення в шкірі на моделях мишей, у сенсибілізованих мишей потовщується епідерміс, виникає запальна інфільтрація CD4 + Т- клітинами і еозинофілами, експресія Th2-цитокінів, помірне зростання IFN-g, Th2-хемокінів, таких як еотаксин і Th2-ад’ювант, TSLP, а також алерген-специфічний IgE. Крім того, у цих мишей виникала гіперчутливість дихальних шляхів до метахоліну з еозинофілією після одноразової дози інгаляції [30, 161].
Це показує, що антигенний вплив через пошкоджену шкіру є достатнім, щоб викликати системне алергічне запалення у віддалених органах, таких як нижні дихальні шляхи і стравохід [14, 32]. Це може допомогти пояснити прогресування алергічних захворювань, де AД є найбільш раннім атопічним захворюванням. Крім того, це підкреслює важливість шкірної сенсибілізації алергенами, навіть якщо алергічне запалення відбувається у віддалених органах. У випадках, коли у дітей раннього віку з АД з метою профілактики розвитку захворювання або модуляції його течії, не враховується алергічний статус батьків, генетичні особливості структури шкіри, можливо, очікувати прогресування захворювання навіть на тлі безперервної терапії [27, 45, 68, 105].
Ще одним важливим параметром, що характеризує імунні порушення при АД, є міграція інгібуючого фактора (МІФ). Біологічна активність МІФ – гальмування міграції фагоцитуючих клітин у вогнище запалення (гранулоцитів, макрофагів, моноцитів). Рівень МІФ підвищується при різних запальних процесах шкіри. Здатність мононуклеарів до продукції МІФ оцінюється в реакції РТМЛ [22, 105, 110, 186, 203]. Продуцентами МІФ, крім активованих Т‑лімфоцитів є макрофаги і моноцити, також дана речовина виробляється клітинами передньої долі гіпофіза. МІФ виконує функцію контррегулятора імунної відповіді (особливо протизапальні ефекти кортикостероїдів) [105].
Імунокомпетентні клітини шкіри так само тісно пов’язані з епідермальними. Ця взаємодія визначається появою органоспецифічних рецепторів на Т-лімфоцитах шкіри і підвищенням рівня інтерлейкінів. Інший важливий механізм кооперації клітин шкіри [27, 67, 112] пов’язаний з наявністю на їх поверхні адгезивних молекул – VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1, експресія яких при АД суттєво підвищується [105].
Послідовність імунопатологічних процесів при АД: 1) проникнення антигену у внутрішнє середовище організму і порушення цілісності біологічних мембран; 2) презентація і експресія антигену антигенпрезентуючими клітинами; 3) активація Т-лімфоцитів з посиленням процесу диференціювання Th0 в Th; 4) активація синтезу і секреції Th-2 прозапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-13); 5) збільшення продукції загального IgE і алерген-специфічних IgE антитіл В-лімфоцитами з розвитком еозинофільної реакції з одного боку і придушенням вироблення g-ІФН Т-хелперами 1 типу – з іншого, що також сприяє продукції IgE і проліферації еозинофілів [56, 68, 105, 134, 168]; 6) фіксація IgE, що утворилась за допомогою Fc-фрагментів до специфічних рецепторів на мембранах опасистих клітин і базофілів, це пізня стадія алергічної відповіді [105, 200].
При повторному надходженні антигену він розпізнається фіксованими на тучній клітині антитілами, відбувається активація клітини з вивільненням медіаторів запалення, що відповідає ранній стадії запалення (свербіж, гіперемія шкіри) [38, 113, 138].
При хронічному перебігу АД:
1. Т-клітини мігрують в шкіру з подальшою експресією на кераноцитах, клітинах Лангерганса та ендотеліоцитах;
2. Постійний вплив алергену призводить до розвитку ранньої та пізньої фази алергічної відповіді і проліферації по Th2 типу.
У підтримці хронічного запалення найважливіша роль при АД відводиться Th1-лімфоцитам. При морфологічних дослідженнях вони у великих кількості виявляються в осередках інфільтрації і ліхенізації шкіри, завдяки чому відбувається посилення свербежу, продукція ІФН та ІЛ-2 [105, 112, 157]. Кератиноцити, що ушкоджуються при розчісуванні, вивільняють медіатори запалення, що залучає імунокомпетентні клітини в місця шкірного запалення. Це призводить до реалізації алергічного запалення.
Гіперпродукція IgE може стимулювати автоімунні реакції особливо в гострій фазі. Дослідниками вказується на зв’язок тяжкості АД з рівнем гіперпродукції загального і специфічних IgE, що необхідно враховувати з прогностичної метою у дітей і дорослих. Взаємозв’язок IgE-залежних і клітинних реакцій, що визначають своєрідність клінічних проявів, може бути з’ясований рядом факторів. Так, на поверхні клітин Лангерганса виявлені два типи рецепторів для IgE (Fce RI і Fcе RII) [60, 68, 166]. Алерген зв’язується з відповідним IgE на поверхні клітин Лангерганса і представляється Т-клітинами. Передбачається можливість різного співвідношення експресії першого і другого типів рецепторів для IgE на поверхні клітин Лангерганса, що веде до відмінностей у презентації алергену і тим самим – до відмінностей у розвитку клітинного механізму імунітету [104, 145, 154]. Експресія високочутливих рецепторів Fc на антигенпрезентуючих клітинах у хворих на АД обумовлює активну взаємодію Т-клітин з мінімальною кількістю антигену. Зазначені функції даних клітин при АД порушені [82]. При АД частіше виявляються запальні дендритні клітини зі зміненим фенотипом CD1a + / CD11b +++, на відміну від звичайних клітин CD1a + / CD11b + Лангерганса [22, 76, 84, 105, 137, 191]. Разом з тим, в останні роки обговорюється можливість синтезу алергенспецифічних IgG антитіл при алергічному запаленні, які асоціюються з наявністю феномена харчової непереносимості [2, 63, 93, 130]. Крім блокуючої функції IgG відносно алергенспецифічних IgE-антитіл, велике значення має визначення особливостей їх синтезу, особливо субкласу IgG4, у дітей раннього віку хворих на АД, що перебувають на штучному вигодовуванні [52, 147, 148]. У дітей можуть змінюватися рівні інших антитіл, що відбивають порушення формування гуморального імунітету, що має транзиторний характер [72, 78, 149, 165]. Даний факт необхідно враховувати і досліджувати у дітей не тільки рівні загального і специфічних IgЕ, а й IgА, IgМ, IgG, в співвідношенні з В-лімфоцитами. На сьогоднішній день існує два шляхи перемикання В-клітин на синтез антитіл іншого класу або субкласу: прямий або транзиторний. У хворих з генетичною схильністю спостерігається прямий механізм перемикання В-клітин на синтез IgE, минаючи IgG; але у більшої частини пацієнтів має місце транзиторне перемикання синтезу на IgE. Найбільш високий рівень IgE за даними літератури спостерігається у дітей до 3 років [68, 97, 122, 145, 166]. Концентрація g-ІФН у таких хворих при підвищенні IgE знижується. У дівчаток в 1,5 рази частіше виявляються алергенспецифічні IgE. Основні ознаки IgE‑опосередкованого АД є: чутливість 1–2 алергенів одного класу, чутливість до обмеженого числа алергенів 1–3 класів, але на практиці при більш детальному аналізі алергічного статусу пацієнтів було встановлено, що в родинах є сенсибілізація в середньому до 5–6 загальних алергенів [84, 92, 100, 176, 183, 184].
Незважаючи на значні успіхи, пов’язані з виявленням різних імунних факторів в реалізації алергічного запалення при АД, ряд питань, що стосуються участі IgE-, IgG-опосередковуваних та інших гуморальних і клітинних реакцій, асоціативні зв’язки з алергічним статусом, генеалогічними факторами залишаються недостатньо вивченими. У 75-80 % хворих на АД, як було зазначено раніше, є сімейний анамнез по атопії [22, 34, 69, 86, 135, 188]. У 40–80 % хворих є поєднана атопічна патологія. У 65–85 % хворих в сироватці крові спостерігається підвищення рівня загального IgE [122, 125, 128]. Збільшення IgE корелює зі ступенем ураження слизових оболонок. Діти дуже чутливі до подразників, причому сила подразнення може бути мінімальною. У дітей раннього віку АД найчастіше ініціюється сенсибілізацією до білків коров’ячого молока, яєць, риби, злаків, ряду овочів і фруктів [2, 11, 17, 184]. У дітей більш старших вікових груп у розвитку АД зростає значення інгаляційних алергенів (алергенів домашнього пилу, Dermatophagoides pretonnys sinus, Dermatophagoides farinae, епідермальних, пилкових алергенів, алергенів спор цвілевих грибів), які проникають в організм не тільки через дихальні шляхи, але і через пошкоджену шкірним запальним процесом суху шкіру. До загальних подразників належать погодні та сезонні чинники, стреси [49, 84, 105, 147, 164, 165, 176].
Необхідно враховувати і те, що клітини імунної системи мають рецептори для медіаторів нервової системи, яка реалізує імуномодулюючу дію. У зв’язку з цим, нервова система надає модулюючий вплив на імунну систему. Значний вплив психогенних факторів на перебіг АД здавна підтримує великий інтерес багатьох дослідників до вивчення психосоматичних аспектів даного захворювання [22, 24, 76, 77, 105, 114].
При цьому неодноразово повідомлялося, що загострення АД, яке призводить до значного порушення якості життя, само по собі може бути досить важким стресорним фактором [77], створюючи тим самим замкнуте коло, підтримуюче персистенцію шкірного процесу.
До другої групи значущих порушень при АД відносяться неімунні. Неімунні порушення при АД характеризуються вегетативними порушеннями у вигляді підвищення холіно- і a-адреноактивності і зниження b‑адреноактивності [105, 147, 191]. Підвищення холінореактивності пов’язано з активацією парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи і за рахунок збільшення виділення позанейронального ацетилхоліну в епітеліальних та інших клітинах дихальних шляхів та шкіри [105].
Відображенням вегетативних порушень є більш-менш симетричне розташування вогнищ. Посилення a-адреноактивності проявляється: блідістю шкіри, білим дермографізмом; зниженням температури пальців рук; посиленням вазоконстрикції на холоді; інтенсивність почервоніння шкіри на фоні введення гістаміну у пацієнтів з АД менше виражене. Периферична вазоконстрикція передається спадково [105]. Зниження вмісту цАМФ призводить до легкого вивільнення медіаторів із стовбурових клітин і базофілів.
Підвищена чутливість тучних клітин і базофілів і ряду інших клітин до подразників, до яких у нормальних людей немає реакції [72, 105, 113]. У 25-30 % хворих на АД рівень IgE не перевищує норму, а розвиток запалення відбувається по типу псевдоалергічних реакцій, коли тучні клітини і базофіли звільняють медіатори спонтанно або у відповідь на імунологічні стимули (стрес, холод, інфекційні агенти) [27, 98, 168, 187]. В шкірі таких хворих в осередках запалення значно підвищений рівень базофілів і тучних клітин, і їх рівень пропорційно підвищується при контакті з алергенами [40, 70, 103]. В цих випадках значну роль відіграють лейкотриєни і нейропептиди. Тучні клітини розташовані поблизу закінчень чутливих нервів і стимулюються не тільки ІЛ-4, а й нейропептидами. Інший механізм псевдоалергії – активація альтернативного шляху комплементу з утворенням імунних комплексів [67, 137, 161, 186, 189].
Порушення бар’єрної функції слизових оболонок при атопічних захворюваннях дихальних шляхів та шкіри, що пов’язано з пошкодженням його ліпідної структури і зниженням вмісту церамідів, збільшенням трансдермальної втрати води. Це веде до більш високої чутливості шкіри до алергенів і ірритантів, зрушує pH в лужну середу [32, 148, 198, 201]. В нормі поверхню рогового шару шкіри, що забезпечує організм від постійних зовнішніх впливів, зневоднення, представлено рядами корнеоцитів, що постійно відшаровуються, при відторгненні яких відбувається механічне очищення від токсинів і алергенів [30, 40, 127, 177, 201]. Бар’єрні властивості шкіри забезпечуються в основному товщиною рогового шару і складом у ньому високоспеціалізованих ліпідів, що забезпечує еластичність, терморегуляцію, її пересушування, нейтралізацію лугів і придушенню бактерій, вірусів. В результаті дефекту генів, регулюючих будову рогового шару епідермісу (філагрину, лорикрину) спостерігається зниження рівня церамідів, збільшення ендогенних протеолітичних ферментів, що призводить до порушення бар’єрної функції шкіри, посиленню трансепідермальної втрати води [119, 128, 136, 149, 159, 164, 201]. При АД знижується синтез протимікробних пептидів (HBD-2, HBD-3, LL‑37) [27, 70]. Порушення синтезу філагрину і дефекти синтезу пептидів в даний час розглядаються як провідні чинники АД [3, 80, 126, 127, 142].
Багато з неімунних ознак залишаються у спадок і спостерігаються у близьких родичів і передують атопії, що необхідно враховувати і вивчати з метою створення ефективної програми профілактики АД, особливо серед близьких родичів [37, 61, 72, 86, 135, 146, 195, 196].
Отже патогенез АД – багатофакторний процес, який не обмежується тільки імунними або алергічними порушеннями. Але, незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених вивченню проблеми АД, залишаються недостатньо вивченими імуногенетичні параметри, характер імунних, неімунних та алергічних порушень у дітей та дорослих з урахуванням сімейної схильності.
1.3 Вплив генетичних аномалій на розвиток атопічного дерматиту
Англійський генетик Cookson ще в 1996 відкрив 20 генів, відповідальних за розвиток алергії (Cookson WOCM). В даний час визнається вже участь більше 30 генів, що кодують ознаки атопії [42, 105, 124].
Дані гени можна умовно розділити на чотири класи:
I клас – гени, що призводять до розвитку атопії і збільшенню загального IgE;
II клас – гени, що впливають на специфічний IgE-відповідь;
III клас – гени впливають на бронхіальну активність незалежно від атопії;
IV клас – гени, що визначають не-IgE-опосередковану відповідь у вигляді запалення [119, 132].
Перші дві групи кодують імунні механізми атопії, дві інших – неімунні. Дані гени локалізуються в різних хромосомах, в зв’язку з цим передача генів відбувається незалежно один від іншого. І як наслідок кожен нащадок батьків – атопіків, отримує свій особливий набір генів, відмінний від набору генів іншого нащадка [179, 186, 191, 202]. Відповідно до цього у одного нащадка можуть виявитися гени, що кодують в основному імунні механізми АД, у іншого – не імунні. Це призводить до формування 2 варіантів перебігу атопічних захворювань (атопічний та псевдоатопічний) [113, 119, 125, 152, 172].
У зв’язку з полігенним успадкуванням ознак АД для даної групи хвороб характерно (15): 1) чим рідше реєструється хвороба в популяції, тим вище ризик для родичів пробанда і тим більша різниця в величині ризику між родичами I і II ступеня споріднення; 2) чим більш виражена хвороба у пробанда, тим вище ризик для його родичів; 3) ризик для родичів пробанда буде вище, якщо є інший хворий кровний родич; 4) у разі різниці частоти хвороби по статі ризик розвитку захворювання для родичів буде вище, якщо пробанд відноситься до такого, що менш вражає [178, 189, 200, 202].
У Данії були обстежені 7000 пар близнюків на предмет виявлення конкордантності їх по алергічним захворюванням (бронхіальна астма, поліноз, екзема), результати дослідження підтверджували більш високу конкордантність проявів екземи у монозиготних близнюків (15,4 %) порівняно з дизиготними (4,5 % ) [54, 74, 119, 133, 148]. Обстеження близнюків свідчить про те, що генетичні і середовищні фактори визначають розвиток АД на 50 % для дії кожного з цих факторів. Генетично детермінованою при алергічних захворюваннях, і зокрема при АД, може бути сукупність патогенетичних ланок, що сприяють формуванню алергічного процесу. Серед алергічних хвороб, що виявляються у родичів дітей хворих на АД, переважають алергодерматози. За даними епідеміологічних досліджень, АД виявляється у 70 % батьків дітей з цим захворюванням і 17 % найближчих родичів [105, 135, 188]. Алергічна патологія у родичів дітей хворих на АД виявляється частіше по материнській, ніж по батьківській лінії (відповідно в 30,5 % і 19 %), по лінії обох батьків вона була виявлена у 19,5 % хворих на АД дітей. Якщо обоє батьків мають атопічне захворювання, то ризик розвитку АД у дитини становить 60-80 %, якщо один батько – 45-50 %, якщо батьки практично здорові – 10-20 % [125, 188, 195].
Як було зазначено раніше, у спадщину можуть передаватися не тільки особливості імунного реагування, а й неімунні ознаки. Багато з неімунних ознак мають здорові родичі [105, 119, 123]. Це свідчить про те, що дані ознаки передаються у спадок і нерідко передують розгорнутій картині АД [146, 195, 196].
Різними дослідниками вивчалися асоціації поліморфізму алельних варіантів генів при АД. Виявлено як позитивні асоціації [152, 179, 186], так і їх відсутність [123, 130, 146, 203]. Гени, що призводять до виникнення атопічних хвороб, містять поліморфізми (варіанти), обумовлені відхиленням послідовності структурних компонентів генів, що є причиною змін їх функції. Гени, що беруть участь у розвитку хвороби, можуть бути ідентифіковані шляхом позиційного клонування або дослідження кандидатних генів. Метод позиційного клонування дозволяє виявити зв’язок хвороби і генетичних маркерів відомої хромосомою локалізації. Скринінг геному членів сімей хворих на АД показав, що більшість генів кодують медіатори і рецептори імунної відповіді, в тому числі і ІЛ-4, ІЛ-13, ІЛ-9, СД-14, ТНФ-a – високоафінними рецепторами, IgE-рецептор, Іл- 4Ra та ІЛ-13a [27, 36, 129, 138, 146, 149, 157]. Іншою групою генів, відповідальних за розвиток патологічного процесу і, зокрема, зміни на рівні інших біологічно активних сполук, що беруть участь в його патогенезі є: Toll-подібний рецептор, IFN, колонієстимулюючий фактор, IL8, CD14, IL12, інгібітор серинової протеази, глутатіон-S-трансферази, хімази тучних клітин, каспази, RANTES, еотаксин, TGFβ, хемотриптази рогового шару. Проведено безліч асоціативних досліджень поліморфних локусів генів-кандидатів АД, які показали, що в етіопатогенезі захворювання активну участь беруть гени, залучені в атопічну імунну відповідь організму – гени тимусного стромального лімфопоетину TSLP; у регуляції бар’єрної функції епітелію – гени філагрину FLG та інгібітору серинових протеаз SPINK5; у розпізнаванні консервативних структур мікроорганізмів – гени образрозпізнавальних рецепторів (TLR1, TLR2, TLR6, TLR9, TLR10, NOD1, NOD2) та ін. [27, 42, 154, 164, 178]. У результаті повногеномних аналізів зчеплення виявлені хромосомні області, тісно зчеплені з розвитком АД (1q21, 3q21, 3p24-22, 17q25) [123, 172, 186], ідентифікований позиційно – клонований ген АД, який кодує епідермальний колаген COL29A1 (3q22.1) [119, 132, 195, 202]. Повногеномні чотири аналізи асоціації АД дозволили визначити поліморфні локуси, асоційовані з даним захворюванням і локалізовані в областях 11q13.5 (гени C11orf30, LRRC32); 11q13.1 (ген OVOL1 – людський гомолог гена ovo дрозофіли), 19p13.2 (ген актин-подібного білка 9 – ACTL9) і 5q31.1 (ген білка 3A сімейства кінезину – KIF3A) [27, 31, 105, 172, 188, 196, 200]. Найбільш специфічними для АД є гени, що кодують розпізнавання антигену, синтез Th2- клітинами цитокінів, хемокінів, рецепторів пов’язаних з Th2-відповіддю прозапальних медіаторів [67]. Гени найбільш істотних інтерлейкинів (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-12, ІЛ-13) розташовані тандемно в кластері на хромосомі 5q31-33 [24, 27, 138, 149, 161, 164, 186, 203]. Зі схильністю до АД пов’язаний поліморфізм таких молекул як RONTES, ІЛ-4, ІЛ-13, рецептори IgE і ТНФ-a [42, 123, 180, 203]. ІЛ-12 здатний пригнічувати вироблення IgE, стимулювати диференціювання Th0 в Th1. При АД в початковій фазі основна роль належить Th2. Недавно в позиції 11883 нетрансльованої ділянки субодиниці р40 гена ІЛ-12 був ідентифікований однонуклеотидний поліморфізм (SNP) (1188A / C). Ймовірно, що SNP деяких молекул впливають на експресію і функціональну активність ІЛ [67, 186]. Т-клітини різних субпопуляцій продукують різні цитокіни. Між окремими субпопуляціями здійснюється взаємозв’язок у вигляді їх перехресної активності: секретується Th1 клітинами g-ІФН здатний пригнічувати активність Th2-лімфоцитів; ІЛ-10 утворений Th2-клітинами, знижує експресію молекул В7 та ІЛ-12 антигенпрезентуючими клітинами, що в свою чергу інгібує активність Th1-лімфоцитів. При АД не виключається можливість наявності генотипічно детермінованих аномалій клітин і факторів, що мають кістковомозкове походження [16, 68, 109, 137, 175, 186].
На генетичну детермінованість вказують дані, отримані при порівняльному вивченні HLA-A, B, C- антигенів, HLA-DR рецепторів у хворих дітей і дорослих [16, 105, 124, 149]. При типуванні по 47 антигенам гістосумісності локусів А, В, С і DR системи HLA виявлені достовірні асоціації АД з антигенами А24, В12, В27, DR5, DR2 [130, 138, 165, 171, 203]. Контроль продукції IgE здійснюється класичними генами імунної відповіді (Ir-гени), які зчеплені з головним комплексом гістосумісності HLA. «Маркерні» алелі визначають схильність до формування атопічного фенотипу. Тому деякі гаплотипи HLA, є предикторами атопічних захворювань [60, 112, 118, 129]. Маркерами схильності до зумовленої полівалентної сенсибілізації комбінованої алергічної патології (поєднані проявлення АД, бронхіальної астми, полінозів) служать HLA B12, B7, DR2 [13, 57, 175, 192, 193]. Значення генетичних передумов у зміні імунної відповіді в осіб зі спадковою схильністю до алергічних хвороб і, зокрема, – до АД, підтверджує наявність у 19,2 % членів їх сімей гіперімуноглобулінемії E [136, 168]. Ризик розвитку у дитини алергічного захворювання і в тому числі АД зростає із збільшенням ступеня спадкового нахилу до алергії і збільшення алергенного навантаження в умовах зниження бар’єрної функції порожнинних органів та шкіри, що виникає в результаті шкідливої дії середовищних факторів [40, 70, 175, 183, 196]. Враховуючи особливості різних груп пацієнтів, що позитивно відповідають на певний вид патогенетичної терапії, перспективним видається проведення фармакогенетичних досліджень, які дозволять оптимізувати комплексне лікування АД у дітей [29, 48, 76, 78, 85, 93, 101, 187].
Особливий інтерес представляють собою гени диференціювання клітин епідермісу, в тому числі і ген, який кодує синтез філагрину (FLG) [3, 80, 121, 140, 142, 185, 200]. Отримані дані дозволили розглядати мутації FLG в якості одного з найважливіших факторів розвитку атопії. Так показано, що одна мутація FLG може призводити до підвищення ризику виникнення АД в 6 разів, а дві мутації – в 150 разів. Крім цього, FLG мутації можуть бути асоційовані з підвищеним ризиком розвитку контактного дерматиту, бронхіальної астми, вульгарного іхтіозу, фолікулярного кератозу та інших видів системних алергічних реакцій [13, 25, 80, 96, 139].
Зниження або відсутність білка філагрину в клітинах епідермісу відкрили ще в 70-ті роки минулого століття. Термін «філагрин» (похідне від filament aggregating protein) був вперше введений в 1981 році для опису класу структурних білків, які були ізольовані з рогового шару. Ген філагрину локалізовано в хромосомі Iq21 [119, 120, 131, 136].
У 2006 році відкрили перші дві FLG-мутаціі з втратою функції (R501X і 2282del4), дещо пізніше були відкриті менш поширені мутації S3247X і R2447X. Доведено, що FLG-мутаціі присутні у 7-10 % білого європейського населення. Згодом було виявлено ще в цілому більше 20 інших рідкісних FLG-мутацій з втратою функції в екзоне¬3 в європейській популяції [96, 110, 111, 140, 155, 167, 201].
У нормі роговий шар шкіри представлений в основному роговими лусочками, постклітинними структурами. Адекватна кератинізація важлива для підтримки гомеостазу. Як було зазначено раніше, процес кератинізації регулюється особливим білком філагрином, який сприяє агрегації окремих розрізнених філаментів, що складають цитоскелет в єдиний комплекс [30, 87, 120, 156, 182, 188]. В результаті відбувається формування постклітинних структур корнеоцитів, що не мають органел і багатих білком. Корнеоцити мають форму шестикутових структур, вони щільно прилягають одна до одної і з’єднані корнеосомами. Таке укладання забезпечує міцність рогового шару, товщина якого коливається від 9 мкн. до 5 мм [80, 139].
Виділяють три класи міжклітинних ліпідів: кераміди, холестерол і жирні кислоти. Високоспеціалізовані ліпіди забезпечують бар’єр для води, міцність зчеплення постклітинних структур, запобігання проникнення вірусів і бактерій [14, 30, 121, 169, 179].
Попередник філагрину – профілагрин – великий (> 400 kDa) нерозчинний поліпротеїн, який у результаті дефосфорилювання і деградування утворює мономери філагрину в роговому шарі шкіри. Далі філагрин протеолізується з утворенням амінокислот. Кожен з цих компонентів вносить свій внесок в структуру і бар’єрну функцію епідермісу, але точні механізми, за рахунок яких за участі профілагрину і філагрину утворюються дефекти шкірного бар’єру, ще належить визначити. Протеолітичні перетворення профілагрину в мономерний філагрин – складний багатоетапний процес, який включає в себе дефосфорилювання однією або декількома фосфатазами і сайт-специфічний протеоліз. Під час фінальної стадії термінального диференціювання кілька ключових епідермальних білків, таких як філагрин, кератін-1 і трихогіалін, проходять деімінацію – посттрансляційне перетворення залишків аргініну в залишки цитруліну, які каталізуються пептидиларгініндеаміназою (PAD). Ізоформи PAD – PAD1 і PAD3 у природних умовах знаходяться поруч з філагрином в зернистому і роговому шарах. Передбачається, що обидві ізоформи беруть участь в деамінації філагрину. Деамінація філагрину в межах рогового шару змінює сумарний заряд філагрину від початкового до майже нейтрального, що порушує іонні взаємодії філагринкератинового зв’язку. Регуляція експресії філагрину включає родину пероксисомпроліфератор-активованих рецепторів (PPAR). PPARs є лігандактивованими факторами транскрипції з різноманітними функціями, які включають активацію епідермальної диференціації. Комплексна регуляція діяльності FLG-промоутера протягом епідермальної диференціації є дуже складною і включає в себе тонко збалансовану взаємодію безлічі факторів транскрипції [80, 96, 120, 156].
Бар’єрна функція забезпечується агрегацією кератинових волокон поза клітиною, утворюючи роговий шар. Мономерний філагрин зв’язується з кератіном1 і 10 та іншими проміжними білками – філаментами кератинового цитоскелета, утворюючи тісні зв’язки. Таким чином, відбувається колапс і сплощення клітин на поверхні рогового шару з утворенням лусочок. До цих пір вважається, що цей процес клітинного уплощення відбувається до процесингу філагрину (рис. 1.1). На ультраструктурному рівні при наявності дефектів в FLG виявлена дезорганізація ниток кератину і порушення нормальної архітектури пластинчастого бішару шкіри [96, 153, 178]. Зниження щільності рогового шару і експресії білків, що забезпечують цю щільність, спостерігається також в шкірі у пацієнтів з іхтіозом і АД [3, 6, 9, 12, 103].
Рисунок 1.1 – Механізми впливу алергенів на шкіру пацієнта з нормальною і мутованою структурою філагрину
Філагрин відіграє також важливу роль у білковоліпідній структурі рогового шару, який замінює плазматичну мембрану диференційованих кератиноцитів, утворюючи бар’єр, що перешкоджає втратам води і здатний мінімізувати потрапляння алергенів і мікроорганізмів. Було виявлено, що протеолітична активність кліщів домашнього пилу і алергени тарганів підвищують проникність бар’єра і активують PAR2. Це призводить до збільшення проникнення алергенів і свербіння. Відомо також, що філагрин деградує на поверхні шкіри з вивільненням його компонентів – амінокислот. Суміш гігроскопічних амінокислот з концентрацією 100 ммоль утворює так званий природний зволожуючий фактор (NMF), сприяючий гідратації епідермісу і здійсненню його бар’єрної функції. Філагрин містить велику кількість гістидину, який метаболізується в трансуроканінову кислоту (трансUCA) і піролідон-5-карбонову кислоту (РСА); ці органічні кислоти допомагають підтримувати градієнт рН епідермісу, про що свідчить більш високий поверхневий рН у носіїв нульової мутації в FLG [3, 80, 85, 139, 143, 202]. Кислоти рогового шару мають значний антимікробний ефект. Є свідчення того, що продукти розпаду філагрину при фізіологічній їх концентрації справляють пригнічуючу дію на ріст S. aureus [173, 177].
Кисла рН в межах рогового шару також має важливе значення для функціональної активності ферментів, що беруть участь у метаболізмі церамідів. Підвищена кислотність модулює активність каскаду серинових протеаз, необхідних для скоординованої епідермальної диференціації та формування клітин рогового шару. Крім того, існують дані, що демонструють роль рН шкіри в процесі лущення, проникності бар’єру, гомеостазу та цілісності SC. Для серинових протеаз KLK5 і KLK7, що беруть участь в лущенні, оптимальне значення рН нейтральне. Зміна рН від 7,5 до 5,5 знижує активність KLK7 на 50 %. Активність ферментів in vivo знаходиться під контролем рН чутливого інгібітору LEKTI [14, 32, 96, 120, 144].
Для катепсину LZ і катепсину D оптимальна рН – кисла. Для ліпідоутворюючих ферментів, глюкоцереброзидази і сфінгомієлінази також необхідна низька кислотність. При підвищенні рН шкіри шляхом блокування секреторною фосфоліпази A2 або натрійпротонної помпи можуть виникати порушення епідермального бар’єру, які коригуються впливом інгібітору кислотного буфера. Крім того, затримка відновлення епідермального бар’єру відбувається при зануренні шкіри в середу з нейтральним буфером. Слід зазначити, що рН шкіри значно підвищена у пацієнтів з АД в порівнянні з групою контролю, навіть на неураженій шкірі. Було показано, що значення рН шкіри вище у пацієнтів з поширеним ураженням, ніж у пацієнтів в безсимптомний період [43]. Також можлива участь продуктів філагрину в захисті від УФ опромінення [32, 51]. При фотоізомеризації трансцисуроканінової кислоти утворюються молекули зі спектром дії 280-310 нм, які знаходяться в УФ-діапазоні. Іn vitro було виявлено, що цисUCA має імуномодулюючу дію в кератиноцитах і лейкоцитах людини. Існують також дані, отримані in vitro з органотипових міРНК FLG, що відсутність філаггріну призводить до зниження концентрації уроканінової кислоти і збільшенню чутливості шкіри до УФ-індуцированого апоптозу [32, 40, 120, 139, 158, 170]. Відомо, що величина дефекту бар’єру при AД вимірюється трансепідермальною втратою води (TEWL) на непошкоджених ділянках, яка корелює з тяжкістю захворювання і значенням IgE в сироватці. За допомогою цього фізіологічного показника функції епідермального бар’єру Boralevi і співавт. показали, що у немовлят хворих на AД з двома і більше позитивними патч-тестами значення TEWL були вищими, ніж у немовлят з одним або без позитивного тесту [70, 103, 120, 149].
Дослідження [119, 139, 156] показали, що мутації FLG були пов’язані з більш високою TEWL в клінічно нормальній шкірі передпліччя у трьохмісячних немовлят незалежно від атопічного статусу. Підвищення трансепідермальної втрати води викликає сухість, лущення, мацерацію шкіри, створює умови для проникнення патогенних мікроорганізмів і алергенів з подальшою сенсибілізацією організму і розвитком клінічних проявів дерматозу. Слід зазначити, що порушення цілісності шкірного покриву у хворих на АД може виникати і в результаті тривалого розчісування шкіри при свербінні, що є одним з провідних симптомів даного захворювання в період загострення. Крім цього, в період ремісії хворі на АД, що мають конституціонально надзвичайно суху шкіру, також можуть відчувати свербіж, що призводить до виникнення екскоріацій [48, 103]. Ксероз і атрофія шкіри можуть розвиватися і в результаті тривалого використання при лікуванні АД кортикостероїдів як для зовнішнього, так і для системного впливу [12, 14, 37, 44, 63, 66, 113]. Терапія даними препаратами, як відомо, сприяє гальмуванню проліферації і диференціюванню кератиноцитів, а також порушенню ліпідоутворення в міжклітинному матриксі рогового шару і зменшенню міцності зв’язків між корнеоцитами [14, 63, 64, 65]. У зв’язку з цим актуально включення в план лікування та реабілітації хворих на АД спеціальних зволожуючих і пом’якшуючих шкіру засобів для відновлення порушеної бар’єрної функції шкірного покриву і обмеження проникності епідермісу для алергенів [1, 12, 20, 64]. Підвищення експресії FLG в шкірі на 5–10 % може привести до клінічного поліпшення у хворих на АД [63, 75, 79, 95, 105, 159, 187]. Даний факт дозволяє припустити можливість ефективного застосування зволожуючих і пом’якшуючих шкіру топічних засобів, до складу яких також входять молекули речовин, що впливають на експресію FLG і відповідно синтез філагрину [63, 65, 126, 131].
Значні асоціації FLG нульмутацій з АД були знайдені в більш ніж 20 незалежних дослідженнях, в тому числі в випадок / контроль і сімейних дослідженнях. Проведений метааналіз цих даних оцінив відношення шансів розвитку АД: 4,78 і 3,12 в асоціації з FLG-нульовим генотипом [3, 80, 126, 136, 139, 200, 202]. Атопічний фенотип, який найбільш тісно пов’язаний з нульовими FLG-мутаціями, характеризується раннім початком, важкими і стійкими клінічними проявами з відповідними високими показниками загального IgE і алергічною сенсибілізацією. Популяційні когортні дослідження АД легкого та середнього ступеня тяжкості також продемонстрували значний зв’язок з FLG нульмутаціями [126, 139, 141, 153, 169]. Проте при легкому АД показано більш низьке відношення шансів його зв’язку з FLG нульмутаціями, ніж при важкому дерматиті, і зв’язок з FLG нульмутацією може бути значною тільки в осіб, що несуть дві нульові мутації. Беручи до уваги всі клінічні ознаки, які можуть бути пов’язані з FLG-гаплонедостатністю, можна зробити висновки, що FLG нульмутації досить пенетрантні. У зв’язку з цим, необхідно продовжувати дослідження частоти зустрічальності мутацій гена філагрину у пацієнтів з розгорнутою клінікою АД та членів їх сімей, з метою визначення сімейної схильності і впливу, значущих середовищних факторів [125, 131, 178, 201].
Дефекти в FLG є важливими факторами ризику для кожного кроку розвитку алергічних захворювань: АД, алергічної сенсибілізації, астми з попереднім АД, алергічнім ринітом [54, 78, 80, 155, 178]. Таким чином, FLG-нулеві алелі є суттєвим фактором ризику для всіх аспектів атопії, але з різними шансами для кожного конкретного фенотипу [13, 25, 54, 83, 87, 103, 136, 139].
У даний час молекулярно-генетичні маркери широко використовуються в діагностиці АД, особливо з метою виявлення мутацій FLG у клінічно здорових осіб, та у хворих на іхтіоз [44, 45, 75, 84, 94, 110, 111, 138, 187, 197]. Так, згідно з останніми західноєвропейськими даними, близько половини хворих на АД, вульгарний іхтіоз мають мутацію в гені філагрину [94, 96, 110, 126, 169]. За даними вітчизняних дослідників, в Харківській області розповсюдженість на вульгарний іхтіоз складала від 1:121 до 1:21018, в середньому 1:2557. Генотипування хворих на звичайний іхтіоз та їх родичів, жителів Харківської області, по транзиції 1501С-to-T (R501X) і делеції 2282de14 в гені FLG виявило гетерозигот, гомозигот і подвійних гетерозигот обох статей. Принципових відмінностей між фенотипичними проявами, їх локалізацією і ступенем тяжкості, при мутаціях R501X і 2282de14 у хворих гетерозигот не виявлено. Гомозиготи по мутації 2282de14 і дигетерозиготи мають виражені фенотипічні прояви, у порівнянні з хворими гетерозиготами, у яких ступінь вираженості захворювання значно варіює. Пенетрантність мутації R501X по гену FLG, за їх даними склала 100 %. Пенетрантність мутації 2282de14 – 84,2 % [110, 111, 112]. В Україні також було проведено ряд досліджень по вивченню частоти мутацій гена філагрину у хворих української популяції з різними формами алергічних захворювань шкіри і вплив даного фактора на рівень IgE-антитіл до алергенів умовно-патогенних грибів Candida і Malassezia [87]. Було обстежено 177 хворих екземою, 45 – АД, 36 – алергічним дерматитом і 96 контрольних осіб. Мутації 2282del4 та R501X гена FLG виявляли методом аналізу поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів. Отримані результати свідчили про виражену асоціацію мутацій філагрину R501X і 2282del4 з алергічними захворюваннями шкіри, особливо це було помітно для мутації 2282del4. Частота мутації R501X у хворих з екземою та АД у 2 рази, а мутації 2282del4 майже в 25 разів перевершували показники контрольної групи. При АД мутація 2282del4 зустрічалася у (24,4±6,41) %, при екземі – у (6,2±1,83) %, при алергічному дерматиті – у (11,1±5,23) % хворих, у всіх випадках відмінності від контрольних показників достовірні. Будь-які особливості клінічних проявів у хворих, гетерозиготних по мутації філагрину, не були виявлені, однак в осіб, гомозиготних по мутації 2282del4, спостерігався ранній початок і важкий перебіг захворювання, що можна пояснити більш вираженими порушеннями проникності епідермісу. Наявність мутацій R501X або 2282del4 у хворих з алергічними дерматозами значно збільшувало ймовірність утворення IgE-антитіл до антигенів умовно-патогенних грибів. При АД такі антитіла були виявлені в сироватці (75,00±7,31) % носіїв мутацій, і у (33,33±7,96) % осіб, у яких мутації не виявлялись (р <0,05). При екземі позитивними по антитілам були (58,33±4,95) % хворих з мутаціями і тільки (12,64±3,56) % у групі без мутацій (p <0,05). Вплив мутацій гена філагрину на схильність до алергічних дерматозів можна зв'язати, в першу чергу, з підвищенням проникності епідермального бар'єру і зростання антигенного навантаженням. Однак відмінності в клінічній картині захворювань свідчать про наявність інших, специфічних для кожного захворювання певних чинників [87].
Доведено було також, що FLG-нульові алелі є істотним чинником ризику для всіх аспектів атопії, але з різними шансами для кожного конкретного фенотипу. Співіснування FLG мутацій і ранньої харчової алергії має позитивне прогностичне значення в розвитку дитячої астми. Це спостереження було інтерпретовано як уявлення двох різних механізмів, взаємодіючих у патогенезі астми [139]. Дослідження дефектів в гені FLG вказало на важливий зв’язок порушеного шкірного бар’єру з розвитком астми та алергії. У первинному дослідженні, яке показало зв’язок між АТ і FLG-мутаціями, Palmer C.N. та ін. (2006) також показали, що ці мутації були тісно пов’язані з астмою, але тільки у тих осіб, у яких був в анамнезі АД [131]. Подальші дослідження також підтвердили цей важливий взаємозв’язок [170]. В даний час найбільш поширеним методом вивчення генетичних основ бронхіальної астми є пошук асоціацій захворювання з поліморфізмом кандидатних генів [25].
В Україні описані не тільки повсюдно розповсюджені, але й унікальні мутації, безпосередньо або як предиктори, що зумовлюють розвиток спадкової патології [11, 74, 101, 111, 112]. Одним з можливих шляхів зниження частоти рецесивною патології є генетичне консультування [111, 112].
У Росії в останні роки було проведено також декілька досліджень, присвячених генетичним основам АД та інших дерматозів [27, 53, 80, 96]. В результаті досліджень було встановлено, що в Новосибірську 44 % хворих з вульгарним іхтіозом мають делецію 2282del4 в гені FLG. З 881-го людини популяційної вибірки 4 % мали цю мутацію [53], при цьому частота клінічно значимого вульгарного іхтіозу була приблизно в 380 разів меншою, ніж частота носійства делеції. Тому за доцільне виконання генотипування на наявність мутацій 2282del4 і R501X в гені філагрину всіх хворих з вульгарним іхтіозом і АД з метою внесення змін до плану ведення хворих-носіїв цих мутацій. В даних випадках сімейний анамнез залишається тим інтегральним показником, на який можна спертися при інтерпретації даних досліджень ДНК. Генотипування може бути використано для виявлення дітей (у сім’ях хворих), схильних до розвитку АД і проведення цілеспрямованої первинної профілактики. Крім відмінностей у частоті носійства мутацій гена FLG і клінічно вираженими випадками алергодерматозів були виявлені і популяційні відмінності в частоті мутацій гена FLG. Так, була встановлена асоціація АД з мутацією 2282del4 в гені філагрину FLG у індивідів російської та татарської етнічної приналежності. Алельна частота мутації c.2282del4 в гені FLG у росіян, хворих на АД, становила 6,03 %, у татар – 9,35 %, у загальній вибірці хворих з Республіки Башкортостан – 6,61 %. Мутації p.R501X і p.R2447X в гені FLG у хворих АД з Республіки Башкортостан зустрічалися з частотою (0,92 % і 0,82 %, відповідно), статистично значуще не відрізняється від їх частоти в контрольній групі [53].
В Україні комплексне вивчення причинно-наслідкового взаємозв’язку поліморфізму гена філагрину відповідального за формування та підтримку бар’єрної функції епідермісу, алергологічного та імунологічного статусу пацієнтів на АД та їх родичів раніше не проводилося. У зв’язку з цим актуальним є поглиблене дослідження цієї багатофакторної патології, яке дозволить створити основи для розробки методів профілактики та прогнозування АД.
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Дослідження проводилось з 2009 по 2012 роки на кафедрах дерматовенерології і медичної та лабораторної генетики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, на базі Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами та консультативно-діагностичної поліклініці Української Національної дитячої лікарні «Охматдит».
За даний період було обстежено 191 особу (133 жінки, 58 чоловіків). Середній вік досліджуваних становив (20,9±5,9) року, з крайніми коливаннями від 3 міс. до 60 років (75 % обстежених були віком від 6 до 34 років). Зі 191 пацієнта була 101 дитина (52 дівчинки, 42 хлопчика), 90 дорослих (81 жінка, 16 чоловіків).
2.1 Критерії включення і виключення пацієнтів з дослідження
Дослідження проводилося на основі положень Гельсінської Декларації Всесвітньої Медичної Асоціації та правил якісної медичної практики (ICH GCP), добровільної участі, інформування пацієнтів про характер майбутнього дослідженні.
Включення пацієнтів у програму обстеження проводилося за спеціально розробленими критеріями відбору.
Критерії включення:
1) установлений діагноз АД;
2) вік пацієнтів від 1 місяця до 65 років;
3) підписання пацієнтами та/або батьками пацієнтів інформованої згоди на участь у дослідженні.
Критерії виключення:
1) наявність супутніх захворювань, що впливають на достовірну оцінку імунного статусу пацієнта (ВІЛ-інфекція, інсулінозалежний цукровий діабет, гематологічні захворювання, злоякісні новоутворення, ураження печінки, нирок у стадії декомпенсації);
2) застосування пацієнтами перед обстеженням імуносупресивної терапії, інтерферонів, індукторів інтерферону, специфічних імуноглобулінів.
2.2 Принципи і алгоритм розподілу пацієнтів у досліджуваних групах
За особливостями клініко-анамнестичних даних всі спостережувані (191 пацієнт) були розподілені на 4 групи: 1-а група – діти і мати / батько хворіють на АД (n = 36), 2-а група – діти хворіють на АД, батьки здорові (n = 94), 3-я група – діти здорові, мати / батько хворіють на АД (n = 30), 4-а група – порівняння, сім’ї (діти / батьки) без обтяженого алергологічного анамнезу (n = 31). Кожна група в залежності від віку пацієнтів були розподілені на дві підгрупи (діти і дорослі), де в підгрупу «б» – увійшли дорослі «батьки», а у підгрупу «д» – діти. Відповідно хворі на АД були включені в 1б, 1д, 2д та 3б підгрупи. Розподіл пацієнтів за статтю та групами представлено в таблиці 2.1.
Усього було відібрано 104 (68 дітей і 36 дорослих) пацієнта з АД.
Діагноз був сформульований згідно з критеріями, за роботами J.M. Hanifin і G. Rajka, які були доповнені і розширені Британською групою фахівців і прийняті в 1994 році як міжнародні клінічні рекомендації. Пацієнти на момент обстеження знаходилися в стані загострення шкірного процесу.
Усім хворим проводилося анкетування за спеціально розробленим опитувальником (додаток А), в який були включені дані про сімейний і алергологічний анамнез, терміни початку і перших проявах хвороби, причинах загострень, особливостях клінічного перебігу, супутніх захворюваннях.
Було встановлено, що у пацієнтів з АД спостерігається переважне успадкування атопічних захворювань по материнській лінії (до 46 % випадків), в той час як по лінії батька тільки у 14,4 % (р ≤ 0,01, за методом кутового перетворення Фішера) (рис. 2.1).
Таблиця 2.1 – Розподіл хворих за статтю і групами
| Група | Стать | |||
| жіноча | чоловіча | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| 1д | 13 | 6,81±1,83 | 5 | 2,62±1,16 |
| 1б | 13 | 6,81±1,83 | 5 | 2,62±1,16 |
| 2д | 28 | 14,66±2,57 | 22 | 11,52±2,32 |
| 2б | 38 | 19,90±2,90 | 6 | 3,14±1,27 |
| 3д | 6 | 3,14±1,27 | 6 | 3,14±1,27 |
| 3б | 15 | 7,85±1,95 | 3 | 1,57±0,90 |
| 4д | 12 | 6,28±1,76 | 9 | 4,71±1,54 |
| 4б | 8 | 4,19±1,45 | 2 | 1,05±0,74 |
| Всього | 133 | 69,63±3,34 | 58 | 30,37±3,34 |
Рисунок 2.1 – Частота і тип спадкування атопічних захворювань у пацієнтів хворих на АД
У пацієнтів без клінічних ознак хвороби («здорові діти та дорослі») частота успадкування атопічних захворювань була в 4 рази меншою порівняно з пацієнтами, хворими на АД (р≤0,01). Причому частота успадкування даних захворювань по лінії матері та батька статистично не відрізнялися (р≥0,05) (рис. 2.2).
Рисунок 2.2 – Частота та тип спадкування атопічних захворювань у клінічно здорових осіб
Для оцінки тяжкості АД застосовували коефіцієнт SCORAD (Severity scoring of atopic dermatitis).
За даними обстеження легкий перебіг відзначено у 22 [(21,15±4,02) %] пацієнтів, середньотяжкий – у 57 (54,81 %), тяжкий – у 25 (24,04 %) пацієнтів (рис. 2.3). Середній індекс SCORAD становив 38,9 балів з крайніми коливаннями від 2,0 до 102,0 (75 % значень знаходилося в межах від 23,5 до 46,4 балів).При вивченні вікових особливостей було встановлено, що у 15 (22,06 %) дітей захворювання перебігало у важкій формі, у 45 (66,18 %) – у середньотяжкій, у 8 (11,76 %) – у легкій.
Індекс SCORAD в середньому складав (32,11±13,54) бала з крайніми коливаннями в діапазоні від 7,0 до 77,8 балів (у дорослих відповідно, середнє значення індексу SCORAD 31,5±15,35, з діапазоном коливань від 17,0 до 48,7 бала).
Рисунок 2.3 – Розподіл пацієнтів за тяжкістю АД (за індексом SCORAD)
Початок захворювання в середньому спостерігався на (5,3±2,4) місяця життя, з крайніми коливаннями від народження до 8,5 років. Тривалість хвороби в загальній групі пацієнтів з АД з середньому становила (4,8±3,6) року, з крайніми коливаннями від 2 місяців до 9,6 років (у 75 % пацієнтів тривалість хвороби варіювала від 4,1 місяця до 8,6 років) .
У 40 (20,94 %) пацієнтів з 191 була виявлена супутня атопічна патологія (таблиця 2.2). Серед хворих АД дана патологія зустрічалася достовірно частіше (р ≤ 0,01).
У процесі дослідження проводилось вивчення різних факторів і причин, які могли впливати на частоту загострень АД. У 31 (29,81 %) пацієнта було встановлено зв’язок загострень АД з сезоном року (рис. 2.4). У 36 (34,62 %) пацієнтів було встановлено зв’язок загострень з психоемоційними факторами, у 38 (36,54 %) пацієнтів з впливом побутових алергенів, у 13 (12,50 %) – лікарських препаратів. У більшості пацієнтів виявлена полівалентна сенсибілізація до ряду алергенів з віковими особливостями.
Таблиця 2.2 – Характер та частота зустрічальності атопічної патології серед обстежених пацієнтів
| Атопічне захворювання | Частота зустрічальності, n=191 | |
| Абс. | Р% | |
| Бронхіальна астма | 6 | 3,14 % |
| Кропив’янка | 1 | 0,52 % |
| Алергічний риніт | 13 | 6,81 % |
| Бронхільна астма + алергічній риніт | 1 | 0,52 % |
| Алергічний кон’юнктивіт | 6 | 3,14 % |
| Екзема | 10 | 5,24 % |
| Поліноз | 3 | 1,57 % |
| Всього | 40 | 20,94 % |
Рисунок 2.4 – Частота реєстрації загострень АД протягом року у пацієнтів з сезонною схильністю
2.3 Методи дослідження
Для досягнення мети та реалізації завдань дисертаційної роботи були застосовані методи клінічної, лабораторної та інструментальної діагностики, а також сучасні методи статистичної обробки медичних даних.
2.3.1 Клінічний метод
Клінічне дослідження було проведено 191 особі, безпосередньо при зверненні, з наступним суб’єктивним і об’єктивним моніторингом загального стану хворих, аналізом анамнезу. Клінічне спостереження тривало згодом і в період диспансерного спостереження.
Оцінка об’єктивного статусу пацієнтів базувалася на даних:
1) терапевтичного обстеження хворого (огляд, пальпація, перкусія, аускультація по органам і системам);
2) дерматологічного обстеження за стандартними методиками;
3) лабораторного загальноклінічного, біохімічного, імунологічного обстеження крові (191 дослідження);
4) алергологічне обстеження (аналіз алергологічного анамнезу, вивчення характеру сенсибілізації, визначення рівня IgE, специфічних IgЕ до алергенів);
5) інструментального обстеження (у разі необхідності): ЕКГ, УЗД органів черевної порожнини;
6) консультативних висновків (кардіолог, невролог, психіатр, ендокринолог, пульмонолог, алерголог, гінеколог).
Загальноклінічні, біохімічні та імунологічні дослідження було виконано в клінічній лабораторії поліклініці Української національної дитячої лікарні «Охматдит». ІФА-дослідження крові на визначення концентрації специфічних IgЕ до алергенів виконано в лабораторії Українського лікувально-діагностичного центру. Дослідження крові на молекулярно-генетичні маркери віконано у ДЗ «Референс-центр з молекулярної діагностики МОЗ Україні» на базі кафедри медичної та лабораторної генетики НМАПО ім. П.Л.Шупика.
2.3.2 Спеціальні лабораторні методи дослідження
Визначення рівня загального сироваткового імуноглобуліну Е (IgE), оцінювали методом ІФА на приладі Immedge (Deckman Coulter).
Додатково досліджували алерген-специфічні IgЕ стосовно 24 найбільш поширених алергенів. Алерген-специфічні IgЕ визначали в сироватці або обробленої ЕДТА або гепарином плазмі крові. Дослідження проводилося на аналізаторі IMMULITE 2000 Allergen-Specific IgЕ. В основі універсального набору IMMULITE 2000 Allergen-Specific IgЕ лежить твердофазний хемілюмінесцентний імуноферментний аналіз (сендвіч). Унікальність даної тест-системи полягає в тому, що алергени в ній знаходяться в рідкій фазі. Алергени ковалентно пов’язані з розчинною полімерним або кополімерним матриксом, який служить носієм для ліганду. Антиліганд, сорбованих на поверхні кульки, пов’язує мічені лігандом алергени.
В якості нормальних значень загального IgE і специфічних IgЕ використовувалися референтні величини, надані виробниками діагностичних наборів реактивів для визначення вищевказаних показників.
Дослідження клітинного та гуморального імунітету було проведено 191 особі при первинному обстеженні. Обсяг імунологічного дослідження включав визначення кількісних показників Т- (CD3), В-лімфоцитів (CD20), субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4), Т-супресорів (CD8), натуральних кілерів (CD16) методом імунофлюоресцентної мікроскопії з використанням набору моноклональних антитіл виробництва «Клоноспектр» (Росія). Рівень імуноглобулінів трьох основних класів IgG, IgA, IgM визначали з використанням моноспецифічних сироваток методом радіальної імунодифузії в гелі, заснованої на методі партигенів. Про функціональної активності імунних клітин судили по активності і інтенсивності фагоцитозу, фагоцитарної активності нейтрофілів (HCT-тест).
Молекулярно-генетичні дослідження гена (FLG) проводили з використанням ДНК, виділеної з лейкоцитів периферичної крови 86 пацієнтів з АД и членів їх сімей. Виділення ДНК проводили стандартним методом з використанням комерційної тест-системи «ДНК-сорб-в». Виявлення поліморфізму R501x и 2282del4 гена філагрину (FLG) здійснювалося методом ПЛР з подалі аналізом довжина рестрикційних фрагментів (ПЛР-ПДРФ) за методикою, запропонованою Smith F.J.D. зі співавт. Використовувалися такі ендонуклеази – Hin1II (Fermentas, Литва) для мутації R501X; AdeI (Fermentas, Литва) для мутації 2282del4 [10]. У кожен зразок додавалося по три одиниці ферменту, далі зразки інкубувалися при 37 ° С протягом ночі. Фрагменти генів FLG і SPIN K-5 по-різному ріжуться ендонуклеазами залежно від наявності або відсутності мутації і однонуклеотидний поліморфізму в алелі. Оцінка результатів рестрикції здійснювалася з аналізу рестрикційної картини, що спостерігалася після проведення електрофорезу досліджуваних зразків в агарозному гелі.
Генні дефекти FLG досліджували у 86 осіб (хворі на АД та члени їх сімей, у тому числі і клінічно здорові особи) віком від 1 року до 60 років (середній вік – (20,9±4,5) року), 59 жінок і 27 чоловіків.
2.3.3 Статистичний метод
Статистична обробка даних, отриманих під час клінічних та лабораторних досліджень, проводилася за допомогою комп’ютерної програми “Statisticа”. Залежно від завдання дослідження і типу даних були застосовані наступні статистичні методи: описової статистики шляхом обчислення медіан (Me), інтерквартильних інтервалів (LQ, UQ) і пропорцій; порівняння двох незалежних груп за однією ознакою за критерієм Манна-Уїтні, Колмогорова-Смірнова, Вільда-Вольфовіця, χ2, точному критерієм Фішера; порівняння двох незалежних груп за однією ознакою за критерієм Вілкоксона; порівняння трьох незалежних груп по одному кількісною ознакою методом ANOVA по Краскела-Уоліса, медіанному критерієм, критерієм χ2; порівняння трьох залежних груп по одному і більше ознаками методом ANOVA по Фрідмену, критерій; одночасний аналіз взаємозв’язку двох ознак шляхом кореляційного аналізу по Спірмену; одночасний аналіз трьох ознак і більш шляхом логістичного регресійного аналізу.
Статистично значущими вважали дані з рівнем імовірності p <0,05. З метою попередження проблеми множинних порівнянь була застосована поправка Бонферроні – перерахунок рівня значущості p для множинних порівнянь. Перерахунок проводився за формулою p0/n, де p0 – початково заданий рівень статистичної значущості, n – кількість парних порівнянь.
Значення коефіцієнта кореляції вимірювали в інтервалі від -1 до 1. Силу кореляції визначали в залежності від значення коефіцієнта кореляції: | r | ≤ 0,25 – слабка кореляція; 0,25 <| r | <0,75 – помірна кореляція; | r | ≥ 0,75 – сильна кореляція.
РОЗДІЛ 3
КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА АТОПІЧНИЙ ДЕРМАТИТ
3.1 Клінічна характеристика атопічного дерматиту у дітей
3.1.1 Особливості клініки атопічного дерматиту у дітей
Клінічні дослідження проводилися на базі поліклініки Національної дитячої лікарні ОХМАТДИТ, Українського лікувально-діагностичного центру та кафедри медичної генетики НМАПО ім. П.Л. Шупика.
Проводилося вивчення особливостей сімейного, особистого і алергологічного анамнезу, супутньої алергологічної патології, генеалогічного аналізу, імунологічного профілю та молекулярно-генетичних маркерів у хворих на атопічний дерматит та членів їх сімей серед 191 пацієнта, які звернулися до Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами та поліклініку Національної дитячої лікарні ОХМАТДИТ в період з вересня 2009 по серпень 2012 років.
За особливостями клініко-анамнестичних даних всі пацієнти, що ввійшли в дослідження були розподілені на 4 групи: 1-а група – діти і мати / батько, що хворіють на атопічний дерматит (n = 36), 2-а група – діти хворіють на атопічний дерматит, батьки здорові (n = 94) , 3-я група – діти здорові, мати / батько хворіють на АД (n = 30), 4-а група – порівняння, сім’ї (діти / батьки) без обтяженого алергологічного анамнезу (n = 31). Кожна група в залежності від віку пацієнтів були розділені на дві підгрупи (діти і дорослі). Відповідно хворі на атопічний дерматит були включені в 1б, 1д, 2д та 3б підгрупи.
Всього було відібрано 104 пацієнта (68 дітей та 36 дорослих), хворих на АД (таблиця 3.1).
Середній вік пацієнтів 1б підгрупи становив (33,0±9,1) року, 1д – (3,2±1,04) року, 2д – (4,1±1,6) року, 3б – (33,4±5,8) року. У віці до 1 року було зареєстровано 3 пацієнта, 2-4 роки – 23, 5-6 років – 18, 7-9 років – 6, 10-12 – 8, 13-14 – 1, 15-17 років – 9 дітей.
Таблиця 3.1 – Характеристика пацієнтів з АД за статтю
| Група | Стать | |||
| Чоловіки | Жінки | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| 1б (n=18) | 5 | 27,78 | 13 | 72,22 |
| 1д (n=18) | 5 | 27,78 | 13 | 72,22 |
| 2д (n=50) | 22 | 44,00 | 28 | 44,00 |
| 3б (n=18) | 3 | 16,67 | 15 | 83,33 |
| Всього | 35 | 100,00 | 69 | 100,00 |
Клінічні прояви захворювання були різні в різних вікових групах. Аналіз анамнестичних даних показав, що патологічний перебіг вагітності матерів в анамнезі достовірно частіше мала місце у 15 дітей (із 18) 1д підгрупи порівняно із 2д підгрупою (33 випадки з 50) і 4д (3 випадки). Найбільш частими ускладненнями були гестоз і токсикоз вагітності. При цьому додатковими причинами розвитку АД могли стати транзиторна ферментна недостатність, характерна для передчасно народжених дітей, і антибіотикотерапія, яка часто відзначається в анамнезі у недоношених. Основна частина дітей при народженні мали вагу понад 3 кг і народилися з оцінкою за шкалою Апгар 8/9 балів. За характером вигодовування підгрупи достовірно не відрізнялися. На грудному вигодовуванні знаходилось 35 дітей, змішаному – 31, штучному – 2.
У підгрупах порівняння (1д, 2д, 4д) були особливості спадкової схильності. Спадковість по алергічним захворюванням було відзначено у 48 дітей, в тому числі у всіх дітей в 1д, у 30 2д підгрупи. Однак, сумарна схильність (по одному або декількох захворювань) була в 1,5 рази вище у дітей 1д, порівняно з 2д підгрупою і групою порівняння (4д). У таблиці 3.2 представлено основні захворювання, у спадкуванні яких виявлена достовірна різниця між підгрупами. При детальному аналізі було встановлено, що переважала спадковість по материнській лінії.
Таблиця 3.2 – Спадкова схильність у дітей хворих на АД з алергологічною складовою
| Спадкова схильність у дітей хворих на АД з алергологічною складовою (основі захворювання) | Підгрупи | Р1-2 | |||||
| 1д (n=18) | 2д (n=50) | 4д (n=21) | |||||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
| У матері: атопічний дерматит | 8 | 44,44 | 5 | 10,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| У матері: бронхіальная астма | 3 | 16,67 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| У матері: екзема | 3 | 16,67 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| У матері: харчова алергія | 4 | 22,22 | 3 | 6,00 | 0 | 0,00 | 0,04 |
| По лінії матері-бабусі: псоріаз | 2 | 11,11 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,03 |
| У батька: атопічний дерматит | 3 | 16,67 | 1 | 2,00 | 0 | 0,00 | 0,04 |
| У батька: алергічний риніт | 2 | 11,11 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| По лінії батька-бабусі:
бронхіальна астма |
1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| По лінії батька-дідуся:
бронхіальна астма |
1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0,01 |
| Родичі: атопічний дерматит | 3 | 16,67 | 2 | 4,00 | 0 | 0,00 | 0,05 |
| Родичі: бронхіальна астма | 1 | 5,56 | 1 | 2,00 | 0 | 0,00 | 0,05 |
Примітка: Р розраховувалось за методом кутового перетворення Фішера
Основними захворюваннями, що спадкувались, були атопічний дерматит, харчова алергія, бронхіальна астма та екзема.
У 49 дітей захворювання проявлялось в перші 2 роки життя, з них у 36 пацієнтів в перший рік життя, переважно в перші 6 місяців (рис. 3.1). У 18 пацієнтів з важким перебігом хвороби перші симптоми були виявлені в 1 місяць життя. При аналізі термінів дебюту атопічного дерматиту, було встановлено, що існують два періоди ризику розвитку хвороби: перші 6 років життя дитини (інтенсивний контакт з алергенами, реалізація спадкових факторів), другий період – пубертатний (стресова і фізична активність, гормональні зміни).
Рисунок 3.1 – Вік дітей, при якому розвивався атопічний дерматит (по осі x – вік дітей у роках від народження; по осі y – кількість спостережень)
При більш детальному аналізі клініко-анамнестичних даних було встановлено, що в 1д підгрупі, в якій простежувався чіткий спадковий зв’язок атопічного дерматиту у дітей з хворобою батьків, поява перших клінічних ознак атопії була більш ранньою ніж у 2д підгрупі (в середньому в (1,1±0,4) року, проти (1,6±0,5) року) (рис. 3.2).
Тривалість хвороби до моменту включення в дослідження в 1д підгрупі становила в середньому (3,7±1,1) року, з крайніми коливаннями від 2 місяців до 4 років. В 2д підгрупі – (4,5±0,61) року, з крайніми коливаннями в діапазоні від 3 місяців до 7 років.
У 15 дітей захворювання протікало у важкій формі, у 45 – в середнєтяжкій, у 8 – в легкій. Індекс SCORAD в середньому складав (32,11±13,54) бала з крайніми коливаннями в діапазоні від 7,0 до 77,8 бала. При порівнянні значень індексу між підгрупами, було встановлено що в 1д підгрупі (із спадковою схильністю) середнє значення індексу SCORAD було достовірно більшим порівняно з 2д підгрупою і становило (37,87±18,57) бала з коливаннями в діапазоні від 7,5 до 87,7 балів, проти (31,2±10,12) бала (у 2д підгрупі), з діапазоном коливань в межах від 13,9 до 63,1 балів.
Рисунок 3.2 – Вік дітей 1д підгрупи, при якому розвивався атопічний дерматит (по осі x – вік дітей у роках від народження; по осі y – кількість спостережень)
За даними анамнезу передбачувані провокуючі фактори розвитку загострень атопічного дерматиту у дітей були найрізноманітнішими, але переважно в перші роки життя – це харчова алергія (таблиця 3.3). Діагноз харчової алергії було встановлено у 28 дітей, з них у 15 з важким атопічним дерматитом і у 13 – з легким / середньотяжким. Крім змін на шкірі, для даної категорії пацієнтів були характерні болі і відчуття дискомфорту в епігастрії, тяжкість і відчуття переповнення після їжі, раннє насичення, здуття живота, нудота, блювота, відрижка або печія. Таким чином, у дітей раннього віку з атопічним дерматитом харчова алергія має велике клінічне та прогностичне значення.
Таблиця 3.3 – Тригерні фактори розвитку атопічного дерматиту у дітей (за даними анамнезу)
| Тригерні фактори | Підгрупи | |||
| 1д (n=18) | 2д (n= 50) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Психо-емоційний стрес та харчова сенсибілізація | 2 | 11,1 | 7 | 5,88 |
| Побутові алергени та харчова сенсибілізація | 1 | 5,56 | 3 | 6,00 |
| Шерсть тварин та харчова сенсибілізція | – | – | 2 | 4,00 |
| Не відомий тригерний фактор | 12 | 66,67 | 27 | 54,00 |
| Сезонність та харчова сенсибілізація | 1 | 5,56 | 1 | 2,00 |
| Полівалентна харчова сенсибілізація | 2 | 11,11 | 8 | 16,00 |
| Шерсть тварин та побутова хімія | – | – | 2 | 4,00 |
| Всього | 18 | 100,00 | 50 | 100,00 |
Характерно, що у всіх пацієнтів було виявлено поєднання декількох різних за своєю природою тригерних факторів загострень атопічного дерматиту (див. табл. 3.3).
У пацієнтів з важким атопічним дерматитом полівалентна сенсибілізація (більш ніж 3-5 алергенів) зустрічалась достовірно частіше порівняно із пацієнтами з легким / середньоважким АД (р = 0,02, за критерієм Фішера). При аналізі спектра тригерних факторів розвитку атопічного дерматиту у дітей із даними їх батьків, в 12 сім’ях виявлено збіг по ряду провокуючих факторів, найбільш часто це харчові алергени, що підтверджує важливість раннього введення елімінаційної дієти дітям в сім’ях з обтяженим сімейним анамнезом, в першу чергу на продукти, які викликають харчову сенсибілізацію у батьків. Медикаментозна алергія в анамнезі була відзначена у 2 дітей 1д підгрупи, у 2д підгрупі – в 10 випадках.
Нейрогенний фактор у вигляді стресів, психоемоційної лабільності, робив важчим перебіг атопічного дерматиту в 1д підгрупі у 3 (у віці від 4 до 10 років), у 2д підгрупі у 14 (у віці від 2 до 11 років) дітей. Вплив нейрогенного фактора в ряді випадків приводив до обтяження клінічного перебігу (посиленню свербежу).
Як видно з таблиці 3.3, більш ніж у половини пацієнтів, при ретельному опитуванні не вдалося з’ясувати об’єктивної причини розвитку хвороби і причин загострення, що вимагало проведення додаткових поглиблених досліджень.
Важкість стану визначалась поширеністю висипань, стійкими нейрогуморальними порушеннями у вигляді свербіжу, поганого сну, приєднанням вторинної інфекції. Для дітей на відміну від дорослих було характерно швидке поширення і поєднання різних за морфологією висипань в період загострень (таблиця 3.4). Найбільш часто: у 7 дітей в 1д підгрупі і у 12 дітей з 2д підгрупи визначалась еритема, часто з мокнучими елементами на щоках, з поширенням висипань на чоло, періоральну ділянку, повіки. В процесі зворотного розвитку мокнуття припинялось, утворювались скоринки, розвивалось лущення шкіри обличчя. У частини хворих везикули розкривались і виділявся серозний ексудат у вигляді «крапель роси».
У важких випадках висипання з’являлися на розгинальних поверхнях кінцівок, волосистої частини голови, вушних раковинах. Дифузне ураження шкіри, еритродермія з вогнищами ліхеніфікації переважно на шиї, верхньої частини тулуба, в ліктьових і підколінних згинах, на кистях і стопах, поява щільних ізольованих папул в 1д підгрупі спостерігалось у 1 пацієнта, під 2д підгрупі – у 8 пацієнтів. У дітей з частими рецидивами в місцях зливних елементів (особливо на щоках) тривало зберігалась інфільтрація, гіперемія.
Найбільш частими ускладненнями порушення цілісності шкіри, постійних механічних подразнень в результаті розчісування були гнійничкові захворювання, що протікали по типу стафілодермій, імпетиго, фолікулітів.
Таблиця 3.4 – Морфологічна характеристика висипань у дітей хворих на АД
| Морфологічна характеристика висипань (типи) | Підгрупи | |||
| 1д (n=18) | 2д (n= 50) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| 3 | – | – | 2 | 4,00 |
| 2 | 2 | 11,11 | 2 | 4,00 |
| 2, 3 | – | – | 5 | 10,00 |
| 1, 2 | 6 | 33,33 | 18 | 36,00 |
| 1, 3 | 2 | 11,11 | 3 | 6,00 |
| 1 | 7 | 38,89 | 12 | 24,00 |
| 1, 2, 3 | 1 | 5,56 | 8 | 16,00 |
| Всього | 18 | 100,00 | 50 | 100,00 |
Примітка: морфологія і локалізація висипань: 1 – еритема і лущення в області обличчя, тулуба, розгинальних поверхонь кінцівок; 2 – ліхеніфікація на симетричних згинальних поверхнях кінцівок і шиї; 3 – дифузна ліхеніфікація, плотні ізольовані папули
При первинному зверненні (на відміну від дорослих, у яких найбільш частіше спостерігалось хронічне і підгостре ураження) у дітей в 6 випадках (в 2д підгрупі) і в 3 випадках в 1д підгрупі характер ураження шкіри було визначено як гострий. Підгостре ураженя спостерігалось у 20 з 2д підгрупи і 8 дітей 1д підгрупи. Хронічне ураження – в 2д підгрупі у 24 пацієнтів, в 1д відповідно – у 7 дітей.
Головною скаргою у дітей в період загострення були свербіж, неспокій, порушення сну. При оцінці ступеня вираженості свербіжу (у маленьких дітей, достовірно оцінити вираженість свербіжу було досить складно) встановлено, що у 27 пацієнтів із 2д підгрупи, і у 9 з 1д підгрупи свербіж сприймався як помірний. Дещо рідше: у 15 з 2д і у 8 пацієнтів із 1д підгрупи свербіж був сильним. Виражений свербіж, з різким порушенням якості життя пацієнтів був відзначений у 6 пацієнтів із 2д підгрупи, і 1 дитини з 1д підгрупи.
У наявності ксерозу достовірних відмінностей між дорослими і дітьми не було. Але між підгрупами виявлено, що ксероз достовірно частіше (за методом кутового перетворення Фішера) зустрічався в 2д підгрупі (у 39 пацієнтів), ніж в 1д підгрупі (у 9 хворих) (рис. 3.3). Можливо це пов’язано з особливими профілактичними та лікувальними заходами, які проводять щодо стану шкіри дітей, в сім’ях з обтяженим анамнезом, так як у них є вже певний практичний досвід.
Рисунок 3.3 – Частота реєстрації у відсотках клінічних симптомів у підгрупах
Іхтіоз, як клінічний симптом, у дітей в 1д підгрупі спостерігався тільки у 2 пацієнтів, у 2д підгрупі – у 7. Відмінностей між підгрупами за цією ознакою виявлено не було.
На рис. 3.3 представлена частота зустрічальності окремих клінічних симптомів у підгрупах 1д і 2д.
Гіперлінійність долонь, періорбітальна потемніння в 2д підгрупі виявлялись достовірно частіше порівняно з 1д підгрупою: у 12 випадках (із 50) проти 1 (із 18) відповідно. Фолікулярний кератоз в 2д підгрупі частіше спостерігався у 16 пацієнтів, в 1д підгрупі – у 2 хворих. Періорбітальне потемніння шкіри було відзначено тільки у 12 пацієнтів 2д підгрупи. Хейліт виявлявся з однаковою частотою в обох підгрупах (у 50 % дітей). Поздовжня складка нижньої вії (лінія Дар’є-Моргана) зустрічалась в 1д підгрупі у 4 хворих, у 2д підгрупі – у 9. Рецидивуючий кон’юнктивіт в обох підгрупах зустрічався приблизно з однаковою частотою (11 %). Блідість шкіри реєструвалась в 2д підгрупі у 10 дітей, гіперемія – у 11 хворих. У 29 пацієнтів в 2д підгрупі і у 4 пацієнтів із 1д підгрупи хворих колір шкірних покривів був нормальним. Складчастість передньої поверхні шиї була виявлена у 14 пацієнтів 2д підгрупи, що було частіше порівняно з 3 пацієнтами 1д підгрупою, але ця різниця не була статистично значимою. Свербіж при потовиділенні досить частий патологічний стан у пацієнтів з АД, спостерігався в групах в середньому в 50 % випадків. Сітчаста пігментація у дітей реєструвалась не більше чим у 10 % дітей, вторинна лейкодерма – в середньому у 8 і 15 випадків відповідно. Рецидивуючі заїди розвивались більш ніж у половини хворих (в 12 і 28 випадків відповідно).
При більш детальному порівняльному аналізі змін шкіри, слизових оболонок дітей і дорослих, що страждали на атопічний дерматит, було встановлено, що такі специфічні, але не патогномонічні симптоми як: гіперлінейність долоней, періорбітальне потемніння («алергічне сяйво»), дерматити кистей (артифіціальні) і ступнів (мікогенні), хейліт, катаракта, поздовжня складка нижньої повіки, складчастість передньої поверхні шиї, потемніння шкіри очниць, сітчаста пігментація, рецидивні заїди, білий дермографізм достовірно частіше зустрічаються у дорослих. Такі симптоми як рецидивуючий коньюктивит, свербіж при потовиділенні, географічний язик були більш характерні для дітей.
У дітей хворих на атопічний дерматит при визначенні дермографічної реакції, найбільш часто спостерігався білий дермографізм (в 1д підгрупі – у 16 дітей, у 2д – у 40. Виявлено кореляцію між тяжкістю перебігу захворювання та типом вегетативної реактивності (| r | = -0,25; р = 0,03).
На даному тлі звертає увагу великий відсоток реєстрації супутньої патології шлунково-кишкового тракту у дітей з атопічним дерматитом, у 58 хворих (відповідно 1д підгрупа – 16 (із 18), у 2д підгрупі – 42 (із 50). При більш детальному розгляді структури захворювань ШКТ було встановлено, що характер патології залежав від віку пацієнтів. У дітей раннього віку частіше виявлявся дисбиоз кишечника (в 1д підгрупі – 5, у 2д – 10, у дітей з 3 років – зростала (в 2 рази) частота виявлення гастродуодениту, панкреатиту, дисбіозу кишківника. При порівнянні підгруп було встановлено, що такі патологічні стани як дисбіоз кишківника, панкреатит достовірно частіше реєструвались в 1д підгрупі (14, і 10 відповідно, проти 31, 24 у 2д підгрупі).
Діти дошкільного віку пред’являли скарги на наявність минущих болів, відчуття дискомфорту в епігастрії, навколопупочної ділянки, тяжкість і відчуття переповнення після їжі, раннє насичення, здуття живота, нудоту, блювоту, відрижку, або печію, нестійкі випорожнення. Дані симптоми поглиблювались на тлі харчової алергії у разі порушення елімінаційної дієти.
У структурі уражень жовчовивідної системи, за нашими даними, переважали функціональні зміни, ДЖВП була діагностована у 4 дітей 1д підгрупи і 10 дітей з 2д підгрупи. У всіх випадках розвиток ДЖВП передував дисбіоз кишківника.
Патологія з боку ЛОР-органів у дітей з АД реєструвалася в 14 випадків, в групі порівняння – в 4 випадках. У структурі захворювань в 1д підгрупі по одному випадку були зареєстровані хронічний риніт, хронічний аденоїдит. В 2д підгрупі спектр захворювань був ширший: 5 випадків хронічного аденоїдіту, 4 випадки хронічного риніту, 2 випадки гаймориту, по 1 випадку хронічного тонзиліту, отиту і ангіни. Достовірної різниці в реєстрації патології ЛОР-органів у підгрупах і з групами порівняння немає. Як видно з проведеного аналізу, основними клінічно асоційованими ЛОР-захворюваннями у пацієнтів з АД є хронічний аденоїдит, риніт.
При вивченні структури супутньої патології у дітей з АД, особливу увагу було направлено на захворювання з алергологічною складовою. У таблиці 3.5 представлено структуру супутніх алергічних захворювань. Як видно з таблиці, статично значуща різниця між підгрупами виявлена тільки в реєстрації алергічного кон’юнктивіту. Але при порівнянні сумарної патології в 2д підгрупі достовірно частіше (в 2 рази) зустрічалась супутня атопія, найбільш часто у вигляді екземи, алергічного риніту, бронхіальної астми.
Таблиця 3.5 – Частота реєстрації супутньої атопічної патології
| Нозологічні форми | Підгрупи | Р1-2/Р1-4 | |||||
| 1д підгрупа (n=18) | 2д підгрупа, (n=50) | 4д підгрупа, (n=21) | |||||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
| Бронхіальна астма | 1 | 5,56 | 4 | 8,00 | 0 | 0,00 | 0,05/0,01 |
| Алергічний риніт | 1 | 5,56 | 5 | 10,00 | 0 | 0,00 | 0,05/0,01 |
| Екзема | 1 | 5,56 | 7 | 14,00 | 0 | 0,00 | 0,05/0,01 |
| Алергічний кон’юнктивіт | 0 | 0,00 | 3 | 6,00 | 0 | 0,00 | 0,04/0,01 |
| Екзема + алергічний риніт | 0 | 0,00 | 1 | 2,00 | 0 | 0,00 | 0,05/0,01 |
Примітка: р розраховувалося за методом кутового преобразування Фішера; Р1-2 – достовірність відмінностей між 1д і 2д підгрупами. Р1-4 – достовірність відмінностей між пацієнтами з АД 1д і підгрупою порівняння 4д
У пацієнтів 1д підгрупи гельмінтози зустрічались частіше порівняно з 2д підгрупою. Цисти лямблій були виявлені тільки у дітей 1д підгрупи. Виявлено кореляцію між індексом SCORAD і результатом паразитологічного дослідження (| r | = -0,16; р = 0,02), що підтверджує негативний вплив гельминтоза на перебіг АД.
3.1.2 Характеристика лабораторних показників у дітей хворих на атопічний дерматит
Середні значення загальноклінічних і біохімічних показників крові знаходились в межах фізіологічної норми (Р > 0,05), але були відзначені тенденції відносної еозинофілії в 1д і 2д підгрупах і незначного зниження рівня гемоглобіну в 1д підгрупі порівняно зі 2д і 4д підгрупами.
При вивченні взаємозв’язку гематологічних показників зі ступенем тяжкості хвороби, статистично значущих відмінностей між групами виявлено не було, але відзначена тенденція збільшення середньої кількості лейкоцитів до 10,0х109/л (LQ=7,9х109/л, UQ=11,2х109/л), із зсувом лейкоцитарної формули вліво, збільшення швидкості осідання еритроцитів до 19 мм/год (LQ=11мм/год, UQ=22 мм/год), наростання рівня еозинофілії до 15 % у пацієнтів з важким перебігом захворювання. За методом Спірмена виявлено кореляції між віком пацієнта та рівнем окремих лабораторних показників: гемоглобін (|r|= -0,55; р= 0,01); лімфоцити (|r|=0,24; р=0,01); еозинофіли (|r|=0,19; р=0,04), загальний білок (|r|= -0,31; р=0,001). Так, найбільш високий рівень гемоглобіну (Me=132,6 г/л, LQ=122,0 г/л, UQ=141,5 г/л) виявлявся у віковій групі від 11 до 17 років, лімфоцитів (Me=47,5 %, LQ=36,0 %, UQ=57,5 %), еозинофілів (Me=5 %, LQ=2 %, UQ=10 %) – віком від 1 до 5 років, загального білка (Me=72,2 г/л, LQ=69,5 г/л, UQ=75,5 г/л) – у віці від 11 до 17 років.
У біохімічних показниках крові у дітей хворих на АД значущих відхилень середніх значень від норми виявлено не було. Не встановлено також статистичний кореляційний зв’язок зі ступенем тяжкості хвороби (|r|=0,04; р=0,5), віком пацієнта і рівнем сечовини (|r|=0,2; р=0,03), аланінамінтрансферазою (|r|= -0,2; р=0,04). Відзначено тенденцію незначного підвищення рівня сечовини, зміна показників пігментного обміну з розвитком цитолітичного синдрому (підвищення рівня АЛТ в 1-1,5 рази від норми) у дітей з важким перебігом АД, особливо на тлі приєднання інтеркурентних захворювань.
В загальному аналізі сечі у 8 дітей 1д підгрупи змін не виявлено, в 9 випадках виявлено осад, слизь, в 1 випадку – солі. У 2 підгрупі – нормальні показники загального аналізу сечі відзначені у 28 пацієнтів, у 12 – слизь, сліди білка – у 5, в одному випадку – солі фосфатів. Зазначені зміни характерні для сечового синдрому.
Отже, у пацієнтів хворих на АД показники гемограми корелюють з віком і тяжкістю перебігу захворювання. В загальному аналізі крові основними змінними показниками є еозинофіли, рівень гемоглобіну, лейкоцитів, лімфоцитів. В біохімічних показниках необхідно контролювати рівень сечовини, АЛТ, особливо у пацієнтів з важким перебігом захворювання.
3.2 Клінічна характеристика атопічного дерматиту у дорослих
3.2.1 Особливості клініки атопічного дерматиту у дорослих в порівнянні з особливостями клініки у дітей
У дослідження було включено 36 дорослих пацієнта хворих на атопічний дерматит – по 18 осіб в 1б і 3б підгрупах (таблиця 3.6). У 1б підгрупі було 13 жінок і 5 чоловіків, середній вік яких становив (33,0±9,1) року. В 2б підгрупі було 15 жінок і 3 чоловіка, середній вік яких – (33,4±5,8) року.
При зборі даних анамнезу у даної категорії хворих чітких відомостей щодо патології вагітності у їх матерів, подробиць пологів, постнатального періоду зібрати не вдалося. Грудне вигодовування в 1б підгрупі отримували 10 осіб, в 3б підгрупі – 3, змішане відповідно в 1б підгрупі – 7, в 3б – 8, штучне відповідно – 1 і 4 пацієнтів. Більшість дорослих хворих на атопічний дерматит (30 осіб) не були щеплені.
В порівнюваних підгрупах несприятлива спадкова схильність до ряду алергічних захворювань була виявлена в 1б підгрупі у 11, в 3б – у 16 пацієнтів (див. табл. 3.6). Між підгрупами статистично значущої різниці в частоті реєстрації окремих нозологічних форм не виявлено, але відмічено достовірне перевищення сумарної спадкової атопічної патології у пацієнтів 3б підгрупи по відношенню до 1б, а підгрупах 1б і 3б по відношенню до здорових (4б). Основними захворюваннями, у спадкуванні яких виявлена достовірна різниця між підгрупами, є бронхіальна астма і алергічний риніт.
Таблиця 3.6 – Спадкова схильність у дорослих хворих на АД з алергологічною складовою
| Спадкова схильність по захворюванням з алергологічною складовою (основні захворювання) | Підгрупи | Р1-2/Р1+2-4 | |||||
| 1б (n=18) | 3б (n=18) | 4б (n=10) | |||||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
| У матері: АД | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| У матері: бронхіальна астма | 2 | 11,11 | 3 | 16,67 | 0 | 0,00 | 0,05/0,03 |
| У матері: екзема | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| По лінії матері-бабусі: бронхіальна астма | 1 | 5,56 | 3 | 16,67 | 0 | 0,00 | 0,05/0,02 |
| У батька: АД | 2 | 11,11 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| У батька: алергічний риніт | 2 | 11,11 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,04 |
| По лінії батька-бабусі: бронхіальна астма | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,04 |
| По лінії батька-бабусі: екзема | 0 | 0,00 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| По лінії батька-дідуся: АД | 0 | 0,00 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| Родичі: АД | 1 | 5,56 | 2 | 11,11 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
| Родичі: бронхіальна астма | 0 | 0,00 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0,05/0,05 |
Примітка: Р розраховувалося за методом кутового преобразування Фішера; Р1-2 – достовірність відмінностей між 1б і 2б підгрупами; Р1+2-4 – достовірність відмінностей між пацієнтами з АД (1б, 3б підгрупами) і підгрупою порівняння 4б
При детальному аналізі, було встановлено, що як і у дітей хворих на АД, у дорослих домінувала несприятлива спадковість по материнській лінії.
Клінічна картина характеризувалась ранньою появою симптомів в 1б підгрупі в середньому в перші (3,3±1,2) місяця життя (з коливаннями в термінах з першого місяця життя до 10 років), в 3б підгрупі – (5,7±2,3) місяця (з коливаннями в термінах від 3 місяців до 20 років), причому терміни розвитку захворювання пов’язані з тяжкістю перебігу захворювання (|r|=0,42; р=0,001). Було встановлено, що в 1б підгрупі важкий перебіг спостерігалось у 7 [(38,89±11,82) %], середньоважкий – у 4 [(22,22±10,08) %], легкий – у 7 [(38,89±11,82) %] пацієнтів.
В 3б підгрупі важкий перебіг зареєстровано у 6 пацієнтів [(33,33±11,43) %], середньотяжкий перебіг – у 9 [(50,00±12,13) %], легке – у 2 [(11,11±7,62) %] пацієнтів.
Індекс SCORAD в 1б підгрупі в середньому становив (34,2±11,23) бала з крайніми коливаннями в діапазоні від 7,0 до 102,8 балів, в 3б підгрупі відповідно (41,26±13,40) бала з коливаннями в діапазоні від 2, 0 до 101,0 балів.
За даними анамнезу передбачувані провокуючі чинники загострень атопічного дерматиту у дорослих були найрізноманітнішими (таблиця 3.7). Між підгрупами виявлено достовірну різницю в частоті і спектрі тригерних факторів. Так, в 3б підгрупі в 3 рази частіше в порівнянні з 1б підгрупою провокуючими факторами АД були психо-емоційні навантаження, стреси і харчова сенсибілізація.
У дорослих пацієнтів за даними анамнезу, як і у дітей, було виявлено поєднання декількох різних за своєю природою причин загострень атопічного дерматиту (див. табл. 3.7).
На відміну від дітей (у 4 пацієнтів з 68 хворих) у дорослих (8 випадків з 36 хворих) вище частота медикаментозної алергії як провокуючого фактора атопічного дерматиту, а харчова сенсибілізація вже не має такого визначального значення. Серед медикаментів, які найбільш часто провокують розвиток загострень, були антибактеріальні препарати, вітаміни, лідокаїн. При детальному аналізі чинників, які можуть впливати на тяжкість хвороби були виявлені кореляції між індексом SCORAD і наявністю медикаментозної алергії (|r|=0,18; р=0,01), психо-емоційною лабільністю (|r|= -0,44; р=0,0001), сенсибілізацією до побутових алергенів (|r|= -0,28; р=0,0006) і фактом вакцинації (|r|= -0,14; р=0,04).
Таблиця 3.7 – Тригерні фактори развитку АД у дорослих (за даними анамнезу)
| Тригерні фактори | Підгрупи | |||
| 1б (n=18) | 3б (n= 18) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Психо-емоціональний стрес та харчова сенсибілізація | 2 | 11,1 | 6 | 33,33 |
| Побутові алергени та харчова сенсибілізація | 2 | 11,1 | 3 | 16,67 |
| Шерсть тварин та харчова сенсибілізація | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 |
| Медикаментозна та харчова сенсибілізація | 2 | 11,1 | 2 | 11,1 |
| Невідомий тригерний фактор | 5 | 27,78 | 1 | 5,56 |
| Сезонна та харчова сенсибілізація | 1 | 5,56 | 2 | 11,11 |
| Полівалентна харчова сенсибілізація | 1 | 5,56 | – | – |
| Шерсть тварин та побутова хімія | 2 | 11,1 | – | – |
| Всього | 18 | 100,00 | 18 | 100,00 |
При розгляді сезону року як тригерного фактору було встановлено, що найбільш часто загострення спостерігались в період з осені по весну 7 випадків. Як і у дітей, у дорослих полівалентна сенсибілізація (більш ніж 3-5 алергенів) достовірно частіше зустрічалась у пацієнтів з тяжким перебігом АД у порівнянні з пацієнтами з легким або середньотяжким перебігом АД (р=0,04, за критерієм Фішера). Як видно з таблиці, 5 [(27,78±10,86) %] пацієнтів, при ретельному опитуванні не могли вказати причини розвитку хвороби і загострень.
Важкість стану визначалась характером і поширеністю висипань, інтенсивністю свербіння, зниженням якості життя і приєднанням вторинної інфекції. За характером ураження шкіри у дорослих пацієнтів, на відміну від дітей, (p <0,03) відмічено домінування хронічного – 27 [(75,00±7,32) %]. У 7 [(19,44±6,69) %] випадках спостерігалось підгостре ураження, і тільки в 2 [(5,56±3,87) %] – гостре (3б підгрупі).
Для дорослих, на відміну від дітей, було характерним домінування важкої ліхеноїдної форми (таблиця 3.8). Найбільш часто: у 10 [(55,56±12,05) %] пацієнтів в 1б підгрупі і у 7 [(38,89±11,82) %] з 3б підгрупи визначалась дифузна ліхеніфікація, як результат постійного розчісування і розтирання шкіри. Висипання найбільш часто локалізувались на згинальних поверхнях кінцівок (підколінні, ліктьові ямки), лучезап’ястних суглобів, шиї, обличчі. На тлі підвищеної сухості шкіри були великі вогнища ліхеніфікації в поєднанні з плотними папулами. У 9 випадках [(25,00±7,32) %] характерно було утворення екскоріацій на згинальних поверхнях суглобів, за вушними раковинами, геморагічних висипань, дифузійної інфільтрації, ліхеніфікації, ураження більш 50 % поверхні шкірного покрову. У частини пацієнтів спостерігалось поєднання різних за морфологією висипань, трансформація елементів в процесі розвитку хвороби. Типова для дітей еритема обличчя, лущення і мокнуття, у дорослих, спостерігалось в поодиноких випадках (p <0,03).
Ускладнення піодермією у дорослих спостерігались тільки в 2 випадках у пацієнтів з важкою течією атопічного дерматиту.
Основними скаргами у дорослих, як і у дітей, в період загострення були свербіж, порушення сну, емоційна лабільність. В 9 важких випадках – з підвищенням температури до субфебрильних цифр, збільшенням лімфатичних вузлів (в 4 випадках). При оцінці ступеня вираженості свербежу шкіри встановлено, що у 14 пацієнтів із 1б підгрупи, і у 4 з 3б підгрупи свербіж сприймався як сильний, постійний. Дещо рідше: у 4 з 1б і у 8 пацієнтів із 3б підгрупи свербіж був помірним, нападоподібним. Виражений свербіж, з різким порушенням якості життя було відзначено у 6 пацієнтів із 3б підгрупи, що відображало тяжкість стану.
Таблиця 3.8 – Морфологічна характеристика висипань у дорослих хворих на АД
| Морфологічна характеристика висипань (типи) | Підгрупи | |||
| 1б (n=18) | 3б (n= 18) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| 3 | 10 | 55,56 | 7 | 38,89 |
| 2 | 1 | 5,56 | 3 | 16,67 |
| 2,3 | 3 | 16,67 | 4 | 22,22 |
| 1,2 | 1 | 5,56 | 3 | 16,67 |
| 1,3 | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 |
| 1 | 2 | 11,11 | – | – |
| 1,2,3 | – | 5,56 | – | – |
| Всього | 18 | 100,00 | 18 | 100,00 |
Примітка: морфологія і локалізація висипань: 1 – еритема і лущення в області обличчя, тулуба, розгинальних поверхонь кінцівок; 2 – ліхеніфікація в симетричних згинальних поверхнях кінцівок і шиї; 3 – дифузна ліхеніфікація, плотні ізольовані папули.
У виявленні ксерозу достовірних відмінностей між дорослими і дітьми не було. Ксероз спостерігався у переважної більшості пацієнтів (у 26 хворих) як патогномонічна ознака. Десять пацієнтів відзначали посилення сухості і лущення шкіри в зимовий період року.
Іхтіоз, як клінічний симптом, більшою мірою був характерним для дорослих пацієнтів (p <0,01 за методом кутового перетворення Фішера). В 1б підгрупі іхтіоз спостерігався у 11 пацієнтів, у 3б підгрупі – у 10. Відмінностей між підгрупами за цією ознакою виявлено не було. Сухі лусочки («риб'яча луска») спочатку з'являлися на розгинальних поверхнях кінцівок, переважно нижніх. У 8 пацієнтів вульгарний іхтіоз поєднувався з фолікулярним кератозом.
При більш детальному порівняльному аналізі змін шкіри, слизових оболонок дітей і дорослих, хворих на атопічний дерматит, було встановлено, що такі специфічні, але не патогномонічні симптоми як: гіперлінейность долонь, періорбітальна потемніння («алергічне сяйво», дерматити кистей (артифіціальні) і стоп (мікогенні), хейліт, катаракта, поздовжня складка нижньої повіки, складчастість передньої поверхні шиї, потемніння шкіри очниць, сітчаста пігментація, рецидивні заїди, білий дермографізм частіше зустрічаються у дорослих.
Такі симптоми як рецидивуючий кон’юктивіт, свербіж при потовиділенні, географічний язик було більш характерно для дітей. Так, рецидивуючий коньюктивит був відзначений у 7, свербіж при потовиділенні – у 27, географічний язик – у 20, вторинна лейкодерма – у 10 пацієнтів. Але необхідно відзначити, що такі симптоми як географічний язик (15 випадків у 18 хворих) та вторинна лейкодерма достовірно частіше реєструвались в 1б підгрупі порівняно з 3б підгрупою. Фолікулярний кератоз, вторинна лейкодерма, лімфаденопатія у дорослих і дітей реєструвалися приблизно з однаковою частотою. Фолікулярний кератоз було виявлено у 12 пацієнтів. Висипання найбільш часто розташовувались на задніх та бокових поверхнях проксимальних відділів кінцівок.
На рис. 3.4 представлено частоту зустрічальності окремих клінічних симптомів у підгрупах 1б і 3б.
Для дорослих хворих на атопічний дерматит, як і для дітей, характерним був білий дермографізм (в 1б підгрупі – у 17, в 3б – у всіх хворих, як результат домінації симпатичної активності вегетативної нервової системи.
Патологія дихальної системи було зареєстровано лише у 3 пацієнтів 1б підгрупи. Патологія сечовидільної системи та очей спостерігалось у поодиноких випадках.
Рисунок 3.4 – Частота реєстрації у відсотках клінічних симптомів у підгрупах
Найбільш часто з боку внутрішніх органів у дорослих, як і у дітей, було виявлено патологію шлунково-кишкового тракту, у 31 хворого. Відповідно в 1б підгрупі – у 16 пацієнтів, у 3б підгрупі – у 15. Спостерігаються достовірні відмінності в структурі захворювань ШКТ дорослих і дітей. Так, у 23 пацієнтів спостерігалось поліморбідність патології ШКТ: гастродуоденит – 21 випадок, панкреатит – 22 випадки, у дорослих значно вищий відсоток патології печінки і жовчовивідної системи, в цілому до 20 випадків, діагностуються коліти та синдром подразненого товстого кишківника до 5 випадків. Патологія з боку печінки і жовчовидільної системи достовірно частіше зареєстрована в 1б підгрупі у 10 хворих. За іншими нозологічними формами істотної різниці не виявлено, але відзначено значне превалювання частоти патології ШКТ (у 2,5 рази) у пацієнтів з атопічним дерматитом по відношенню до здорових. Так, різноманітна патологія з боку ШКТ спостерігалась у 31 пацієнта з 36 хворих на АД, в той час як серед здорових осіб лише у 3 з 10 обстежених. Загострення хронічних захворювань ШКТ у 17 хворих, збігалось із загостреннями атопічного дерматиту, у 11 – передували їм. На відміну від дітей, у яких патологія ШКТ носила більшою мірою функціональний характер, у дорослих з плином часу формувались органічні зміни, що вимагало проведення не тільки елімінаційної дієти, але і повторних курсів патогенетичної органопротекторной терапії.
Патологія з боку ЛОР-органів у дорослих хворих на атопічний дерматит зареєстрована у 12 пацієнтів. У структурі захворювань у 1б підгрупі у 2 випадках було зареєстровано хронічний тонзиліт, хронічний аденоїдіт, у 4 – хронічний риніт. В 3б підгрупі у 4 пацієнтів – хронічний тонзиліт. Достовірної різниці в реєстрації патології ЛОР – органів в підгрупах немає. Як видно з проведеного аналізу, основними клінічно асоційованими ЛОР-захворюваннями у пацієнтів хворих на атопічний дерматит є хронічний тонзиліт та риніт. У 7 пацієнтів загострення провокувалося загостреннями хронічних вогнищ інфекції в ділянці носоглотки.
При вивченні структури супутньої патології у дорослих, як і у дітей хворих на АД, особливу увагу було направлено на захворювання з алергологічною складовою. У таблиці 3.9 представлена структура супутніх алергічних захворювань. Як видно з таблиці статично значима різниця між підгрупами виявлена в реєстрації екземи, алергічного кон’юнктивіту, по відношенню до підгрупи порівняння – алергічного риніту. При порівнянні сумарної атопічної патології між підгрупами 1б і 3б достовірної різниці не виявлено.
При проведенні серологічних досліджень у жодного пацієнта антитіла до лямблій не визначались. При паразитологічному дослідженні калу тільки у 1 пацієнта було виявлено яйця аскарид. На відміну від дітей гельмінтози у дорослих не мали визначального значення.
Таблиця 3.9 – Частота реєстрації супутньої атопічної патології
| Нозологічні форми | Підгрупи | |||||
| 1б, n=18 | 3б, n=18 | 4б, n=10 | ||||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | |
| Бронхіальна астма | 1 | 5,56 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 |
| Алергічний риніт | 2 | 11,11 | 3 | 16,67 | 0 | 0,00 |
| Кропив’янка | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| Екзема | 2 | 11,11 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| Алергічний кон’юнктивіт | 0 | 0,00 | 2 | 11,11 | 0 | 0,00 |
| Екзема + поліноз | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| Бронхіальна астма + алергічний риніт | 0 | 0,00 | 1 | 5,56 | 0 | 0,00 |
3.2.2 Характеристика лабораторних показників у дорослих хворих на атопічний дерматит в порівнянні з лабораторними показниками у дітей
У пацієнтів при обстеженні середні значення загальноклінічних і біохімічних показників крові знаходились в межах фізіологічної норми. Але відзначені тенденції цитолітичного синдрому, підвищення рівня креатиніну в 3б і 1б підгрупах.
При вивченні взаємозв’язку гематологічних показників зі ступенем тяжкості хвороби, статистично значущих відмінностей між групами виявлено не було, але як і у дітей відзначена тенденція збільшення середньої кількості лейкоцитів до 11,0х109/л (LQ=7,9х109/л, UQ=12,2х109/л), із зсувом лейкоцитарної формули вліво, збільшення швидкості осідання еритроцитів до 19 мм/год (LQ=8 мм/год, UQ=23 мм/год), наростанням рівня еозинофілії до 17 % у пацієнтів з важким перебігом захворювання в період загострення. За методом Спірмена виявлено кореляції між віком пацієнта, тяжкістю і рівнем окремих лабораторних показників: гемоглобіну (|r|= -0,45; р=0,02); лімфоцитів (|r|=0,34; р=0,03); еозинофілів (|r|=0,23; р=0,03), трансферази (|r|= -0,51; р=0,03), загального білку (|r|= -0,31; р=0,001 ).
У біохімічних показниках крові дорослих хворих на атопічний дерматит, на відміну від дітей, переважно у пацієнтів 1б групи, виявлено відхилення середніх значень трансфераз і тимолової проби від норми до 15-20 % (Р<0,04). Установлений також кореляційний зв'язок тяжкості хвороби (|r|=0,25; р=0,03), індексу SCORAD (|r|= -0,45; р=0,04), віком пацієнта (|r|=0,37; р=0,04), термінами розвитку хвороби (|r|=0,34; р=0,03) і рівнем сечовини (|r| =0,45; р=0,04), аланінамінотрансферазою (|r|=0,34; р=0,03). Відзначено тенденцію незначного підвищення рівня аланінамінотрансферази, тимолової проби, сечовини (в 1-1,5 рази від норми) у дорослих з важким перебігом атопічного дерматиту, у період загострень.
У загальному аналізі сечі у 12 пацієнтів 3б підгрупи змін не виявлено, в 5 випадках виявлено осад, слиз, солі. У 1б підгрупі – нормальні показники загального аналізу сечі відзначені у 28 пацієнтів, у 12 – слиз, сліди білка – 5, в одному випадку – солі фосфатів. Зазначені зміни характерні для сечового синдрому.
Отже, у дорослих пацієнтів з атопічним дерматитом, як і у дітей, показники гемограми корелюють з тяжкістю перебігу захворювання. В загальному аналізі крові основними змінними показниками є еозинофіли, рівень гемоглобіну, лейкоцитів, лімфоцитів.
* * *
Аналіз клінічної характеристики хворих на АД дітей та дорослих показав, що у пацієнтів з АД спостерігається переважне успадкування атопічних захворювань по материнській лінії (до 46 % випадків), в той час як по лінії батька тільки у 14,4 % (р≤0,01, за методом кутового перетворення Фішера).
Спадкова схильність (по одному або декількох захворювань) 1,5 рази вища у дітей, народжених в сім’ях, де батьки також страждають на захворювання з атопічною складовою. Основними успадкованими захворюваннями при цьому є АД, харчова алергія, бронхіальна астма, екзема.
Для дітей, які страждають на АД, в яких батьки також хворі на АД характерно: більш високий індекс SCORAD (порівняно з іншими групами) до (37,87±18,57) бала; більш ранній дебют хвороби (в середньому в (1,1±0,4) року життя.
Аналіз провокуючих факторів розвитку загострень АД у дітей вказав на їх різноманітнішій характер, але переважно в перші роки життя – це харчова алергія. Прояви харчової алергії було встановлено у 28 дітей, з них у 15 з важким атопічним дерматитом і у 13 – з легким/середньотяжким.
У пацієнтів з важким атопічним дерматитом полівалентна сенсибілізація (більш ніж 3-5 алергенів) зустрічалась достовірно частіше порівняно з пацієнтами з легким/середньотяжким АД (р=0,02, за критерієм Фішера). При аналізі спектра тригерних факторів розвитку атопічного дерматиту у дітей з даними їх батьків, в 12 сім’ях виявлено збіг по ряду провокуючих факторів, найбільш часто це харчові алергени. На відмінность від дітей у дорослих (8 випадків з 36 хворих) вище частота медикаментозної алергії як провокуючого фактора атопічного дерматиту (р<0,01), а харчова сенсибілізація вже не має такого визначального значення.
При більш детальному порівняльному аналізі змін шкіри, слизових оболонок дітей і дорослих, що страждають на атопічний дерматит, було встановлено, що такі специфічні, але не патогномонічні симптоми як: гіперлінейність долонь, періорбітальна потемніння («алергічне сяйво», дерматити кистей (артифіціальні) і стоп (мікогенни), хейліт, катаракта, поздовжня складка нижньої повіки, складчастість передньої поверхні шиї, потемніння шкіри очниць, сітчаста пігментація, рецидивні заїди, білий дермографізм достовірно частіше зустрічаються у дорослих. Для дорослих на відміну від дітей було характерним домінування ліхеноїдної форми.
З боку внутрішніх органів у дорослих, і у дітей найбільш часто, було виявлено патологію шлунково-кишкового тракту. Серед дітей до (85,29±4,33) % випадків, дорослих – (86,11±5,85) %. Спостерігаються достовірні відмінності в структурі захворювань ШКТ дорослих і дітей. Так, у 23 дорослих пацієнтів спостерігалася поліморбідність патології ШКТ, гастродуодениту (21 випадок), панкреатиту (22 випадки), у дорослих значно вищий відсоток патології печінки і жовчовивідної системи (в цілому до 20 випадків), діагностуються коліти та синдром подразненого товстого кишківника до 5 випадків. У дітей раннього віку частіше виявлявся дисбіоз кишківника (в 1д підгрупі – 5, в – 10 (2д у дітей з 3 років – зростала (в 2 рази, p<0,01) частота виявлення гастродуодениту, панкреатиту, дисбіозу кишківника.
Гельмінтози як супутні захворювання реєструються у дітей хворих на АД в 14-15 % випадків. Виявлено кореляцію між індексом SCORAD і результатом паразитологічного дослідження (|r|= -0,16; р=0,02), що підтверджує негативний вплив гельминтоза на перебіг АД у дітей.
Матеріали цього розділи висвітлено у наступних працях:
1. Паппа І.В. Особливості сімейного та особистого анамнезу у дорослих хворих на атопічний дерматит / І.В. Паппа, С.І. Шармазан // Матеріали української науково-практичної конференції «Захворювання шкіри та її похідних. Проблеми старіння шкіри», 19-20 березня 2009 р., м. Київ. – К., 2009. – С. 51–52.
2. Паппа І.В. Погляд на атопічний дерматит як на патологію із спадковою схильністю / І.В. Паппа, С.І. Шармазан // Тези доповідей матеріалів науково-практичної конференції «Міждисциплінарний підхід у профілактиці та лікуванні хронічних дерматозів», 17 травня 2010 р., м. Харків. – Дерматологія та венерологія. – 2010. – № 3. – С. 82–83.
3. Паппа І.В. Вікові клінічні особливості атопічного дерматиту / І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів ІІІ з’їзду сімейних лікарів України, 19–21 жовтня 2011 р., м. Дніпропетровськ. – Дніпропетровськ, 2011. – С. 65–66.
РОЗДІЛ 4
ОСОБЛИВОСТІ АЛЕРГОЛОГІЧНОГО СТАТУСУ ХВОРИХ НА АТОПІЧНИЙ ДЕРМАТИТ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СІМЕЙНОЇ СХИЛЬНОСТІ
4.1 Вікові особливості алергологічного статусу пацієнтів
Всі пацієнти (191 особа) були обстежені на наявність сенсибілізації до різних алергенів (харчових, побутових, епідермальних і т.д.) стандартними методами. Серед обстежених було 100 дітей і 91 дорослий, з них 104 страждали на АД (68 дітей і 36 дорослих). Тестування було проведено відносно 24 найбільш поширених алергенів. У кожній групі були розраховані середні рівні специфічних імуноглобулінів до кожного алергену.
За результатами обстеження виявлено особливості спектра і частоти сенсибілізації до різних алергенів у дорослих і дітей (таблиці 4.1 і 4.2).
Дані таблиці 4.1 вказують на перевищення допустимого рівня сенсибілізації у дорослих найбільш часто спостерігалося до таких алергенів як амброзія, тимофіївка, тополя, яйце, молоко коров’яче, гриби Aspergillus, домашній пил, кліщ D. Pteroni, кліщ Farinae, перо подушки. Рівень сенсибілізації в середніх показниках корелював з частотою сенсибілізації до даних алергенів. Найбільш часто (до 40 %) у пацієнтів реєструвалася алергічна схильність до побутових та епідермальних алергенів. З урахуванням отриманих даних при проведенні лікувальних і елімінаційних заходів у дорослих особливу увагу необхідно приділяти побутовим та пилковим алергенам, з харчових алергенів – молочним продуктам.
У таблиці 4.2 представлено частоту та рівні сенсибілізації до окремих алергенів у дітей. З таблиці видно, що на відміну від дорослих у дітей значно нижче середні показники сенсибілізації до пилкових алергенів, але вище частота і ступінь сенсибілізації до харчових алергенів, провідні з яких яйце, коров’яче молоко, пшениця. У дітей з важким перебігом АД достовірно частіше в порівнянні з легким/середньотяжким визначався підвищений рівень специфічних антитіл саме до даних алергенів.
Таблиця 4.1 – Частота і рівень сенсибілізації до різних алергенів у дорослих хворих на АД
| Тип алергену | Норма | Дорослі, n=36 | |||
| Рівень сенсибілізації | Частота сенсибілізації | ||||
| Me | LQ | UQ | Р% | ||
| Амброзія | 0-26 | 43,3 | 0,15 | 80,6 | 22,22 |
| Тимофіївка | 0-26 | 33,2 | 0,15 | 61,8 | 22,22 |
| Тополя | 0-26 | 36,3 | 0,15 | 94,0 | 13,89 |
| Кульбаба | 0-26 | 6,4 | 0,15 | 30,5 | 8,33 |
| Вільха чорная | 0-26 | 12,9 | 0,15 | 41,0 | 11,11 |
| Береза біла | 0-26 | 9,1 | 0,15 | 28,5 | 8,33 |
| Ліщина | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 27,6 | 13,89 |
| Лобода | 0-26 | 19,5 | 0,15 | 68,2 | 8,33 |
| Курине яйце | 0-26 | 28,9 | 0,15 | 47,7 | 19,44 |
| Яловичина | 0-26 | 10,5 | 0,15 | 8,0 | 2,78 |
| Жито | 0-26 | 14,9 | 0,15 | 42,9 | 8,33 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 38,6 | 0,15 | 89,0 | 19,44 |
| Курятина | 0-26 | 11,5 | 0,15 | 43,7 | 8,33 |
| Тріска | 0-26 | 11,5 | 0,15 | 40,1 | 8,33 |
| Свинина | 0-26 | 5,9 | 0,15 | 16,2 | 5,56 |
| Пшениця | 0-26 | 11,1 | 0,15 | 23,7 | 13,89 |
| Вівсянка | 0-26 | 4,3 | 0,15 | 11,0 | 2,78 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 30,6 | 0,15 | 78,7 | 19,44 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 35,2 | 0,15 | 78,9 | 19,44 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 54,7 | 0,15 | 90,5 | 27,78 |
| Домашній пил | 0-26 | 106,1 | 1,0 | 300,0 | 41,67 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 91,4 | 0,15 | 200,0 | 41,67 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 98,8 | 0,15 | 250,0 | 38,89 |
| Перо подушки | 0-26 | 58,6 | 0,15 | 101,0 | 27,78 |
Примітка: опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізняється від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
Таблиця 4.2 – Частота і рівень сенсибілізації до різних алергенів у дітей хворих на АД
| Тип алергену | Норма | Діти, n=68 | |||
| Рівень сенсибілізації | Частота сенсибілізації | ||||
| Me | LQ | UQ | Р% | ||
| Амброзія | 0-26 | 14,2 | 0,15 | 65,6 | 20,59 |
| Тимофіївка | 0-26 | 13,2 | 0,15 | 36,3 | 13,24 |
| Тополя | 0-26 | 10,8 | 0,15 | 20,4 | 13,24 |
| Кульбаба | 0-26 | 2,7 | 0,15 | 15,5 | 4,41 |
| Вільха чорная | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 54,0 | 7,35 |
| Береза біла | 0-26 | 6,1 | 0,15 | 15,5 | 10,29 |
| Ліщина | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 27,6 | 13,89 |
| Лобода | 0-26 | 10,9 | 0,15 | 48,2 | 5,88 |
| Курине яйце | 0-26 | 29,9 | 0,15 | 57,7 | 35,29 |
| Яловичина | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 32,1 | 5,88 |
| Жито | 0-26 | 7,4 | 0,15 | 18,3 | 8,82 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 42,4 | 0,15 | 62,0 | 33,82 |
| Курятина | 0-26 | 11,4 | 0,15 | 28,1 | 11,76 |
| Тріска | 0-26 | 21,5 | 0,15 | 39,1 | 20,59 |
| Свинина | 0-26 | 10,7 | 0,15 | 27,6 | 10,29 |
| Пшениця | 0-26 | 28,6 | 0,15 | 72,5 | 33,82 |
| Вівсянка | 0-26 | 12,3 | 0,15 | 28,5 | 14,71 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 21,6 | 0,15 | 52,1 | 14,71 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 20,2 | 0,15 | 46,1 | 16,18 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 44,9 | 0,15 | 86,9 | 25,00 |
| Домашній пил | 0-26 | 54,3 | 1,0 | 93,0 | 26,47 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 75,3 | 0,15 | 200,0 | 33,82 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 74,2 | 0,15 | 200,0 | 33,82 |
| Перо подушки | 0-26 | 49,6 | 0,15 | 95,0 | 20,59 |
Примітка: опис проводився для кількісних ознак розподіл, яких відрізняється від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
Досить високі, як і у дорослих, показники алергологічної перебудови в відношення побутових і епідермальних алергенів, що так само необхідно враховувати при проведенні профілактичних елімінаційних заходів.
У дорослих, які страждають на АД, рівень загального сироваткового Ig Е в середньому був на рівні (139,35±20,9) МО/мл з крайніми коливаннями від 18,65 до 197,49 МО/мл. У дітей даний показник був достовірно вище, і становив (222,4±26,5) МО/мл з крайніми коливаннями від 31,4 до 321,5 МО/мл.
У дітей з важким перебігом хвороби рівень загального IgE був відостовірно вище (р=0,004), ніж у дітей з легким/середньоважким АД, концентрація загального IgE відповідно перевищувала 300 МО/мл (p<0,05). Подібна тенденція спостерігалася і у дорослих.
При вивченні взаємозв’язку (за методом Спірмена) алергологічних показників (рівня загального сироваткового Ig Е) з імунологічними показниками була встановлена достовірна кореляція між рівнем сироваткового IgЕ і рівнем Ig А (|r| = -0,23; р=0,001), абсолютною кількістю CD -22 (|r| = 0,129; р=0,04), рівнем природних кілерів (|r| = 0,14; р=0,04) (таблиця 4.2). Дані результати відображають взаємозв’язок реагінових реакцій зі станом місцевого імунітету, що ще раз підтверджують значення стану природних бар’єрів (шкіри, слизових) у розвитку АД (табл. 4.3). Виявлен достовірний позитивний зв’язок між вмістом сироваткового Ig Е з індексом SCORAD (|r| = 0,4; р = 0,001), раннім початком хвороби (|r| = – 0,50; р=0,0001), тривалістю (|r| = 0, -50; р=0,004) і тяжкістю хвороби (|r| = –0,47; р=0,001), полісенсібілізації до алергенів (харчових, побутових), частотою наявності супутньої алергологічної патології (риніту, бронхіальної астми) (|r| = 0,19; р=0,0008), що є прямим відображенням тяжкості хвороби. З урахуванням цього моніторинг вмісту загального сироваткового Ig Е можливо використовувати і з прогностичної метою, особливо у дітей.
Таблиця 4.3 – Результати кореляційного аналізу вмісту загального IgЕ у пацієнтів хворих на АД з різними факторами
| Взаємозв’язок IgE з іншими показниками | R | t | P |
| Загальний IgА | -0,23 | – 3,2 | 0,001 |
| Лейкоцити | 0,14 | 1,98 | 0,04 |
| CD-4 % | -0,25 | -3,65 | 0,003 |
| CD-22 % | 0,129 | – 3,02 | 0,04 |
| Т хелп./Т супресори | -0,21 | 2,05 | 0,002 |
| NK-клітини | 0,14 | – 4,16 | 0,04 |
| Активність фагоцитозу | -0,28 | – 4,12 | 0,0005 |
| Інтенсивність фагоцитозу | -0,29 | – 4,24 | 0,0005 |
| НСТ-тест | -0,27 | – 3,88 | 0,0001 |
| SCORAD | 0,4 | – 6,01 | 0,001 |
| Тяжкість течії атопічного дерматиту | – 0,47 | – 7,34 | 0,0001 |
| Вік | -0,20 | – 2,82 | 0,0045 |
| Ранішній початок хвороби | – 0,5 | – 8,01 | 0,0001 |
| Тривалість хвороби | -0,50 | -8,05 | 0,004 |
| Супутні алергічні хвороби | 0,19 | 2,67 | 0,008 |
| Захворювання шлунково-кишкового тракту | 0,17 | 2,45 | 0,01 |
| Сенсибілізація до побутових алергенів | 0,14 | 2,31 | 0,04 |
| Генетика | -0,23 | – 3,35 | 0,01 |
Примітка. R розраховувалося за методом Спірмена
4.2 Порівняльна характеристика алергологічного статусу пацієнтів в залежності від сімейної схильності до атопічного дерматиту
З метою виявлення взаємозв’язку алергологічного статусу пацієнтів з сімейною схильністю до атопічного дерматиту, був проведений аналіз основних показників між підгрупами.
При детальному вивченні, отриманих результатів було встановлено, що найбільш високий рівень і спектр сенсибілізації до різних алергенів спостерігається у пацієнтів 1 групи, де є несприятлива спадкова схильність до АД, з віковими особливостями структури алергенів (таблиця 4.4). З 18 пацієнтів 1б підгрупи у 11 [(61,11±11,82) %] виявлено підвищені показники до окремих алергенів, з них у 10 [(90,91±9,09) %] хворих спостерігалася полівалентна сенсибілізація в середньому до 5 алергенів. У 1д підгрупі з 18 пацієнтів у 14 [(77,78±10,08) %] виявлено полівалентна алергічна реакція до ряду алергенів (в середньому до 6). У пацієнтів з тяжким перебігом АД полівалентна сенсибілізація зустрічалась достовірно частіше порівняно з пацієнтами з легким / середньотяжким АД (р = 0,03).
Як видно з таблиці, у пацієнтів 1б підгрупи (дорослі хворі на АД), відмічено перевищення середніх показників переважно до пилкових і побутових алергенів: амброзія (Me = 78,2; LQ = 1,0; UQ = 163,0), тимофіївка (Me = 44,3; LQ = 0,15; UQ = 90,3), тополя (Me = 36,3; LQ = 0,15; UQ = 60,0), вільха чорна (Me = 31,5; LQ = 0,15; UQ = 41,0), лобода (Me = 38,5; LQ = 0,15; UQ = 90,0), яйце (Me = 30,5; LQ = 0,15; UQ = 49, 0), домашній пил (Me = 48,5; LQ = 1,0; UQ = 101,0), кліщ D. Pteroni (Me = 46,2; LQ = 0,15; UQ = 101,0) кліщ Farinae (Me = 52,5; LQ = 0,15; UQ = 101,0), перо подушки (Me = 31,5; LQ = 0,15; UQ = 101,0).
У 1д підгрупі перевищення допустимого рівня антитіл до ряду алергенів виявлено у 14 [(77,78±10,08) %] пацієнтів. Як і в 1б підгрупі, в 1д – спостерігалася полівалентна сенсибілізація в середньому до 6 алергенів, частіше до харчових і побутових алергенів: яйце (Me = 44,5; LQ = 0,15; UQ = 95,0), молоко коров’яче (Me = 27,0; LQ = 0,15; UQ = 56,0), курятина (Me = 37,5; LQ = 0,15; UQ = 78,0), пшениця (Me = 29,5; LQ = 0 , 15; UQ = 80,0), кішка (Me = 39,5; LQ = 0,15; UQ = 101,0), домашній пил (Me = 35,0; LQ = 1,0; UQ = 101, 0), кліщ D. Pteroni (Me = 59,6; LQ = 0,15; UQ = 103,0) кліщ Farinae (Me = 55,0; LQ = 0,15; UQ = 103,0). Однак, незважаючи на вікові особливості спектра алергенів, у пацієнтів першої групи загальним домінуючим харчовим алергеном було – яйце, побутовими – домашній пил і антигени кліщів.
Таблиця 4.4 – Рівень сенсибілізації до різних алергенів пацієнтів 1 групи
| Тип алергену | Норма | 1 група | |||||
| 1б підгрупа, n=18 | 1д підгрупа, n=18 | ||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Амброзія | 0-26 | 78,2 | 1,0 | 163,0 | 13,5 | 0,15 | 37,5 |
| Тимофіївка | 0-26 | 44,3 | 0,15 | 90,3 | 23,3 | 0,15 | 33,0 |
| Тополя | 0-26 | 36,3 | 0,15 | 60,0 | 11,5 | 0,15 | 24,5 |
| Кульбаба | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 8,5 | 4,5 | 0,15 | 11,5 |
| Вільха чорна | 0-26 | 31,5 | 0,15 | 41,0 | 3,5 | 0,15 | 13,5 |
| Береза біла | 0-26 | 5,1 | 0,15 | 15,0 | 4,0 | 0,15 | 6,5 |
| Ліщина | 0-26 | 15,5 | 0,15 | 23,0 | 3,0 | 0,15 | 15,0 |
| Лобода | 0-26 | 38,5 | 0,15 | 89,0 | 5,5 | 0,15 | 23,5 |
| Курине яйце | 0-26 | 30,5 | 0,15 | 49,0 | 44,5 | 0,15 | 95,0 |
| Яловичина | 0-26 | 2,5 | 0,15 | 8,0 | 2,0 | 0,15 | 6,0 |
| Жито | 0-26 | 4,0 | 0,15 | 8,0 | 5,5 | 0,15 | 18,0 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 17,5 | 0,15 | 25,0 | 27,0 | 0,15 | 56,0 |
| Курятина | 0-26 | 1,5 | 0,15 | 15,0 | 37,5 | 0,15 | 78,0 |
| Тріска | 0-26 | 1,5 | 0,15 | 11,0 | 15,5 | 0,15 | 46,0 |
| Свинина | 0-26 | 1,0 | 0,15 | 8,0 | 6,5 | 0,15 | 45,0 |
| Пшениця | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 23,5 | 29,5 | 0,15 | 80,0 |
| Вівсянка | 0-26 | 5,5 | 0,15 | 34,0 | 10,5 | 0,15 | 37,0 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 3,0 | 0,15 | 14,0 | 12,5 | 0,15 | 34,0 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 36,0 | 6,5 | 0,15 | 23,0 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 19,5 | 0,15 | 45,0 | 39,5 | 0,15 | 101,0 |
| Домашній пил | 0-26 | 48,5 | 1,0 | 101,0 | 35,0 | 0,15 | 101,0 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 46,2 | 0,15 | 101,0 | 59,6 | 4,0 | 103,0 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 52,5 | 0,15 | 101,0 | 55,0 | 10,0 | 103,0 |
| Перо подушки | 0-26 | 31,5 | 0,15 | 101,0 | 26,0 | 0,15 | 56,0 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
При детальному аналізі анамнезу хвороби, було встановлено, що в 1б підгрупі 4 [(22,2±10,1) %] пацієнти достовірно вказували, на наявність харчової алергії до певних продуктів (шоколад, яйце, молоко, горіхи), 2 [(11,1±7,6) %] – на алергічні реакції на шерсть тварин, 2 – на хімічні промислові алергени, 2 [(11,1±7,6) %] – домашній пил, 1 – пилок рослин, що підтверджувалося даними обстеження.
Чотири [(22,2±1,1) %] пацієнти відзначали патологічну реакцію на медикаменти. У 107 пацієнтів була виявлена прихована сенсибілізація до ряду антигенів, що підтверджує необхідність обов’язкового розширеного алергологічного обстеження, щоб надалі максимально скоординувати лікувальні та профілактичні заходи. Виявлена висока полісенсібілізаціі з підвищенням загального Ig E у пацієнтів 1б підгрупи, середній рівень, якого складав Me = 75,0; LQ = 16,0; UQ = 103,0.
В 1д підгрупі за даними анамнезу у 7 [(38,9±11,8) %] дітей реєструвалася харчова алергія на цитрусові, горіхи, шоколад, яйце, молоко, що достовірно було частіше порівняно з дорослими (р <0,05). Тільки у одного пацієнта за даними анамнезу реєструвалася алергія на домашній пил. Прихована сенсибілізації була виявлена у 10 пацієнтів. Рівень IgE у пацієнтів 1д підгрупи становив – Me = 312,0; LQ = 52,0; UQ = 344,0.
При вивченні впливу спадкової схильності до гіперергіческого реакції на певні алергени, було встановлено, що в 1 групі в 10 родинах (з 14) у дітей та їх батьків є підвищена чутливість до загальних алергенів. В середньому в кожній родині було виявлено від 2 до 3 загальних алергенів. Найбільш часто це: антигени кліщів D. Pteroni і D. Farinae [(70,00±15,28) %], домашній пил [(60,00±16,33) %], що свідчить про значне негативний вплив середовища проживання на розвиток захворювання в родинах із спадковою схильністю до АД. В поодиноких випадках загальними алергенами були крупа вівсяна [(10,00±10,00) %], пшениця [(10,00±10,00) %], м’ясо курки [(10,00±10,00) %], перо подушки [(10,00±10,00) %], коров’яче молоко [(10,00±10,00) %], яйце [(10,00±10,00) %], амброзія [(10,00±10,00) %], тополя [(10,00±10,00) %], кішка [(10,00±10,00) %] (рис. 4.1).
Рисунок 4.1 – Частота (%) виявлення і спектр загальних алергенів у родинах 1 групи
При детальному аналізі характеру вигодовування в період новонародженості було встановлено, що з 18 пацієнтів 1б підгрупи у 10 [(55,56±12,05) %] було грудне, у 7 [(38,89±11,82) %] – змішане, у 1 [(5,56±5,56) %] – штучне. Переважна більшість [(83,33±9,04) %] не були щеплені і відповідно входили в групу ризику неімунних проти основних епідемічно небезпечних інфекційних хвороб.
При вивченні сімейного анамнезу, щодо наявності захворювань шкіри та інших патологічних станів було встановлено, що з 18 пацієнтів 1б підгрупи – у матерів 2 хворих була бронхіальна астма, ще у 2 – псоріаз, по одному випадку – екзема і АД. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по материнській лінії тільки в одному випадку була встановлена бронхіальна астма. По лінії батька: в 1 випадку – АД. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по батьківській лінії тільки в одному випадку була встановлена екзема.
При вивченні сімейного анамнезу, було встановлено, що у 11 [(61,1±11,8) %] хворих 1д підгрупи матері страждали хворобами з алергологічною складовою: 8 [(44,4±12,1) %] – на атопічний дерматит, 2 [(11,1±7,6) %] – на екзему, 1 [(5,7±5,7) %] – на бронхіальну астму. У найближчих родичів по материнській лінії (бабуся, дідусь) тільки в 1 випадку виявлено бронхіальну астму. По лінії батька: в 1 випадку – атопічний дерматит та риніт. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по батьківській лінії в двох випадках була встановлена бронхіальна астма. Практично всі діти (17 осіб – (94,44±5,56) %) не були щеплені. При аналізі характеру вигодовування було встановлено, що у 9 [(50,00±12,13) %] було грудне, у 7 [(38,89±11,82) %] – змішане, 1 [(5,56±5,56) %] – штучне. Тільки 1 пацієнт був щеплений згідно з календарем вакцинації.
У пацієнтів 2 групи (таблиця 4.5), незважаючи на те, що клінічні прояви АД реєструвалися тільки у дітей (2д підгрупа), виявлена прихована сенсибілізація у 8 [(18,18±5,88) %] «клінічно здорових» дорослих (2б підгрупа). Найбільш значимою була реакція до пилкових алергенів: амброзії (Me = 37,5; LQ = 1,0; UQ = 79,0), тимофіївці (Me = 47,0; LQ = 0,15; UQ = 76,0), тополі (Me = 44,5; LQ = 0,15; UQ = 89,0). У більшості пацієнтів (33 – (75,00±16,37) %) спостерігалася полівалентна сенсибілізація в середньому до 8 алергенів. Клінічно у пацієнтів даної підгрупи не було проявів будь-якої атопічної патології, але приховану алергічну перебудову організму у них підтверджував і підвищений рівень IgE, який становив Me = 80,6; LQ = 11,6; UQ = 103,0. За даними анамнезу в дитинстві у 3 пацієнток 2б підгрупи були поодинокі випадки харчової алергії на цитрусові, горіхи, шоколад, в 1 – на хімічні промислові речовини, 2 – на домашній пил. При вивченні сімейного анамнезу у 3 пацієнтів матері страждали на атопічний дерматит (АД), в одному випадку – екземою, у 2 – батьки хворіли на АД.
Таблиця 4.5 – Рівень сенсибілізації до різних алергенів пацієнтів 2 групи
| Тип алергену | Норма | 2 група | |||||
| 2б підгрупа, n=44 | 2д підгрупа, n=50 | ||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Амброзія | 0-26 | 37,5 | 1,0 | 79,0 | 14,5 | 0,15 | 41,5 |
| Тимофіївка | 0-26 | 47,0 | 0,15 | 76,5 | 16,5 | 0,15 | 45,0 |
| Тополя | 0-26 | 44,5 | 0,15 | 89,0 | 11,5 | 0,15 | 34,5 |
| Кульбаба | 0-26 | 5,5 | 0,15 | 9,5 | 1,5 | 0,15 | 5,5 |
| Вільха чорна | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 23,0 | 5,5 | 0,15 | 9,5 |
| Береза біла | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 34,0 | 7,0 | 0,15 | 17,5 |
| Ліщина | 0-26 | 10,5 | 0,15 | 21,0 | 5,0 | 0,15 | 14,0 |
| Лобода | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 34,0 | 13,5 | 0,15 | 36,5 |
| Курине яйце | 0-26 | 16,5 | 0,15 | 36,0 | 28,5 | 0,15 | 64,0 |
| Яловичина | 0-26 | 9,0 | 0,15 | 23,0 | 9,5 | 0,15 | 26,0 |
| Жито | 0-26 | 14,0 | 0,15 | 28,0 | 8,0 | 0,15 | 24,0 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 11,0 | 0,15 | 28,0 | 48,0 | 0,15 | 102,0 |
| Курятина | 0-26 | 7,0 | 0,15 | 18,5 | 1,5 | 0,15 | 8,0 |
| Тріска | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 18,0 | 22,5 | 0,15 | 48,0 |
| Свинина | 0-26 | 14,5 | 0,15 | 28,0 | 12,0 | 0,15 | 36,0 |
| Пшениця | 0-26 | 9,5 | 0,15 | 25,5 | 28,5 | 0,15 | 67,0 |
| Вівсянка | 0-26 | 12,5 | 0,15 | 36,0 | 12,0 | 0,15 | 38,0 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 12,0 | 0,15 | 38,0 | 24,5 | 0,15 | 49,0 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 14,5 | 0,15 | 32,0 | 25,5 | 0,15 | 39,0 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 20,5 | 0,15 | 53,0 | 29,5 | 0,15 | 54,0 |
| Домашній пил | 0-26 | 15,5 | 1,0 | 39,0 | 25,0 | 0,15 | 52,0 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 25,5 | 0,15 | 41,0 | 31,0 | 1,0 | 101,0 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 24,5 | 0,15 | 49,0 | 31,0 | 0,15 | 101,0 |
| Перо подушки | 0-26 | 14,0 | 0,15 | 34,0 | 24,0 | 0,15 | 56,0 |
Примітка: опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
У пацієнтів 2д підгрупи (діти, хворі на АД) перевищення допустимого рівня антитіл до алергенів було відзначено у 43 [(86,00±4,96) %] хворих. З них у 40 [(93,02±3,93) %] діагностована полівалентна сенсибілізація в середньому до 4-5 алергенів. Структура сенсибілізації в даній підгрупі була схожа з пацієнтами 1д підрупи, що відображає загальні вікові особливості етапності контактів з різними алергенами. Домінували харчові та побутові алергени: яйце (Me = 28,5; LQ = 0,15; UQ = 64,0), молоко коров’яче (Me = 48,0; LQ = 0,15; UQ = 102,0), пшениця (Me = 28,5; LQ = 0,15; UQ = 68,0), кішка (Me = 29,5; LQ = 0,15; UQ = 54,0), кліщ D. Pteroni (Me = 31, 0; LQ = 1,0; UQ = 101,0) кліщ Farinae (Me = 31,0; LQ = 0,15; UQ = 101,0). Середній рівень IgE у пацієнтів 2д підгрупи становив Me = 226,0; LQ = 26,1; UQ = 261,8; індекс SCORAD – (31,2±10,12) бала, з діапазоном коливань в межах від 13,9 до 63,1 бала.
У 2д підгрупі за даними анамнезу у 11 [(22,00±5,92) %] дітей реєструвалася харчова алергія на цитрусові, горіхи, шоколад, яйце, молоко, хліб, що достовірно було частіше порівняно з дорослими. В 2 випадках – на шерсть тварин, у 3 – алергія на домашній пил. Прихована сенсибілізації з ряду інших алергенів була виявлена у 38 [(76,00±6,10) %] пацієнтів.
Тільки 4 [(8,00±3,88) %] дитини з даної підгрупи були щеплені. При аналізі характеру вигодовування було встановлено, що практично з однаковою частотою застосовувалося грудне (26 пацієнтів – (52,00±7,14) %) і змішане годування (23 пацієнтів – (46,00±7,12) %) і тільки в 1 випадку – штучне .
При вивченні сімейного анамнезу, було встановлено, що у 10 [(20,00±5,71) %] хворих 2д підгрупи матері страждали: 5 – на атопічний дерматит, 3 – на харчову алергією, 1 – на псоріаз, 1 – на фотодерматоз. У найближчих родичів по материнській лінії (бабуся, дідусь) специфічних захворювань не виявлено. По лінії батька: в 1 випадку – атопічний дерматит. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по батьківській лінії в одному випадку – псоріаз.
При вивченні впливу спадкової схильності до патологічної реакції на певні алергени, було встановлено, що у 2 групі в 5 сім’ях у дітей та їх батьків була підвищена чутливість до одних і тих же алергенів. В середньому в кожній родині було до 2 загальних алергенів, серед яких можна виділити: антигени кліщів D. Pteroni [(40,00±24,49) %] і D. Farinae [(20,00±20,00) %], крупа вівсяна [(40,00±24,49) %], собака [(20,00±20,00) %], кішка [(20,00±20,00) %], яйце [(20,00±20,00) %], пшениця [(20,00±20,00) %]. Як і в 1 групі, але в меншому ступені, у пацієнтів 2 групи відзначено домінування в спектрі загальної сенсибілізації антигенів кліщів, що ще раз підтверджує значення середовищних факторів у розвитку атопії і загострень (рис. 4.2).
Рисунок 4.2 – Частота (%) виявлення і спектр загальних алергенів у родинах 2 групи
У 3 групі перевищення допустимого рівня показників відзначено тільки в 3б підгрупі (дорослі, хворі на АД), що узгоджувалося з даними анамнезу та клініки (таблиця 4.6).
Таблиця 4.6 – Рівень сенсибілізації до різних алергенів пацієнтів 3 групи
| Тип алергену | Норма | 3 група | |||||
| 3б підгрупа, n=18 | 3д підгрупа, n=12 | ||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Амброзія | 0-26 | 14,5 | 0,15 | 41,0 | 8,5 | 0,15 | 22,5 |
| Тимофіївка | 0-26 | 16,5 | 0,15 | 40,5 | 22,0 | 0,15 | 41,0 |
| Тополя | 0-26 | 36,5 | 0,15 | 68,0 | 10,5 | 0,15 | 18,5 |
| Кульбаба | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 15,5 | 3,5 | 0,15 | 8,5 |
| Вільха чорна | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 11,0 | 10,5 | 0,15 | 23,5 |
| Береза біла | 0-26 | 11,5 | 0,15 | 19,0 | 2,0 | 0,15 | 4,5 |
| Ліщина | 0-26 | 11,5 | 0,15 | 21,0 | 2,0 | 0,15 | 5,5 |
| Лобода | 0-26 | 3,5 | 0,15 | 6,5 | 2,5 | 0,15 | 4,5 |
| Курине яйце | 0-26 | 27,5 | 0,15 | 53,0 | 4,5 | 0,15 | 8,0 |
| Яловичина | 0-26 | 18,5 | 0,15 | 38,0 | 10,0 | 0,15 | 26,0 |
| Жито | 0-26 | 25,5 | 0,15 | 48,0 | 10,5 | 0,15 | 28,0 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 59,5 | 0,15 | 138,0 | 10,5 | 0,15 | 26,0 |
| Курятина | 0-26 | 22,5 | 0,15 | 35,0 | 11,5 | 0,15 | 18,0 |
| Тріска | 0-26 | 21,5 | 0,15 | 43,0 | 10,5 | 0,15 | 25,0 |
| Свинина | 0-26 | 5,0 | 0,15 | 12,0 | 10,5 | 0,15 | 23,0 |
| Пшениця | 0-26 | 9,5 | 0,15 | 18,5 | 11,5 | 0,15 | 38,0 |
| Вівсянка | 0-26 | 2,5 | 0,15 | 4,0 | 10,5 | 0,15 | 19,0 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 48,0 | 0,15 | 97,0 | 2,5 | 0,15 | 6,0 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 29,5 | 0,15 | 40,0 | 12,5 | 0,15 | 27,0 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 40,5 | 0,15 | 97,0 | 3,5 | 0,15 | 14,0 |
| Домашній пил | 0-26 | 42,5 | 1,0 | 101,0 | 6,0 | 0,15 | 13,0 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 32,5 | 0,15 | 63,0 | 4,5 | 4,0 | 15,0 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 29,5 | 0,15 | 89,0 | 9,0 | 10,0 | 16,5 |
| Перо подушки | 0-26 | 30,5 | 0,15 | 101,0 | 5,0 | 0,15 | 12,0 |
Примітка: опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
З 18 пацієнтів 3б підгрупи у 13 [(72,22±10,86) %] виявлена сенсибілізація (у (84,62±10,42) % полівалентна) в середньому до 5 алергенів. У структурі алергенів домінували пилкові та побутові: тополя (Me = 36,5; LQ = 0,15; UQ = 68,0), яйце (Me = 27,5; LQ = 0,15; UQ = 53,0), гриби Aspergillus (Me = 48,0; LQ = 0,15; UQ = 95,0)), кішка (Me = 40,5; LQ = 0,15; UQ = 90,0), собака (Me = 29, 5; LQ = 0,15; UQ = 40,0), домашній пил (Me = 42,5; LQ = 1,0; UQ = 101,0), кліщ D. Pteroni (Me = 32,5; LQ = 0,15; UQ = 61,0) кліщ Farinae (Me = 29,5; LQ = 0,15; UQ = 89,0), перо подушки (Me = 30,5; LQ = 0,15; UQ = 101 , 0).
Середній рівень IgE у пацієнтів 3б підгрупи становив Me = 203,3; LQ = 20,0; UQ = 282,8; SCORAD – Me = 41,2; LQ = 30,4; UQ = 47,5. Структура сенсибілізації до алергенів в цілому, збігається зі структурою 1б підгрупи (дорослі хворі на АД). За даними вакцинального анамнезу, переважна більшість пацієнтів [(83,3±9,1) %] не були щеплені. При аналізі характеру вигодовування було встановлено, що переважало грудне [(33,3±11,4) %] і змішане годування [(44,4±12,1) %] і тільки в 4 випадках – штучне.
При вивченні сімейного анамнезу, було встановлено, що у 3 [(16,7±9,0) %] хворих 3б підгрупи матері страждали на бронхіальну астму, в одиничних випадках – атопічний дерматит, екзему, псоріаз. У найближчих родичів по материнській лінії (бабуся, дідусь) у 6 [(33,3±11,4) %] виявлені алергічні захворювання (бронхіальна астма, алергічний риніт, дерматит, харчова алергія. По лінії батька: в 1 випадку – атопічний дерматит. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по батьківській лінії тільки в поодиноких випадках – бронхіальна астма, екзема.
В 3д підгрупі середні алергологічні показники знаходилися в межах норми. Середній рівень IgE становив Me=26,0; LQ=8,3; UQ=49,8. За даними анамнезу було встановлено, що у 12 клінічно здорових дітей у 11 [(91,7±8,3) %] – матері хворіють на атопічний дерматит. У найближчих родичів по материнській лінії (бабуся, дідусь) у 4 [(33,3±11,2) %] виявлено захворювання алергічної природи (алергічний риніт, дерматит, харчова алергія). По лінії батька: в 2 випадках – атопічний дерматит, поодинокі – алергічний риніт, харчова алергія. У найближчих родичів (бабуся, дідусь) по батьківській лінії тільки в одиничних випадках – харчова алергія, екзема.
При детальному аналізі в родинах 3 групи загальних алергенів, що викликають сенсибілізацію або атопії у дітей та дорослих, виявлено не було.
В 4 групі (порівняння) всі середні показники знаходилися в межах норми, як у дорослих, так і у дітей (таблиця 4.7).
Середній рівень IgE у пацієнтів 4б підгрупи становив Me = 17,1; LQ = 11,6; UQ = 20,0; пацієнтів 4д підгрупи – Me = 14,9; LQ = 12,0; UQ = 18,2.
Переважна більшість родичів пацієнтів 4 групи були здорові як по лінії матері, так і батька. Однак, незважаючи на загальне клініко-анамнестичне благополуччя жоден пацієнт з 4 групи не вакцинований.
При детальному аналізі кореляцій за методом Спірмена показників імунітету та алергологічного статусу було встановлено, що є помірний і слабкий зв’язок між рівнем IgE і сенсибілізацією до певних алергенів (таблиця 4.8), з усіма іншими показниками статистичної зв’язку не виявлено.
При аналізі взаємозв’язку рівня загального IgE з кількістю позитивних специфічних алергологічних тестів встановлено, що у пацієнтів з рівнем загального сироваткового IgE> 300 МО / мл достовірно частіше виявляється сенсибілізація до 4 і більше алергенів (p=0,001), особливо чітко дана кореляція простежується у дітей.
У ході досліджень були виявлені кореляції косенсібілізаціі між окремими алергенами (таблиця 4.9).
Таким чином, при алергологічному обстеженні пацієнтів хворих на АД мінімальний набір діагностованих алергенів повинен індивідуально доповнюватися з урахуванням можливості перехресної сенсибілізації. Елімінаційні профілактичні заходи повинні також коригуватися з урахуванням отриманих результатів.
Таблиця 4.7 – Рівень сенсибілізації до різних алергенів пацієнтів 4 групи
| Тип алергену | Норма | 4 група | |||||
| 4б | 4д | ||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Амброзія | 0-26 | 3,5 | 1,0 | 6,0 | 4,5 | 0,15 | 7,5 |
| Тимофіївка | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 10,5 | 9,5 | 0,15 | 23,0 |
| Тополя | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 6,0 | 3,5 | 0,15 | 7,5 |
| Кульбаба | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 11,5 | 7,5 | 0,15 | 10,5 |
| Вільха чорна | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 11,0 | 7,5 | 0,15 | 11,5 |
| Береза біла | 0-26 | 5,5 | 0,15 | 14,0 | 3,5 | 0,15 | 8,5 |
| Ліщина | 0-26 | 1,5 | 0,15 | 4,0 | 4,0 | 0,15 | 9,0 |
| Лобода | 0-26 | 7,5 | 0,15 | 9,0 | 4,5 | 0,15 | 14,5 |
| Курине яйце | 0-26 | 1,5 | 0,15 | 4,0 | 7,5 | 0,15 | 16,0 |
| Яловичина | 0-26 | 1,5 | 0,15 | 4,0 | 9,0 | 0,15 | 16,0 |
| Жито | 0-26 | 4,5 | 0,15 | 7,0 | 9,5 | 0,15 | 15,0 |
| Молоко коров’яче | 0-26 | 7,5 | 0,15 | 17,0 | 14,5 | 0,15 | 26,0 |
| Курятина | 0-26 | 9,5 | 0,15 | 27,0 | 10,5 | 0,15 | 18,0 |
| Тріска | 0-26 | 8,5 | 0,15 | 18,0 | 18,5 | 0,15 | 28,0 |
| Свинина | 0-26 | 13,0 | 0,15 | 28,0 | 12,5 | 0,15 | 38,0 |
| Пшениця | 0-26 | 13,5 | 0,15 | 26,5 | 8,5 | 0,15 | 27,0 |
| Вівсянка | 0-26 | 14,5 | 0,15 | 24,0 | 8,5 | 0,15 | 18,0 |
| Гриби Aspergillus | 0-26 | 12,5 | 0,15 | 35,0 | 10,5 | 0,15 | 28,0 |
| Шерсть собаки | 0-26 | 5,5 | 0,15 | 31,0 | 2,5 | 0,15 | 4,0 |
| Шерсть кішки | 0-26 | 3,5 | 0,15 | 9,0 | 1,5 | 0,15 | 8,0 |
| Домашній пил | 0-26 | 3,5 | 1,0 | 10,0 | 6,5 | 0,15 | 12,0 |
| Кліщ D. Pteroni | 0-26 | 12,5 | 0,15 | 20,0 | 10,0 | 4,0 | 0,0 |
| Кліщ Farinae | 0-26 | 7,5 | 0,15 | 21,0 | 11,0 | 0,15 | 23,0 |
| Перо подушки | 0-26 | 6,5 | 0,15 | 18,0 | 11,0 | 0,15 | 25,0 |
Примітка: опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
Таблиця 4.8 – Результати кореляційного аналізу вмісту загального IgE у пацієнтів хворих на АД з різними алергенами
| Тип алергену | R | t | P |
| Кульбаба | – 0,34 | – 4,98 | 0,0001 |
| Ліщина | -0,32 | – 4,65 | 0,0006 |
| Лобода | – 0,3 | – 4,47 | 0,001 |
| Яйце | -0,15 | – 2,16 | 0,03 |
| Яловичина | – 0,29 | -4,23 | 0,0006 |
| Жито | – 0,16 | – 2,35 | 0,01 |
| Курятина | – 0,24 | – 3,47 | 0,007 |
| Тріска | 0,31 | – 4,54 | 0,001 |
| Свинина | – 0,34 | – 5,07 | 0,001 |
| Вівсянка | – 0,35 | – 5,12 | 0,001 |
| Перо подушки | 0,20 | – 2,08 | 0,004 |
Примітка. R – значення коефіцієнту кореляції; Р – достовірність кореляції
Таблиця 4.9 – Результати кореляційного аналізу перехресної сенсибілізації між окремими алергенами у пацієнтів хворих на АД
| Типи алергенів | R | t | P |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Амброзія – тимофіївка | 0,53 | 8,64 | 0,00005 |
| Амброзія- тополя | 0,53 | 8,71 | 0,0007 |
| Амброзія – вільха | 0,35 | 5,13 | 0,0001 |
| Амброзія – береза | 0,20 | 2,93 | 0,003 |
| Амброзія – ліщина | 0,24 | 3,52 | 0,005 |
| Амброзія – лобода | 0,21 | 3,08 | 0,002 |
| Жито – вівсянка | 0,33 | 4,92 | 0,002 |
| Яйце – тріска | 0,14 | 2,04 | 0,042 |
| Молоко коров’яче – свинина | 0,17 | 2,38 | 0,017 |
Продовження таблиці 4.9
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Молоко коров’яче – курятина | 0,19 | 2,80 | 0,005 |
| Молоко коров’яче – вівсянка | 0,14 | 2,04 | 0,04 |
| Пшениця – гриби Aspergillus | 0,15 | 2,21 | 0,027 |
| Жито – гриби Aspergillus | 0,21 | 2,98 | 0,003 |
| Шерсть кішки – шерсть собаки | 0,25 | 2,18 | 0,002 |
| Шерсть кішки – домашня пил | 0,32 | 4,75 | 0,004 |
| Шерсть собаки – домашня пил | 0,17 | 2,37 | 0,01 |
| Домашній пил – кліщ D. Pteroni | 0,26 | 3,84 | 0,001 |
| Домашній пил – кліщ Farinae | 0,35 | 4,40 | 0,0001 |
Примітка. R – значення коефіцієнту кореляції; Р – достовірність кореляції
* * *
Проведене дослідження дозволило виявити, що: існують вікові особливості структури сенсибілізації до алергенів. Перевищення допустимого рівня специфічних імуноглобулінів у дорослих найбільш часто спостерігалося до пилкових, побутових і епідермальних алергенів, у дітей – до харчових, дещо рідше побутових.
У переважаючої більшості пацієнтів мала місце (80-90 %) полівалентна сенсибілізація (в середньому до 4-5 алергенів). У 40-50 % – при додатковому обстеженні – реєструється прихована сенсибілізація з ряду алергенів, які раніше за даними анамнезу були невідомі.
Серед обстежених «клінічно здорових» пацієнтів у (18,18±5,88) % виявлена прихована полівалентна сенсибілізація до ряду алергенів, серед яких найбільш значущими були пилкові.
У родинах з несприятливою спадковою схильністю, особливо у випадку хвороби у дітей та їх батьків, в 50-70 % випадків має місце сенсибілізація до загальних алергенів, серед яких провідне значення мають побутові.
У 15-25 % пацієнтів реєструється спадковий зв’язок, переважно по материнській лінії, у розвитку захворювань з алергологічною складовою (брохіальная астма, АД).
Практично всі пацієнти хворі на АД не були вакциновані і відповідно становлять групу ризику до розвитку інфекційних захворювань.
Найбільш високий рівень загального сироваткового імуноглобуліну E був виявлений у дітей хворих на АД і корелював з тяжкістю перебігу хвороби. Виявлено прямий позитивний кореляційний зв’язок між рівнем сироваткового IgE, фактом полівалентної сенсибілізації, індексом SCORAD, раннім початком і тривалістю хвороби.
Матеріали цього розділи висвітлено у наступних працях:
1. Калюжная Л.Д. Особенности аллергологического статуса пациентов больных атопическим дерматитом в зависимоти от семейной предрасположенности / Л.Д. Калюжная, И.В. Паппа // Дерматологія та венерологія. – 2015. – № 2 (68). – С. 49–61.
2. Паппа І.В. Анамнестичні особливості у хворих на алергодерматози / І.В. Паппа, С.І. Шармазан // Тези доповідей матеріалів науково-практичної конференції «Підвищення якості медичної допомоги: наукові засади та практичні результати», 22 жовтня 2010 р., м. Київ. – К., 2010. – С. 118–119.
3. Паппа І.В. Аналіз показників SCORAD у хворих на атопічний дерматит з обтяженим алергологічним анамнезом / І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів науково-практичній конференції «Досвід наукового пошуку молодих вчених дерматовенерологів», 25 листопада 2010 р., м. Київ. – К., 2010.– С. 73–75.
4. Шармазан С.І. Особливості алергологічного підґрунтя у хворих на атопічний дерматит / С.І. Шармазан, І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів науково – практичній конференції «Проблеми дерматології та ЗПСШ», 1–2 березня 2011 р. – м. Київ. – К., 2011. – С. 63–66.
5. Паппа І.В. Особливості алергічної реакції у хворих на алергодерматози із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту / І.В. Мацідонська, І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів науково-практичній конференції «Кроки до розробки стандартів діагностики та лікування шкіри та ІПСШ», 15–16 березня 2012 р., м. Київ. – К., 2012. – С. 157–158.
6. Паппа І.В. Особенности аллергологического статуса пациентов с атопическим дерматитом в зависимости от семейной предрасположенности / І.В. Паппа // Тези матеріалів науково-практичної школи «Молоді науковці – майбутнє української дерматовенерології», 21–22 листопада 2014 р., м. Київ. – К., 2014. – С. 53–55.
РОЗДІЛ 5
ОСОБЛИВОСТІ ІМУНОГО СТАТУСУ ХВОРИХ
НА АТОПІЧНИЙ ДЕРМАТИТ
5.1 Характеристика показників клітинного і гуморального імунітету дітей хворих на атопічний дерматит
Імунологічне дослідження крові було проведено 101 дітині (з них 68 хвориють на атопічний дерматит), які за клініко-віковими особливостями були розподілені на 3 групи: до 5 років, c 6 до 10 років, з 11 до 17 років. Контрольну групу в кожному віці хворих діткам складали здорові.
Як видно з таблиці 5.1, для дітей у віці до 5 років хворих на АД був характерний дисбаланс кількісного складу та функціональної активності клітинної ланки імунітету: статистично значуще (порівняно зі здоровими дітьми) підвищення загальної кількості лімфоцитів (Ме=44,82; p=0,04), абсолютного числа Т-лімфоцитів (CD-3) (Ме=2,15; p=0,02), Т-хелперів (CD-4) (Ме=1,28; p=0,0003), Т-супресорів (CD-8) (Ме=0,91; p=0,004) і клітин гуморального імунітету В-лімфоцитів (CD-22) (Ме=0,77; p=0,004) на тлі пригнічення неспецифічної резистентності у вигляді придушення фагоцитарної активності нейтрофілів (пригнічення активності та інтенсивності фагоцитозу (Ме=34,98; p=0,0003 і Ме=5,76; p=0,003, відповідно). Більш ніж на 50 % від норми спостерігалося зниження спонтанного тесту з НСТ , що свідчило про придушення захисних внутрішньоклітинних антибактеріальних систем.
У здорових дітей віком до 5 років, також спостерігалося збільшення відносного і абсолютного числа В-лімфоцитів CD-22 (Ме=25,58 і Ме=0,51, відповідно), що відображало напруженість гуморального імунітету в даний віковий період, но показники неспецифічної резистентності організму були в межах норми (таблиця 5.1).
У пацієнтів хворих на АД, На відміну від здорових дітей у цих пацієнтів , спостерігалося значне (в середньому в 8 разів) підвищення рівня загального сироваткового IgE (Ме=188,8, р=0,004) на тлі відносного зниження рівня (на відміну від групи порівняння) IgА (Ме=1,24, р=0,004), що свідчило про різкий дисбаланс гуморальної системи імунітету.
Таблиця 5.1 – Порівняльна характеристика показників
клітинно-гуморального імунітету дітей до 5 років
| Імунологічні показники | Норма | Діти хворі на АД, n=36 | Здорові діти, n=10 | Р | ||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | |||
| Загальний IgE | До 25 | 188,8 | 38,4 | 336,4 | 25,65 | 12,0 | 28,0 | 0.004 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1,05 | 0,59 | 1,18 | 1,26 | 1,06 | 1,37 | 0,004 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,24 | 1,03 | 1,40 | 1,2 | 1,17 | 1.67 | 0,87 |
| Загальний IgG | 10-15 | 10,53 | 8,71 | 12,01 | 10,68 | 10,4 | 11,03 | 1,00 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 44,82 | 33,0 | 60,0 | 37,50 | 34,0 | 40,0 | 0,04 |
| CD-3,% | 56-65 | 58,53 | 45,0 | 65,0 | 55,60 | 35,0 | 58,0 | 0,78 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 2,15 | 1,57 | 2,90 | 1,49 | 0,88 | 2,10 | 0,02 |
| CD-4,% | 25-35 | 30,70 | 27,00 | 35,00 | 34,50 | 32,50 | 37,0 | 0,03 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 1,28 | 0,38 | 1,68 | 0,63 | 0,50 | 0,85 | 0,0003 |
| CD-8,% | 22-26 | 22,23 | 20,0 | 25,0 | 25,19 | 24,98 | 27,00 | 0,02 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,91 | 0,58 | 1,12 | 0,51 | 0,41 | 0,61 | 0,004 |
| Т-хелпери/Т-супресори | 1,2-2,0 | 1,37 | 1,20 | 1,57 | 1,57 | 1,20 | 1,48 | 0,8 |
| CD-22% | 9-19 | 21,26 | 19,0 | 23,0 | 25,58 | 21,00 | 27,00 | 0,05 |
| CD-22, абс. число | 0,2-0,4 | 0,77 | 0,55 | 0,86 | 0,51 | 0,39 | 0,60 | 0,004 |
| NK-клітини | 2-7 | 4,52 | 3,0 | 6,0 | 3,60 | 3,0 | 4,0 | 0,09 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 34,98 | 27,0 | 45,0 | 53,40 | 50,0 | 60,0 | 0,0003 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 5,76 | 3,0 | 7,0 | 9,40 | 8,0 | 10,0 | 0,003 |
| НСТ-тест | 7-12 | 3,0 | 5,0 | 9,0 | 8,70 | 8,0 | 10,0 | 0,01 |
| Лейкоцити | 4-8 | 9,77 | 5,90 | 11,4 | 5.46 | 5,40 | 5,90 | 0,009 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль, Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
В імунологічних показниках дітей віком від 6 до 10 років, які страждають на АД, спостерігалися схожі з попередньою групою зміни параметрів імунологічної реактивності. Так, у пацієнтів реєструвалися зміни показників Т‑клітинної ланки імунітету (збільшення загальної кількості лімфоцитів на тлі зменшення відносної кількості Т-лімфоцитів (CD-3) (Ме=43,02, р=0,43), збільшення абсолютної кількості Т-супресорів (CD-8) (Ме=0,66, р=0,43), відносної кількості В-лімфоцитів (CD-22) (Ме=20,05, р=0,17). У гуморальній ланці імунітету спостерігалося відносне зниження (по відношенню до групи порівняння) рівня IgA (Ме=1,08, р=0,009), на тлі різко вираженого підвищення рівня загального IgЕ в сироватці крові до 262,8 МО/мл). В показниках неспецифічної резистентності організму спостерігалося зниження показників фагоцитарної активності нейтрофілів (Ме=30,50, р=0,01), інтенсивності фагоцитозу (Ме=4,75, р=0,008) (таблиця 5.2).
Однак, на відміну від дітей до 5 років у даній віковій групі спостерігався достовірно вищий (на 20-30 %) рівень загального IgЕ (в середньому в 10,5 разів вище норми) і більш виражене пригнічення функціональної активності нейтрофілів, що може бути пов’язано з тривалістю хвороби, хронізацією запального процесу, наявністю вторинної інфекції, поступовим розвитком полівалентної сенсибілізації.
У третій віковій групі (діти з 11 до 17 років) пацієнтів хворих на АД спостерігалися в цілому схожі з попередніми групами імунологічні зміни: лімфоцитоз (Ме=46,25), на тлі відносного зниження субпопуляцій Т-лімфоцитів CD-3 (Ме=43,00, р=0,), збільшення абсолютного числа Т-хелперів CD-4 (Ме= 1,21), Т-супресорів CD-8 (Ме= 0,63), В-лімфоцитів CD-22 (Ме=0,51). Дані зміни визначалися на тлі значного пригнічення функціональної активності клітинної ланки імунітету (до 40-50 % від норми) (р=0,003), значного перевищення (більш ніж в 17 разів від норми) вмісту загального сироваткового IgЕ (Ме=432,9, р=0,003), зниження рівня IgА (Ме=0,78, р=0,01). Необхідно відзначити, що у дітей з групи порівняння виявлен також дисбаланс абсолютного і відносного вмісту лімфоцитів CD-3, більш значний навіть, ніж у хворих дітей (р=0,017), збільшення Т-супресорів CD-8 (Ме=0,52) і загальних в-лімфоцитів CD-22 (Ме=0,48), але дані зміни, як і в інших вікових групах, спостерігалися на тлі збереженій активності імуноцитів (таблиця 5.3).
Таблиця 5.2 – Порівняльна характеристика показників
клітинно-гуморального імунітету дітей від 6 до 10 років
| Імунологічні показники | Норма | Діти хворі на АД, n=22 | Здорові діти, n=13 | Р | ||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | |||
| Загальний IgE | До 25 | 262,8 | 44,21 | 454,7 | 18,36 | 8,0 | 20,0 | 0,001 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1,08 | 0,74 | 1,13 | 1,47 | 1,03 | 1,27 | 0,009 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,21 | 0,98 | 1,52 | 1,36 | 1,19 | 1.56 | 0,12 |
| Загальний IgG | 10-15 | 10,89 | 9,53 | 11,85 | 10,56 | 9,81 | 12,06 | 1,0 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 44,83 | 39,0 | 55,0 | 39,30 | 31,0 | 47,0 | 0,19 |
| CD-3,% | 56-65 | 43,02 | 37,50 | 52,0 | 41,00 | 31,0 | 49,0 | 0,43 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 1,46 | 1,08 | 1,75 | 2,41 | 2,00 | 2,64 | 0,019 |
| CD-4,% | 25-35 | 28,05 | 23,00 | 31,00 | 33,50 | 31,50 | 37,0 | 0,02 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 0,91 | 0,65 | 1,14 | 0,68 | 0,58 | 0,64 | 0,43 |
| CD-8,% | 22-26 | 21,10 | 19,50 | 23,00 | 24,58 | 22,00 | 27,00 | 0,02 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,66 | 0,52 | 0,86 | 0,62 | 0,47 | 0,78 | 0,60 |
| Т-хелпери/Т-супресори | 1,2-2,0 | 1,33 | 1,18 | 1,40 | 1,45 | 1,32 | 1,45 | 0,12 |
| CD-22% | 9-19 | 20,05 | 18,56 | 20,50 | 22,68 | 20,00 | 26,00 | 0,17 |
| CD-22, абс. число | 0,2-0,4 | 0,62 | 0,48 | 0,81 | 0,57 | 0,44 | 0,67 | 1,00 |
| NK-клітини | 2-7 | 3,60 | 2,50 | 4,0 | 3,00 | 2,0 | 4,0 | 0,19 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 30,50 | 23,0 | 35,0 | 59,30 | 44,0 | 71,0 | 0,01 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 4,75 | 3,0 | 6,0 | 8,90 | 8,0 | 10,0 | 0,008 |
| НСТ-тест | 7-12 | 6,95 | 4,0 | 8,0 | 7,70 | 6,0 | 9,0 | 0,19 |
| Лейкоцити | 4-7 | 8,85 | 5,80 | 8,7 | 6,51 | 6,21 | 7,10 | 0,60 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль, Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
Таблиця 5.3 – Порівняльна характеристика показників
клітинно-гуморального імунітету дітей від 11 до 17 років
| Імунологічні показники | Норма | Діти хворі на АД, n=22 | Здорові діти, n=13 | Р | ||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | |||
| Загальний IgE | До 25 | 432,9 | 53,2 | 700,9 | 14,74 | 11,0 | 18,0 | 0,003 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 0,78 | 0,59 | 0,90 | 1,06 | 0,67 | 1,23 | 0,01 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,39 | 1,21 | 1,52 | 1,45 | 1,2 | 1.65 | 1,0 |
| Загальний IgG | 10-15 | 10,88 | 9,21 | 12,4 | 10,51 | 9,95 | 11,36 | 1,0 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 46,25 | 35,0 | 56,0 | 37,66 | 29,50 | 45,00 | 0,06 |
| CD-3,% | 56-65 | 43,00 | 36,00 | 47,50 | 51,50 | 50,0 | 57,0 | 0,017 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 1,41 | 0,84 | 1,45 | 1,77 | 1,02 | 2,35 | 0,36 |
| CD-4,% | 25-35 | 26,25 | 20,50 | 30,50 | 34,91 | 31,50 | 39,0 | 0,01 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 1,21 | 0,51 | 1,73 | 0,80 | 0,65 | 0,86 | 1,00 |
| CD-8,% | 22-26 | 19,75 | 17,0 | 21,0 | 23,08 | 20,50 | 25,50 | 0,04 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,63 | 0,42 | 0,63 | 0,52 | 0,41 | 0,52 | 1,00 |
| Т-хелпери/Т-супресори | 1,2-2,0 | 1,31 | 1,18 | 1,46 | 1,49 | 1,31 | 1,65 | 0,06 |
| CD-22% | 9-19 | 19,07 | 17,00 | 20,50 | 23,65 | 20,00 | 26,24 | 0,67 |
| CD-22, абс. число | 0,2-0,4 | 0,51 | 0,42 | 0,62 | 0,48 | 0,42 | 0,57 | 0,36 |
| NK-клітини | 2-7 | 4,37 | 3,5 | 5,0 | 2,50 | 2,0 | 3,0 | 0,009 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 27,37 | 22,0 | 29,0 | 48,58 | 40,0 | 52,0 | 0,003 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 3,87 | 2,0 | 4,50 | 8,16 | 6,0 | 9,0 | 0,017 |
| НСТ-тест | 7-12 | 6,25 | 3,50 | 8,50 | 9,08 | 7,50 | 11,0 | 0,06 |
| Лейкоцити | 4-7 | 6,80 | 6,20 | 7,4 | 6.30 | 5,20 | 7,00 | 0,85 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль, Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
При порівнянні показників імунітету у дітей різних вікових груп, було виявлено, що в міру прогресування захворювання, збільшення тривалості хвороби спостерігається підвищення рівня загального сироваткового IgЕ (рис. 5.1), пригнічення функціональної активності нейтрофілів (рис. 5.2, 5.3), що необхідно враховувати при проведенні профілактичних десенсибілізуючих і імунокоригуючих заходів.
Рисунок 5.1 – Середній рівень загального IgЕ, МО/мл, у дітей у різному віці
Рисунок 5.2 – Показники активності фагоцитозу у дітей в різному віці
Рисунок 5.3 – Показники інтенсивності фагоцитозу у дітей в разному віці
Аналіз кореляцій по Спірмену виявив залежність зв’язків імунологічних показників з віком пацієнтів. У дітей до 5 років відзначен достовірний помірний зв’язок між тяжкістю перебігу, тривалістю хвороби та рівнем IgЕ (r = – 0,45; р = 0,006), важкістю перебігу хвороби і НСТ-тестом (r = – 0,392; р = 0,001). У віці від 6 до 10 років виявлені кореляції між індексом SCORAD (r = 0,57; р = 0,007), тривалістю хвороби (r = 0,57; р = 0,006), інтенсивністю фагоцитозу (r = 0,45; р = 0 , 04), значенням НСТ тесту (r = 0,48; р = 0,03) і рівнем IgЕ. Індексом SCORAD і інтенсивністю фагоцитозу (r = 0,45; р = 0,04). У пацієнтів з тяжким перебігом АД спостерігаються більш глибокі зміни функціональної активності нейтрофілів.
У віці від 11 до 15 років виявлена сильна позитивна кореляція між індексом SCORAD і рівнем Ig А (r = 0,71; р = 0,04). Даний результат співпадає з аналізом середніх показників сироваткового імуноглобуліну А в даний віковий період. Як було зазначено вище, у пацієнтів з АД віком від 11 до 15 років даний показник був нижче норми на 30-40 %, що свідчить про глибоке порушення гуморального та місцевого імунітету з боку слизових оболонок і шкіри, особливо на тлі тяжкого перебігу АД.
При вивченні характеру змін імунологічних показників у дітей в залежності від сімейної схильності до АД було встановлено, що в 1д підгрупі (діти хворі на АД, у яких хворіють і батьки АД), в порівнянні з дітьми 2д підгрупи (таблиця 5.4), має місце достовірна закономірність (р = 0,02) більш високого вмісту сироваткового IgE (Ме=312,36, проти Ме=226,01, відповідно), що відображає спадкову гіперчутливість дітей до більшого числа алергенів і особливий стан органів-мішеней у них (рис. 5.4). Виявлено також тенденцію більш значного збільшення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів у пацієнтів 1д підгрупи, в порівнянні зі 2д підгрупою, на тлі пригнічення функціональної активності нейтрофілів, що відображає компенсаторно-адаптаційні механізми імунної системи.
Рисунок 5.4 – Рівень загального сироваткого IgE, МО/мл, в підгрупах дітей
Таблиця 5.4 – Показники клітиного і гуморального імунітету дітей хворих на АД залежно від підгрупи розподілу
| Імунологічні показники | Норма | 1д група (n=18) | 2д група (n=50) | 3д група (n=12) | 4д група (n=21) | ||||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Загальний IgE | До 25 | 312,36 | 52,05 | 344,70 | 226,01 | 80,05 | 320,40 | 25,04 | 11900 | 37,00 | 14,93 | 12,20 | 18,20 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1,00 | 0,63 | 1,2 | 1,08 | 0,67 | 1,8 | 1,1 | 0,96 | 1,8 | 1,18 | 0,98 | 1,37 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,36 | 1,17 | 1,58 | 1,24 | 1,10 | 1,56 | 1,35 | 1,18 | 1,67 | 1,43 | 1,20 | 1,72 |
| Загальний IgG | 10-15 | 10,52 | 10,10 | 12,50 | 11.00 | 9,52 | 12,03 | 10,36 | 9,23 | 11,50 | 10,80 | 10,01 | 11,70 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 48,61 | 38,00 | 60,00 | 43,50 | 34,00 | 55,00 | 40,50 | 33,00 | 48,50 | 36,48 | 32,00 | 40,00 |
| CD-3,% | 56-65 | 47,56 | 43,0 | 57,00 | 46,68 | 39,00 | 53,00 | 40,50 | 33,00 | 48,00 | 50,00 | 49,00 | 55,00 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 1,91 | 1,07 | 2,50 | 1,81 | 1,12 | 2,55 | 2,58 | 2,15 | 2,75 | 1,45 | 1,00 | 2,10 |
| CD-4,% | 25-35 | 30,27 | 26,00 | 35,00 | 28,98 | 25,00 | 33,00 | 34,75 | 31,00 | 38,00 | 34,38 | 31,00 | 39,00 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 1,03 | 0,62 | 1.40 | 1,11 | 0,66 | 1,50 | 0,70 | 0,43 | 0.91 | 0,71 | 0,63 | 0,91 |
| CD-8,% | 22-26 | 22,33 | 21,00 | 25,50 | 21,56 | 19,00 | 25,00 | 24,16 | 22,50 | 25,00 | 24,38 | 21,00 | 27,00 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,77 | 0,51 | 1,08 | 0,56 | 0,58 | 0,80 | 0,62 | 0,50 | 0,72 | 0,51 | 0,33 | 0,89 |
| Т хелпери/Т супресори | 1,2-2,0 | 1,36 | 1,19 | 1,57 | 1,33 | 1,30 | 1,56 | 1,42 | 1,26 | 1,56 | 1,45 | 1,39 | 1,52 |
| CD-22% | 9-19 | 22,72 | 20,00 | 26,00 | 21,54 | 19,0 | 22,00 | 23,00 | 19,50 | 26,24 | 24,52 | 20,00 | 26,00 |
| CD-22. абс. число | 0,2-0,4 | 0,78 | 0,47 | 0,86 | 0,75 | 0,51 | 0,77 | 0,55 | 0,43 | 0,63 | 0,50 | 0,43 | 0,56 |
| NK-клітини | 2-7 | 4,33 | 2,00 | 5,00 | 4,00 | 3,00 | 5,00 | 3,30 | 2,00 | 4,00 | 2,30 | 2,00 | 3,00 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 35,11 | 25,00 | 45,50 | 34,43 | 26,00 | 39,00 | 56,33 | 42,00 | 70,00 | 51,59 | 48,00 | 55,00 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 5,44 | 3,00 | 8,00 | 5,68 | 3,00 | 7,00 | 9,25 | 8,00 | 10,00 | 8,38 | 7,00 | 10,00 |
| НСТ-тест | 7-12 | 7,33 | 5,00 | 10,00 | 7,04 | 4,00 | 9,00 | 8,58 | 7,00 | 9,50 | 8,60 | 7,00 | 11,00 |
| Лейкоцити | 4-7 | 11,08 | 5,04 | 12,62 | 8,42 | 5,50 | 12,00 | 6,40 | 5,80 | 7,15 | 5,37 | 5,20 | 6,40 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль; Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
Абсолютний і відносний рівень В-лімфоцитів у всіх дітей був підвищен, але у дітей хворих на АД збільшення абсолютного числа В-лімфоцитів було достовірно більшим (р=0,04), але без статистичної різниці в 1д і 2д підгрупах (рис. 5.5).
Рисунок 5.5 – Вміст абсолютного числа CD-22 у підгрупах дітей
За іншими показниками в підгрупах дітей хворих на АД достовірної різниці не виявлено.
5.2 Характеристика показників клітинного та гуморального імунітету дорослих хворих на атопічний дерматит
Серед обстежених було 90 дорослих пацієнтів (з них 36 осіб хворіють на АД). У всіх хворих на АД оцінка імунологічного статусу проводилась в період загострення.
Як видно з наведеної таблиці 5.5 у дорослих пацієнтів хворих на АД з боку клітинного імунітету, як і у дітей, спостерігався клітинний дисбаланс з переважанням загальної кількості лімфоцитів (Ме=42,07) і абсолютного числа субпопуляцій Т-лімфоцитів (СD-3) (Ме=2,18), Т-хелперів (CD-4) (Ме=0,88), Т‑супресорів (CD-8) (Ме=0,67) на 15-20 % вище норми. Більш значне відхилення від норми (на 30-40 %) і в порівнянні з дітьми (р=0,03) спостерігалося у дорослих у В-клітинній ланці: підвищення відносного (Ме=25,90) і абсолютного (Ме=0,79) числа CD-22.
Таблиця 5.5 – Порівняльна характеристика показників клітинно-гуморального імунітету дітей та дорослих
| Імунологічні показники | Норма | Дорослі хворі на АД, n=41 |
Здорові дорослі, n=53 | Р | ||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | |||
| Загальний IgE | До 25 | 128,3 | 18,2 | 138,9 | 66,74 | 11,0 | 88,0 | 0,18 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1.50 | 0,98 | 1,62 | 1,01 | 1,00 | 1,54 | 0,02 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,45 | 1,19 | 1,67 | 1,60 | 1,26 | 1,79 | 0,57 |
| Загальний IgG | 10-15 | 11,69 | 10,1 | 13,01 | 13,10 | 10,75 | 13,54 | 0,12 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 42,07 | 34,0 | 57,0 | 36,21 | 30,50 | 46,00 | 0,01 |
| CD-3,% | 56-65 | 50,27 | 47,00 | 57,50 | 50,78 | 45,0 | 5790 | 0,88 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 2,18 | 1,02 | 2,70 | 1,85 | 0,88 | 1,85 | 0,03 |
| CD-4,% | 25-35 | 32,29 | 27,00 | 37,50 | 34,51 | 31,00 | 39,0 | 0,01 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 0,88 | 0,62 | 1,03 | 1,20 | 0,56 | 1,86 | 0,18 |
| CD-8,% | 22-26 | 24,14 | 21,0 | 26,0 | 23,35 | 22,50 | 26,50 | 0,36 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,67 | 0,51 | 0,78 | 0,53 | 0,4 | 0,56 | 0,001 |
| Т-хелпери/Т-супресори | 1,2-2,0 | 1,35 | 1,08 | 1,57 | 1,49 | 1,31 | 1,65 | 0,25 |
| CD-22% | 9-19 | 25,90 | 20,00 | 27,50 | 23,58 | 21,00 | 26,00 | 0,79 |
| CD-22, абс. число | 0,2-0,4 | 0,79 | 0,47 | 0,89 | 0,52 | 0,39 | 0,59 | 0,06 |
| NK-клітини | 2-7 | 4,0 | 1,0 | 5,0 | 3,29 | 2,0 | 4,0 | 0,02 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 48,78 | 40,0 | 58,0 | 49,51 | 39,5 | 57,0 | 0,14 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 8,48 | 7,0 | 10,00 | 7,25 | 5,0 | 9,0 | 0,06 |
| НСТ-тест | 7-12 | 9,41 | 7,00 | 11,00 | 9,95 | 5,50 | 11,0 | 0,61 |
| Лейкоцити | 4-8 | 7,47 | 5,5 | 7,1 | 6,17 | 5,25 | 7,00 | 0,49 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль; Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
По відношенню до групи порівняння збільшення загальної кількості лімфоцитів (р=0,01), CD-8 (р=0,001) у пацієнтів хворих на АД достовірно вище. За іншими показниками клітинного імунітету статистично достовірних відмінностей не виявлено. На відміну від дітей у дорослих хворих на АД не спостерігалося значних відхилень від норми в показниках функціональної активності імуноцитів. Даний факт дозволяє розглядати дітей хворих на АД як групу ризику по розвитку інфекційних захворювань і ускладнень з боку шкіри слизових, особливо в період загострень.
Середній рівень загального сироваткового IgЕ у дорослих пацієнтів хворих на АД був у 5 разів вище норми (Ме=128,29), але достовірно менше порівняно з дітьми, особливо у віці від 11 до 17 років (р=0,03). У пацієнтів з групи контролю, незважаючи на відсутність клінічних проявів АД, виявлено підвищення Ig Е в 2 рази від норми, що відображає тенденцію прихованої сенсибілізації «здорових людей» до різних алергенів. У пацієнтів хворих на АД порівняно зі здоровими пацієнтами відзначається відносне підвищення рівня IgA до максимального допустимого значення (Ме=1,50, р=0,02). Також у пацієнтів обох груп спостерігалося підвищення рівня Ig M (Ме=1,45 і Ме=1,60, відповідно), що свідчить, можливо, про приховану інфекційну або аутоімунну патології.
При проведенні кореляційного аналізу по Спірмену був виявлений зворотний помірний кореляційний зв’язок між кількістю CD-3 і тривалістю хвороби (r=- 0,31; р=0,04).
При вивченні характеру змін імунологічних показників у дорослих в підгрупах залежно від сімейної схильності і особливостей анамнезу (таблиця 5.6), було встановлено, що найбільш високий рівень загального IgE визначався в 3б підгрупі (Ме=203,31 МО/мл) (по порівняно з 1б, Ме=75,40 МО/мл), (р=0,001). Виявлено так же підвищений рівень IgE Ме=80,67 МО/мл (більш ніж в 3 рази) в групі клінічно «здорових осіб» – 2б підгрупа (здорові батьки, у яких хворіють на АД діти), що свідчить про латентну сенсибілізацію до ряду алергенів і, можливе, носійство мутантних генів відповідає за реагінові реакції (рис. 5.6).
Таблиця 5.6 – Показники клітинного і гуморального імунітету дорослих хворих на АД залежно від підгрупи розподілу
| Імунологічні показники | Норма | 1б підгрупа (n=18) | 2б підгрупа (n=44) | 3б підгрупа (n=18) | 4б підгрупа (n=10) | ||||||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Загальний IgE | До 25 | 75,40 | 16,01 | 103,70 | 80,67 | 11,60 | 103,11 | 203,31 | 20,00 | 282,40 | 17,06 | 11,56 | 20,00 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1,17 | 0,81 | 1,61 | 1,48 | 1,04 | 1,86 | 1,88 | 0,98 | 1,72 | 1,12 | 0,89 | 1,37 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,55 | 1,40 | 1,72 | 1,14 | 1,20 | 1,76 | 1,37 | 1,05 | 1,67 | 1,58 | 1,37 | 1,81 |
| Загальний IgG | 10-15 | 11,24 | 10,10 | 12,55 | 13.52 | 10,69 | 14,07 | 11,99 | 10,03 | 14,95 | 11,55 | 10,70 | 12,03 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 37,94 | 30,00 | 43,00 | 36,09 | 29,50 | 42,50 | 47,06 | 36,00 | 60,50 | 36,38 | 30,00 | 50,00 |
| CD-3,% | 56-65 | 51,44 | 47,00 | 58,00 | 50,67 | 45,00 | 59,00 | 49,33 | 47,00 | 60,00 | 51,80 | 50,00 | 57,00 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 1,58 | 0,85 | 2,20 | 2,08 | 0,86 | 1,60 | 2,47 | 1,30 | 3,30 | 2,09 | 1,06 | 2,30 |
| CD-4,% | 25-35 | 33,44 | 29,00 | 37,00 | 33,95 | 30,50 | 38,50 | 31,38 | 27,00 | 37,00 | 36,20 | 34,00 | 40,00 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 0,79 | 0,57 | 0,86 | 1,31 | 0,55 | 1,83 | 0,98 | 0,73 | 1,32 | 0,89 | 0,62 | 0,92 |
| CD-8,% | 22-26 | 24,27 | 22,00 | 26,50 | 23,08 | 21,00 | 26,00 | 24,11 | 21,50 | 26,00 | 24,00 | 23,00 | 25,00 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,58 | 0,40 | 0,72 | 0,51 | 0,39 | 0,58 | 0,78 | 0,58 | 0,70 | 0,53 | 0,41 | 0,54 |
| Т хелпери/Т супресори | 1,2-2,0 | 1,38 | 1,15 | 1,57 | 1,49 | 1,30 | 1,56 | 1,33 | 1,08 | 1,57 | 1,52 | 1,25 | 1,76 |
| CD-22% | 9-19 | 26,77 | 22,00 | 27,00 | 23,13 | 18,0 | 28,00 | 25,72 | 20,50 | 27,00 | 23,10 | 22,00 | 27,00 |
| CD-22. абс. число | 0,2-0,4 | 0,61 | 0,43 | 0,70 | 0,49 | 0,38 | 0,56 | 0,63 | 0,48 | 0,92 | 0,54 | 0,45 | 0,74 |
| NK-клітини | 2-7 | 3,94 | 2,00 | 5,00 | 3,08 | 2,00 | 4,00 | 4,22 | 3,00 | 5,00 | 4,10 | 2,00 | 5,00 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 45,38 | 34,52 | 52,50 | 48,29 | 39,00 | 57,00 | 49,,66 | 42,00 | 58,00 | 51,74 | 43,00 | 59,00 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 8,05 | 6,00 | 10,00 | 8,31 | 5,00 | 9,00 | 8,66 | 8,00 | 10,00 | 8,60 | 5,00 | 9,00 |
| НСТ-тест | 7-12 | 9,94 | 8,00 | 12,00 | 10,09 | 8,00 | 12,00 | 8,88 | 7,00 | 11,50 | 9,20 | 8,00 | 11,00 |
| Лейкоцити | 4-7 | 6,26 | 5,50 | 7,40 | 7,42 | 5,80 | 9,10 | 6,74 | 5,50 | 7,20 | 6,23 | 5,40 | 7,40 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль; Р між групами розраховували за методом Краскела-Уолліса
Рисунок 5.6 – Рівень загального сироваткого IgE, МЕ/мл в підгрупах дорослих пацієнтів
При вивченні взаємозв’язку (за методом Спірмена) алергологічних показників (рівня сироваткового імуноглобуліна Е) з імунологічними показниками була встановлена достовірна кореляція між рівнем сироваткового імуноглобуліна Е і рівнем Ig А (|r| = -0,23; р = 0,001), абсолютною кількістю CD-22 (|r| = 0,129; р=0,04), рівнем природних кілерів (|r| = 0,14; р=0,04). Дані результати відображають взаємозв’язок реагінових реакцій зі станом місцевого імунітету, що ще раз підтверджують значення стану природних бар’єрів (шкіри, слизових) у розвитку АД. Виявлен достовірний помірний позитивний зв’язок між вмістом сироваткового IgЕ та індексом SCORAD (|r| = 0,4; р=0,001) і тривалістю хвороби (|r| = – 0,50; р=0,004), полісенсібілізаціі до алергенів (харчових, побутових), частотою наявності супутньої алергологічної патології (риніту, бронхіальної астми), що є прямим відображенням тяжкості хвороби.
Вміст сироваткового IgА було підвищеним в 3б підгрупі (Ме=1,88), в інших підгрупах було в межах норми (рис. 5.7).
Рисунок 5.7 – Рівень сироваткового IgA, г/л, у підгрупах дорослих пацієнтів
При вивченні взаємозв’язку вмісту імуноглобуліну А з різними факторами була виявлена кореляція рівня даного показника з супутньою алергологічної патологією (бронхіальною астмою) (|r| = -0,28; р=0,0001), індексом SCORAD (|r| = 0,23 ; р=0,001), раннім початком хвороби (|r| = 0,24; р=0,008), тривалістю хвороби (|r| = 0,3; р=0,002), віком (діти) (|r| = 0,25; р=0,0001), генетичним статусом (|r| = 0,20; р=0,004), наявністю сенсибілізації до харчових алергенів (|r|=0,15; р=0,004).
Виявлені кореляції дозволяють розглядати значення імуноглобуліну А і М, як додаткові прогностичні критерії АД. Абсолютний і відносний вміст В-лімфоцитів був підвищеним у всіх пацієнтів, але в 1б і 3б підгрупах (хворих на АД) збільшення абсолютного числа В-лімфоцитів було великим на 20 % порівняно з 2б і 4б підгрупами, але без статистичної достовірної різниці (рис. 5.8).
При вивченні взаємозв’язку вмісту CD-22 з різними факторами за методом Спірмена (таблиця 5.7) була виявлена кореляція рівня даного показника з сироватковими імуноглобулінами А, М, G, кількістю субпопуляцій Т-лімфоцитів CD-4, CD-8, CD-16- лімфоцитів, супутньої алергологічної патологією (бронхіальною астмою) (|r| = -0,16; р=0,002), індексом SCORAD (|r|=0,17; р=0,01), раннім початком хвороби (|r| = 0,20; р=0,005), тривалістю хвороби (|r| = 0,26; р=0,0002), віком (діти) (|r| = 0,29; р=0,0004), генетичним статусом (|r| = 0,3; р=0,001), наявністю сенсибілізації до харчових алергенів (|r| = 0,14; р=0,004).
Рисунок 5.8 – Вміст абсолютного числа CD-22, 109/л, у підгрупах дорослих пацієнтів
Таблиця 5.7 – Результати кореляційного аналізу вмісту СD-22 у пацієнтів хворих на АД різними факторами
| Взаємозв’язок IgE з іншими показниками | R | P |
| Загальний IgА | 0,25 | 0,0003 |
| Загальний IgМ | 0,26 | 0,006 |
| Загальний IgG | 0,19 | 0,006 |
| Лімфоцити | -0,17 | 0,01 |
| CD-4,% | 0,17 | 0,01 |
| CD-8,% | 0,32 | 0,0001 |
| NK-клітини | -0,21 | 0,003 |
| Активність фагоцитозу | 0,31 | 0,0001 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 0,03 | 0,0001 |
| НСТ-тест | 0,24 | 0,0005 |
Примітка. R – коефіцієнт кореляції; Р розраховувалося за методом Спірмена
Схожість кореляцій гуморальних та клітинних показників імунітету з різними обліковими факторами відображає складність патогенезу АД і необхідність комплексного підходу в оцінці стану імунітету пацієнтів, прогнозу захворювання, адекватної терапії.
* * *
Проведені дослідження дозволяють зробити висновок про наявність вікових особливостей змін клітинного та гуморального іммнітета у пацієнтів хворих на АД, які корелюють, в більшості випадків, з важкістю перебігу і тривалістю хвороби.
У період загострення у дітей спостерігався дисбаланс кількісного складу та функціональної активності клітинної ланки імунітету: підвищення загальної кількості лімфоцитів, абсолютного числа Т-лімфоцитів на 20-30 % (CD-3), Т-хелперів (CD-4), Т- супресорів і клітин гуморального імунітету в-лімфоцитів (CD-22) на 20-30 % на тлі пригнічення неспецифічної резистентності у вигляді придушення фагоцитарної активності нейтрофілів (пригнічення активності та інтенсивності фагоцитозу, зниження спонтанного тесту з НСТ (більш ніж на 30–50 %).
У гуморальному імунітету у дітей хврий на АД спостерігався дисбаланс у вигляді різкого збільшення загального сироваткового IgE (в 8-17 разів вище норми) на тлі зниження рівня IgА, що відображає переважання реагінових запальних реакцій на тлі пригнічення місцевого імунітету з боку шкіри та слизових. Найбільш високий рівень IgE зареєстрований у пацієнтів віком від 11 до 17 років.
При порівнянні показників імунітету у дітей різних вікових груп, було виявлено, що в міру прогресування захворювання, збільшення тривалості хвороби спостерігається підвищення рівня загального сироваткового IgЕ, пригнічення функціональної активності нейтрофілів, придушення місцевого імунітету з боку шкіри і слизових, що необхідно враховувати при проведенні профілактичних десенсибилизирующих і імунокорегуючих заходів.
При вивченні характеру змін імунологічних показників у дітей в залежності від сімейної схильності до АД було встановлено, що в 1д підгрупі (діти хворі на АД, у яких хворіють і батьки на АД), в порівнянні з дітьми 2д підгрупи, має місце достовірна закономірність (р=0,02) більш високого вмісту сироваткового IgE (Ме = 312,36, проти Ме = 226,01, відповідно), що відображає спадкову гіперчутливість дітей до більшого числа алергенів і особливий стан органів-мішеней у них.
У дорослих пацієнтів хворих на АД з боку клітинного імунітету, як і у дітей, спостерігався клітинний дисбаланс з переважанням загальної кількості лімфоцитів (Ме = 42,07) і абсолютного числа субпопуляцій Т-лімфоцитів (СD‑3) (Ме = 2,18), Т-хелперів (CD-4) (Ме = 0,88), Т-супресорів (CD-8) (Ме = 0,67) на 15-20 % вище норми. Більш значне відхилення про норми (на 30-40 %) і по порівнянні з дітьми (р = 0,03) спостерігалося у дорослих в В-клітинній ланці: підвищення відносного (Ме = 25,90) і абсолютного (Ме = 0,79) числа CD‑22. На відміну від дітей у дорослих хворих на АД не спостерігалося значних відхилень від норми в показниках функціональної активності імуноцитів.
Середній рівень загального сироваткового Ig Е у дорослих пацієнтів хворих на АД був у 5 разів вище норми (Ме = 128,29), але достовірно менше порівняно з дітьми, особливо у віці від 11 до 17 років (р = 0,03).
Встановлено достовірну кореляцію між рівнем сироваткового імуноглобуліну Е і рівнем Ig А (|r| = -0,23; р = 0,001), абсолютною кількістю CD-22 (|r| = 0,129; р = 0,04), рівнем природних кілерів (|r| = 0,14; р = 0,04), індексом SCORAD (|r| = 0,4; р = 0,001) і тривалістю хвороби (|r| = -0,50; р = 0,004), полісенсибілізації до алергенів (харчових, побутових), частотою наявності супутньої алергологічної патології (риніту, бронхіальної астми), що є прямим відображенням тяжкості хвороби.
Виявлено кореляцію рівня Ig А з супутньою алергологічної патологією (бронхіальною астмою) (|r| = -0,28; р = 0,0001), індексом SCORAD (|r| = 0,23; р = 0,001), раннім початком хвороби (|r| = 0,24; р = 0,008), тривалістю хвороби (|r| = 0,3; р = 0,002), віком (діти) (|r| = 0,25; р = 0,0001), генетичним статусом (|r| = 0,20; р = 0,004), наявністю сенсибілізації до харчових алергенів (|r| = 0,15; р = 0,004). Рівень імуноглобуліну М також корелював з індексом SCORAD (|r| = 0,18; р = 0,01), віком пацієнтів (|r| = 0,2; р = 0,01), підлогою (|r| = -0,17; р = 0,01), раннім початком хвороби (|r| = 0,19; р = 0,006), тривалістю хвороби (|r| = 0,26; р = 0,001). Виявлені кореляції дозволяють розглядати значення імуноглобуліну А і М, як додаткові прогностичні критерії АД.
Матеріали цього розділи висвітлено у наступних працях:
1. Паппа И.В. Особенности содержания Ig E, экспресии СD-22 и аллергизации организма у больных атопическим дерматитом с учетом семейной предрасположенности / І.В.Паппа, Л.М.Губко // Дерматологія та венерологія. – 2013. – № 1 (59). – С. 39–45.
2. Паппа І.В. Імунопатогенетичний механізм розвитку атопічного дерматиту / І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів науково-практичної школи «Розробки молодих вчених дерматовенерологів», 24 листопада, 2011 р., м. Київ. – К., 2011. – С. 56–58.
3. Калюжна Л.Д. Особливості вмісту Ig E, експресії CD-22 та алергізації організму у хворих на атопічний дерматит з урахуванням сімейної схильності / Л.Д. Калюжна, І.В. Паппа // Тези доповідей матеріалів науково-практичної конференції «Від клінічних настанов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», 21–22 березня 2013 р., м. Київ. – К., 2013. – С. 67–69.
РОЗДІЛ 6
АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
6.1 Частота виявлення мутацій гена філагрину у хворих на атопічний дерматит
Для вирішення поставленого завдання було обстежено 86 пацієнтів (хворі на АД та члени їх сімей, у тому числі і клінічно здорові особи) віком від 1 року до 60 років (середній вік – (20,9±4,5) року), 59 жінок і 27 чоловіків ). Серед обстежених 61 пацієнт страждав на АД (з них 40 дітей), 25 пацієнтів (у тому числі 9 дітей) не мали клінічних ознак АД.
В обстеженні взяли участь пацієнти з 4 раніше зазначених груп. Особливу увагу було приділено сім’ям, де були хворі на АД батьки і діти. Так, пацієнтів першої групи було обстежено – 28 (14 дітей і 14 дорослих), з них 26 пацієнтів складали 13 сімей (батько / мати і дитина). Пацієнтів 2 групи, де були хворі діти, а дорослі здорові) було 40 (26 дітей і 14 дорослих). З них 32 пацієнта становили 16 сімей (батько / мати і дитина). В 3 групі було обстежено 16 осіб (8 дорослих та 8 дітей). З них 8 пацієнтів складали 4 сім’ї (батько / мати і дитина). В 4 групі було обстежено – 2 особи (дитина і дорослий), які були членами однієї сім’ї.
За результатами молекулярно-генетичних тестів з 86 обстежених пацієнтів у 66 [(76,74±4,58) %] (46 жінок, 22 чоловіки) був виявлений нормальний генотип FLG (таблиця 6.1).
Звертає увагу, що ці хворі були з різних підгруп: 11 хворих з 1б підгруп, 13 – з 1д підгрупи, 12 – з 2б підгрупи, 20 – з 2д підгрупи, 6 – в 3б підгрупу, 3- з 3д підгрупи.
У 10 сім’ях (20 осіб) незважаючи на нормальний генотип FLG одночасно хворіли батьки і діти, що підтверджує многофакторну етіологію захворювання, і можливість існування в цих випадках інших генетичних мутацій, які потребують вивчення.
Таблиця 6.1 – Розподіл пацієнтів по підгрупам та генотипам
| Підгрупи | Генотипи, n=86 | |||||||
| N/N | N/2282del4 | 2282del4/2282del4 | N/ R501X | |||||
| Абс. | Р% | Абс. | Р% | Абс. | Р% | Абс. | Р% | |
| 1б | 11 | 12,79 | 2 | 2,33 | 0 | 0,00 | 1 | 1,16 |
| 1д | 13 | 15,12 | 1 | 1,16 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| 2б | 12 | 13,95 | 2 | 2,33 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| 2д | 20 | 23,26 | 4 | 4,65 | 2 | 2,33 | 0 | 0,00 |
| 3б | 6 | 6,98 | 2 | 2,33 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| 3д | 3 | 3,49 | 5 | 5,81 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| 4б | 1 | 1,16 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| 4д | 0 | 0,00 | 1 | 1,16 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 |
| Всього | 66 | 76,74 | 17 | 19,77 | 2 | 2,33 | 1 | 1,16 |
У 20 пацієнтів [(23,26±4,58) %] були виявлені різні мутації гена FLG. Найбільш часто у (22,09±4,50) % обстежених визначалася мутація 2282del4 гена FLG, з них у 17 [(19,77±4,32) %] – в гетерозиготному стані (N / 2282del4), в двох випадках – гомозиготному (2282del4/2282del4). Мутація R501X в гетерозиготному стані (N/R501X) була виявлена тільки у одної пацієнтки, 31 роки). Характерним було те, що гетерозиготи по мутації 2282del4 гена FLG достовірно (p <0,01) частіше зустрічалися серед жінок (12 випадків з 17). Мутація 2282del4 в гомозиготному стані була виявлена тільки у хлопчиків 2 років (2 випадки).
За результатами аналізу клінічних, анамнестичних даних, молекулярно-генетичних тестів виділено різні варіанти поєднання і реалізації генетичних та клінічних ознак АД: мати/батько і дитина хворіють на АД і є носіями мутантних генів FLG (N/2282del4) в гетерозиготному стані, що свідчить про ймовірне напівдомінантне спадкування даної ознаки в цих сім’ях – 4 випадки (20,00 %); мати/батько і дитина клінічно здорові, але дитина є носієм мутації 2282del4 в гетерозиготному стані – 1 випадок (5,00 %); мати/батько клінічно здорові, але є носієм мутації 2282del4в гетерозиготному стані, дитина хворіє на АД, але має нормальний генотип – 1 випадок (5,00 %); мати/батько клінічно й генетично здорові, дитина хворіє на АД і є носієм мутації 2282del4в гетерозиготному стані – 3 випадки (15,00 %), мутації 2282del4 в гомозиготному стані-1 випадок (5,00 %), мутації R501X в гетерозиготному стані – 1 випадок (5,00 %); мати/батько з нормальним генотипом, але хворіють на АД, дитина клінічно здорова, але є носієм мутації 2282del4 в гетерозиготному стані – 3 випадки (15,00 %); мати/батько хворіє на АД і є носієм мутації 2282del4 в гетерозиготному стані, дитина клінічно здорова, але є носієм мутації 2282del4 в гетерозиготному стані – 2 випадки (10,00 %); напівдомінантного типу успадкування; мати/батько хворіє на АД і є носієм мутантного гена 2282del4, дитина теж хворіє на АД, але має нормальний генотип – 3 випадки (15,00 %); мати/батько клінічно здорові, але носії мутації 2282del4 в гетерозиготному стані, дитина – хворіє на АД, носій мутації 2282del4 в гомозиготному стані – 1 випадок (5,00 %).
6.2 Порівняльна клінічна, лабораторна та анамнестична характеристика та кореляцій анализ пацієнтів залежно від генотипу
Серед пацієнтів з нормальним генотипом було 36 дітей і 30 дорослих, 50 [(75,76±5,32) %] з них хворіли на АД. За шкалою SCORAD середній індекс у дорослих пацієнтів становив Ме= 36,89 (з крайніми значеннями від 23,4 до 47,6 бала), дітей Ме= 58,59 бала (з крайніми значеннями від 24,8 до 101,0 бала). З даними анамнезу захворювання у дорослих в середнім розвивалося на (5,7±1,2) місяця життя, дітей – на (6,3±1,3) місяця життя (р> 0,05). Серед хворих на АД у 34 пацієнтів діагностовано було середньотяжкий перебіг, у 7 – тяжкий, у 8 – легкий перебіг.
Вміст загального сироваткового імуноглобулліна Е у пацієнтів з нормальним генотипом корелювало з тяжкістю перебігу АД (r= -0,46, p<0,0001) і складало у дорослих Ме=237,58 МО/мл (з крайніми коливаннями від 57,15 до 344,0 МО/мл), дітей —Ме= 98,59 МО/мл (з крайніми коливаннями від 16,1 до 154,62 МО/мл).
При проведенні порівняльного аналізу сімейного анамнезу та клінічних особливостей пацієнтів залежно від генотипу було встановлено, що з 17 осіб (11 дорослих, 6 дітей) носіїв мутацій N/2282del4 гена FLG – 9 [(52,94±12,48) %] хворіли на АД (5 дорослих, 4 дитини). Вісім пацієнтів [(47,06±12,48) %] на момент обстеження були клінічно здорові.
Серед пацієнтів хворих на АД, що є носіями мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані було 6 пацієнтів з середньо важким перебігом, 2 – з легким, 1 – важким (p>0.05). За шкалою SCORAD середній індекс у дорослих становив Ме= 60,3, з крайніми значеннями від 26,76 до 101,0 бала. У дітей середній індекс SCORAD був Ме=50,95, з крайніми значеннями від 12,30 до 101,0 балів. Перші клінічні прояви у дорослих носіїв мутацій гена спостерігалися в середньому на (5,7±1,2) місяця життя, у дітей – достовірно раніше порівняно з особами з нормальним генотипом (р<0,01) в середньому на (3,7±1,1) місяця життя. Число загострень (більше трьох загострень на рік) було відзначено у (55,56±17,57) % пацієнтів, переважно у дітей [(44,44±17,57) %]. За даними сімейного анамнезу серед пацієнтів носіїв мутацій 2282del4 гена FLG було достовірно частіше успадкування АД по материнській лінії в (47,06±12,48) % випадків проти (24,00±6,10) % для осіб з нормальним генотипом (p<0,03).Так, за даними анамнезу серед 11 дорослих носіїв мутацій 2282del4 гена FLG було 5 випадківз ахворювання у матері АД, 1 випадки у бабусі по метері – екземи. Середний вік 6 дітей (дівчат) носіїв мутацій 2282del4 складав (6,18±1,9) року. Четверо з них хворіли на АД (середній бал SCORAD – 50,1±12,1). В одному випадку зафіксовано важкий перебіг Тривалість хвороби в середньому складала 4,8 років. За даними анамнезу у 2 пацієнток матері хворіли на АД, в одному випадку – алергічним ренітом. В усіх хворих спостерігалася патологія ШКТ (гастрит – 1, гастропанкреатит – 2; панкреатодуоденіт, гастродуоденопанкреатит).
Клінічно при аналізі морфології висипань у пацієнтів із зміненим генотипом (мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані) відзначено переважання важких ліхеноідних і прурігінозних форм навіть у дітей [(50,00±28,87) %] з дифузним поширенням елементів, що супроводжуються найбільш часто помірним свербіжем шкіри [(55,56±17,57) %]. Ураження шкіри у більшості пацієнтів [(77,78±14,70) %] носило хронічний характер, для порівняння у пацієнтів з нормальним генотипом даний тип спостерігався у (52,00±7,14) %. У всіх дітей хворих на АД носіїв мутацій гена діагностовано хронічне ураження шкіри, що достовірно частіше (p<0,01) було в порівнянні з дітьми з нормальним генотипом. Ксероз спостерігався приблизно з однаковою частотою в порівнюваних групах (приблизно в (64,00±6,86) % випадків). Така ознака як вульгарний іхтіоз спостерігався у даної категорії пацієнтів у (44,44±17,57) % випадків, тоді як у пацієнтів з нормальним генотипом – у (22,00±5,92) % хворих. Так само у пацієнтів із зміненим генотипом достовірно частіше було зареєстровано хейліт (у (77,78±14,70) % випадків, проти (42,00±7,05) %), гіперлінейность долонь (у (55,56±17,57) % випадків, проти (20,00±5,71) %), рецидивні заїди (в (88,89±11,11) % випадків, проти (56,00±7,09) %), що відображає специфічні закономірності зміни структури шкіри у даної категорії хворих. По іншим клінічним проявам статистично значущих відмінностей не виявлено. Відмінні особливості пацієнтів з наявністю мутацій гена FLG представлені в таблиці 6.2.
Із додаткових алергічних захворювань серед дітей та дорослих з мутаціями гену FLG по одному випадку було зафіксовано алергічний реніт.
В якості клінічних прикладів мутацій гена FLG в гетерозиготному стані, ми наводимо такі випадки:
1. Пацієнтка З., 34 роки, (1б підгрупа), страждає на АД протягом 29 років, захворювання почалося з 5-ти років, легка ступінь тяжкості (SCORAD = 10,9 бала, загострення 1-2 рази на рік, хороша відповідь на терапію), загальний Ig E – 98,2 МО/мл, підвищений рівень специфічного Ig E до побутових і пилкових алергенів, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
Таблиця 6.2 – Відмінні особливості пацієнтів з наявністю мутацій гена FLG
| Ознака | Частота і значення ознаки в групах пацієнтів |
Р (між групами порівняння) |
|
| з мутацією гена FLG, n=20 | без мутації гена FLG, n=66 | ||
| Дебют АД у дітей | на 3,7±1,1 місяці | на 6,3±1,2 місяці | 0,01 |
| Хронічне ураження шкіри у дітей | 100 % | 52,00±7,14 %. | 0,01 |
| Вульгарний іхтіоз | 44,44±17,57 % | 22,00±5,92 % | 0,04 |
| Хейліт | 77,78±14,70 % | 42,00±7,05 % | 0,03 |
| Гіперлінійність долоней | 55,56±17,57 % | 20,00±5,71 %) | 0,04 |
| Рецидивуючі заїди | 88,89±11,11 % | 56,00±7,09 %) | 0,03 |
| Рівень імуноглобуліну А у дітей, ОД/мл | 2,61±0,3 | 1,8±0,3 | 0,03 |
Її дитина, 9 років, (Iд підгрупа), страждає на АД з 5-ти років, із середнім ступенем тяжкості (SCORAD = 35,8 балів, загострення 3-4 рази на рік), загальний Ig E – 320,3 МО/мл, підвищений рівень специфічного Ig E до побутових, харчових і пилкових алергенів, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
2. Пацієнтка К., 30 років, (1б підгрупа), страждає на АД протягом 28 років, захворювання почалося в 1,5 місячному віці, легка ступінь тяжкості (SCORAD = 12,3 балів, загострення 1-2 рази на рік, хороший відповідь на терапію), загальний Ig E – 85,6 МО/мл, підвищений рівень специфічного Ig E до пилкових алергенів, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
Її дитина, 5 років, страждає АД з трьох років, середньої ступенем тяжкості (SCORAD = 21,1), загальний Ig Е – 290,5 МО/мл, страждає алергічним ринітом, кон’юктивіту, алергічною реакцією на шерсть тварин і пилкові алергени. Мутацій в гені FLG не виявлено.
3. Пацієнт Ф., 9 років, (2д підгрупа), захворювання почалося з 3-х років, страждає протягом 6 років, із середнім ступенем тяжкості (SCORAD = 26,7 балів, загострення 3-4 рази на рік), загальний Ig E 630,2 МО/мл, підвищений рівень специфічного Ig E до харчових і пилкових алергенів, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
Батьки дитини не страждають на АД та інші алергічні захворювання, мутацій в гені FLG не виявлено.
4. Пацієнтка Т., 27 років, (3б підгрупа), захворювання почалося в двохмісячному віці, страждає протягом 27 років, з важким ступенем тяжкості (SCORAD = 47,5 бала, перманентний перебіг, тривалі загострення, терапія малоефективна), загальний Ig E – 282,4 МО/мл, підвищений рівень специфічного Ig E до побутових алергенів, батько страждає алергічним контактним дерматитом, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
Її дитина, 5 років, без проявів АД і мутацій в гені FLG.
5. Пацієнтка Г., 31 рік, (1б підгрупа), захворювання почалося з 10 років, страждає протягом 21 років, з легким ступенем тяжкості (SCORAD = 10,2 бала, загострення 1-2 рази на рік, хороший відповідь на терапію), загальний Ig E – 62,5 МО/мл. Мати страждає на псоріаз, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG. Її чоловік Г., (1б підгрупа), захворювання почалося в 1 рік, страждає 31 рік, з легким ступенем тяжкості (SCORAD = 14,2 бала, загострення 1-2 рази на рік, хороша відповідь на терапію), загальний Ig E – 103,9 МО/мл, страждає алергічним ринітом, мутацій в гені FLG не виявлено.
Їх діти: 2 роки і 5 років (1д підгрупа) також страждають на атопічний дерматит, середнім ступенем тяжкості (SCORAD = 25,8 балів) і легким ступенем тяжкості (SCORAD = 14,2 бала) відповідно, проте у них мутацій в гені FLG не виявлено .
6. Пацієнтка К. 31 рік, (3б підгрупа), захворіла в перший рік життя, страждає на АД протягом 30 років, середнього ступеня тяжкості (SCORAD = 33,0 бала), її мати також хворіла на АД, дідусь по материнській лінії хворів псоріазом, загальний Ig E – 138,0 МО/мл, підвищений рівень специфічних антитіл до ліщини, жіта, грибів Aspergillus, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
Її син 8 років, 3д підгрупа, клінічно здоровий. Має нормальний рівень загального Ig E і специфічних антитіл, але виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
7. Пацієнтка М., 36 років, 2б підгрупа, клінічних проявів АД не має, але страждає на алергічний риніт. Сімейний алергологічний анамнез не обтяжений. Загальний Ig E – 93,3 МО/мл. Виявлено мутація 2282del4 в гені FLG.
Її дочка, 2 років, страждає АД з 3 місяці життя. Захворювання протікає у важкій формі (SCORAD = 55,1 бала), визначається високий рівень загального Ig E 369,5 МО / мл, підвищення рівня специфічних антитіл до антигенів кліщів, але мутацій в гені FLG не виявлено.
Дані приклади підтверджують поліетіологічность розвитку АД і необхідність в сім’ях, де хоч один член родини хворий на АД, обліку та попередження всіх факторів, що впливають на розвиток АД.
Серед обстежених було виявлено двох хлопчиків (2 років) з мутаціями 2282del4/2282del4 гена FLG в гомозиготному стані. За даними анамнезу захворювання у них розвинулось в перший місяць життя. Матері пацієнтів хворіли на АД. На момент включення пацієнтів в дослідження індекс SCORAD становив 17,2 і 27,6 бала, що відповідає легкому та важкому перебігу хвороби. У одного пацієнта характер ураження шкіри був хронічний, у іншого – підгострий. В одному випадку висипання мали ексудативно-еритематозну форму, в іншому, незважаючи на ранній вік пацієнта – ліхеноїдно-пруригінозну. Для даної групи пацієнтів було характерно ксероз та білий дермографізм. Виявлено перевищення середнього рівня загального імуноглобуліну Е до Ме=283,40 МО/мл (з крайніми коливаннями від 50,93 до 772,90). Як супутнє захворювання в одному випадку діагностовано бронхіальну астму.
В якості клінічних прикладу мутацій гена FLG в гомозиготному стані, ми наводимо наступний випадок:
1. Пацієнтка А., 27 років, 2б підгрупа. Клінічних проявів АД немає. Її мати страждала на АД. Рівень загального Ig E – 50,4 МО/мл. Виявлено значне перевищення рівня специфічних антитіл до пилкових алергенів, яйця. Визначена мутація 2282del4 гена FLG.
Її син, 2 років (2д підгрупа) хворіє на АД з 1 місяця життя. Захворювання протікає в середневажкий формі (SCORAD – 27,7 бала). З супутніх захворювань – бронхіальна астма. Виявлено високий рівень Ig E – 772,9 МО/мл, підвищений рівень Ig A, мутація 2282del4 / 2282del4 гена FLG.
2. Пацієнтка В. (31 роки), яка страждає на АД, виявлена мутація R501X гена FLG в гетерозиготному стані. Захворювання у неї почалося в перший рік життя, носило легкий характер (індекс SCORAD – 10,2 бала). В родині чоловік, вона і 2 дітей хворіли на АД, але змінений генотип FLG виявлено був тільки у неї. Інші близькі родичі атопічний захворюваннями не страждали. Ураження шкіри було хронічним, висипання мали ліхеноїдний характер і супроводжувалися помірним свербіжем. З додаткових симптомів можна відзначити тільки наявність рецидивуючих заїд, географічного язика та вторинної лейкодерми. Рівень загального імуноглобуліну Е був досить низьким 75,0 МО/мл.
На прикладі даної родини, можна зробити висновок, що незважаючи на проведення первинної профілактиці матері – діти хворіють на АД, що свідчать про необхідність додаткового дослідження імунного, алергологічного статусу та інших генетичних мутацій.
При порівняльному аналізі алергологічних показників було встановлено, що у пацієнтів із зміненим генотипом (мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані) вміст загального сироваткового імуноглобуліна Е, як і у пацієнтів з нормальним генотипом, корелювало з тяжкістю перебігу АД (r= -0,72, p<0,0009) і складало у дорослих – (132,38±20,40) МО/мл (з крайніми коливаннями від 9,0 до 277,0 МО/мл), дітей – (98,59±12,33) МО/мл (з крайніми коливаннями від 12,0 до 101,0 МО/мл).
За даними алергологічних проб у дорослих пацієнтів з нормальним генотипом відзначено перевищення допустимого рівня показників до таких алергенними як: амброзія (Me = 33,46; LQ = 0,15; UQ = 150,0), тимофіївка (Me = 30,28; LQ = 0,15; UQ = 90,0), тополя (Me = 25,68; LQ = 0,15; UQ = 80,0), коров’яче молоко (Me = 29,99; LQ = 0,15; UQ = 180,0), кішка (Me = 48,32; LQ = 0,15; UQ = 140,0), домашній пил (Me = 55,81; LQ = 0,15; UQ = 100,0), кліщ D . Pteroni (Me = 74,40; LQ = 1,0; UQ = 200,0), кліщ Farinae (Me = 74,60; LQ = 0,15; UQ = 100,0), перо подушки (Me = 57 , 60; LQ = 0,15; UQ = 100,0). У дітей так само відмічено перевищення допустимого рівня у таким алергенними як амброзія (Me = 68,53; LQ = 0,15; UQ = 167,0), тимофіївка (Me = 63,53; LQ = 0,15; UQ = 365 , 55), тополя (Me = 52,47; LQ = 0,15; UQ = 389,0), лобода (Me = 29,30; LQ = 0,15; UQ = 289,55), яйце (Me = 29,96; LQ = 0,15; UQ = 381,00), кішка (Me = 41,89; LQ = 0,15; UQ = 300,00), домашній пил (Me = 63,93; LQ = 0 , 15; UQ = 300,00), кліщ D. Pteroni (Me = 82,77; LQ = 1,0; UQ = 300,0), кліщ Farinae (Me = 83,92; LQ = 0,15; UQ = 300,0), перо подушки (Me = 63,65; LQ = 0,15; UQ = 300,0).
Характерною особливістю пацієнтів з мутаціями 2282del4 в гетерозиготному стані було те, що алергологічні показники до окремих алергенів були підвищені тільки у дітей: до амброзії (Me = 83,30; LQ = 0,15; UQ = 186,0), Тимофіївці (Me = 51,60; LQ = 1,00; UQ = 90,0), тополя (Me = 36,15; LQ = 0,15; UQ = 160,0), яйце (Me = 58,90; LQ = 0, 15; UQ = 98,0), гриби Aspergillus (Me = 40,24; LQ = 0,15; UQ = 49,0), домашній пил (Me = 100,40; LQ = 0,15; UQ = 300, 00), кліщ D. Pteroni (Me = 95,38; LQ = 1,0; UQ = 200,0), кліщ Farinae (Me = 100,70; LQ = 0,15; UQ = 200,0). Як показали дослідження, ступінь сенсибілізації до окремих антигенів (особливо аерогенним, побутовим) у пацієнтів зі зміненим генотипом на 15-20 % був вищий, ніж серед осіб інших груп.
У двох пацієнтів з мутаціями 2282del4 в гомозиготному стані на відміну від інших груп виявлена сенсибілізація тільки до трьох антигенів: пшениця (Me = 45,00; LQ = 10,10; UQ = 80,00), кішка (Me = 99,00; LQ = 2,00; UQ = 196,00), домашній пил (Me = 50,09; LQ = 0,15; UQ = 100,00). Характерним було те, що ступінь сенсибілізації до лупи і вовни кішки у даних пацієнтів була в 2 рази вищий, ніж серед пацієнтів хворих на АД з нормальним генотипом, з мутаціями 2282del4 в гетерозиготному стані, групою порівняння. Даний факт необхідно враховувати при проведенні профілактичних елімінаційних заходів у даної категорії хворих.
У пацієнтки з мутацією R501X гена FLG в гетерозиготному стані показники сенсибілізації до досліджуваних алергенів були в межах норми.
При аналізі даних імунологічного обстеження у дорослих пацієнтів з нормальним генотипом, які страждають на АД, виявлено відхилення від норми деяких показників: підвищення абсолютного числа CD3 (Ме= 2,09), CD4 (Ме=1,18), CD22 (Ме= 0,74), на тлі придушення активності та інтенсивності фагоцитозу (Ме=33,62 і Ме=5,86, відповідно). У дітей також відзначено значне перевищення вмісту CD22 (Ме=25,4 %), на тлі збереження активності клітинної ланки імунітету.
У дорослих пацієнтів з наявністю мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані спостерігалися подібні тенденції змін імунограм (підвищення абсолютного числа CD3 Ме=2,06, CD4 Ме= 0,91, CD8 Ме= 0,69, CD22 Ме= 0,63), також, додатково спостерігалося підвищення рівня імуноглобуліну М (Ме= 1,35). В показниках імунітету дітей з наявністю мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані спостерігалося, крім зазначених раніше змін, характерних для дітей хворих на АД, підвищення більш ніж 2 рази від норми рівня імуноглобуліну А (Ме=2,61), імуноглобуліну М (Ме= 1,62) (табл. 6.3).
У даних випадках підвищений синтез імуноглобуліну А може бути наслідком надмірного антигенного навантаження (алергенами і аутоантигенами) на шкіру і слизові оболонки у пацієнтів з генетичними дефектами епітеліальних бар’єрів.
Таблиця 6.3 – Характеристика показників клітинно-гуморального імунітету дітей та дорослих з мутаціями гену FLG (N/2282del4)
| Імунологічні показники | Норма | Дорослі з мутаціями гену FLG (N/2282del4), n=11 | Діти з мутаціями гену FLG (N/2282del4), n=6 | ||||
| Me | LQ | UQ | Me | LQ | UQ | ||
| Загальний IgE | До 25 | 132,58 | 9,2 | 277,9 | 98,00 | 18,30 | 138,0 |
| Загальний IgA | 1,0-1,5 | 1,00 | 0,51 | 1,2 | 2,61 | 0,82 | 3,71 |
| Загальний IgM | 0,8-1,2 | 1,35 | 1,2 | 1,67 | 1,62 | 1,47 | 1,73 |
| Загальний IgG | 10-15 | 10,37 | 8,91 | 12,00 | 12,92 | 11,4 | 15,01 |
| Лімфоцити,% | 19-37 | 34,61 | 31,0 | 51,0 | 36,00 | 25,00 | 47,00 |
| CD-3,% | 56-65 | 41,81 | 35,00 | 50,50 | 53,83 | 50,0 | 60,00 |
| CD-3, абс. число | 0,6-1,6 | 2,06 | 1,1 | 2,5 | 1,32 | 0,85 | 1,8 |
| CD-4,% | 25-35 | 31,63 | 29,00 | 37,00 | 34,00 | 32,00 | 38 |
| CD-4, абс. число | 0,4-0,8 | 0,91 | 0,58 | 1,1 | 0,61 | 0,57 | 0,76 |
| CD-8,% | 22-26 | 22,54 | 20,0 | 25,0 | 24,66 | 22,00 | 29,00 |
| CD-8, абс. число | 0,2-0,4 | 0,69 | 0,4 | 0,79 | 0,51 | 0,37 | 0,76 |
| Т-хелпери/Т-супресори | 1,2-2,0 | 1,46 | 1,18 | 1,65 | 1,35 | 1,08 | 1,60 |
| CD-22% | 9-19 | 20,98 | 19,00 | 22,50 | 24,83 | 23,00 | 26,00 |
| CD-22, абс. число | 0,2-0,4 | 0,63 | 0,44 | 0,67 | 0,52 | 0,39 | 0,67 |
| NK-клітини | 2-7 | 4,0 | 2,0 | 5,0 | 3,00 | 2,0 | 4,0 |
| Активність фагоцитозу | 40-70 | 45,63 | 29,0 | 68,0 | 52,16 | 48,00 | 56,0 |
| Інтенсивність фагоцитозу | 8-12 | 6,90 | 3,0 | 10,00 | 9,16 | 7,0 | 12,0 |
| НСТ-тест | 7-12 | 7,81 | 6,00 | 10,00 | 12,00 | 10,50 | 12,60 |
| Лейкоцити | 4-8 | 7,14 | 5,9 | 7,0 | 6,95 | 5,55 | 8,00 |
Примітка. Опис проводився для кількісних ознак, розподіл яких відрізнявся від нормального; Me – медіана; LQ – верхній квартиль; UQ – нижній квартиль
Підвищення вмісту даних імуноглобулінів відзначено і у пацієнтки з мутацією R501X в гетерозиготному стані: імуноглобулін А був підвищений Ме= 1,6, імуноглобулін М – Ме= 1,4. Однак, на відміну від інших груп, у даних хворих було зареєстровано зниження абсолютного числа CD3 (Ме= 0,39), CD22 (Ме=0,18), CD16 (Ме=1,0), як прояв недостатності клітинної ланки імунітету. Отримані результати імуногологічних досліджень в залежності від генотипу пацієнтів дозволили виявити деякі тенденції по компенсаторного збільшення чисельності окремих елементів клітинної ланки імунітету на тлі його функціональної недостатності, помірна гіперімуноглобулінемія А, як результат підвищеної антигенної стимуляції, але ці дані вимагають подальших досліджень. При вивченні кореляцій за методом Спірмена між генетичними даними і різними генеалогічними, клінічними, алергологічними та імунологічними факторами було виявлено ряд достовірних зв’язків (таблиця 6.4).
Найбільш значущими з практичної точки зору, було кореляції генетичного статусу з індексом SCORAD (|r|=0,32; р=0,0006), важкістю перебігу хвороби (|r|=0,22; р=0,002), морфологією висипань (|r|= -0,31; р=0,03), та рівнем імуноглобуліну Е (|r|= -0,21; р=0,003).
6.3 Характеристика пацієнтів, які не мали клінічних проявів атопічного дерматиту, але були носіями мутантного гена філагрину
При аналізі клініко-анамнестичних даних обстежених пацієнтів, було встановлено, що не всі особи з генетичними дефектами гена FLG на момент тестування мали прояви АД. Було виявлено 8 [(40,00±11,24) %] пацієнтів (6 [(75,00±16,37) %] дітей, 2 [(25,00±16,37) %] дорослих) носіїв мутації 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані, без явних клінічних проявів АД. Серед даної категорії було 5 (62,5 %) жіночої, 3 (37,50 %) чоловічої. Середній вік дітей становив (7,1±2,1) року.
Таблиця 6.4 – Результати кореляційного аналізу генетичного статусу пацієнтів, хворих на атопічний дерматит з різними факторами
| Порівнювальні показники | R | t | P |
| SCORAD | 0,32 | 4,66 | 0,0006 |
| Тяжкість течії хвороби | 0,22 | 3,12 | 0,002 |
| Початок хвороби | 0,17 | 2,44 | 0,01 |
| Трівалість хвороби | 0,29 | 4,23 | 0,0003 |
| Спадковість по лінії матері | -0,18 | – 2,52 | 0,01 |
| Патологія ШКТ | – 0,15 | -2,11 | 0,03 |
| Наявність супутньої атопічної патології | -0,16 | – 2,11 | 0,02 |
| Морфологія висипань | -0,31 | -2,15 | 0,03 |
| Гіперлінейність долоней | 0,21 | 2,15 | 0,03 |
| Фолікулярний кератоз | 0,24 | 2,48 | 0,01 |
| Затемнення шкіри глазниць | -0,28 | -2,84 | 0,005 |
| Сітчаста пігментація | 0,24 | 2,46 | 0,01 |
| Рівень імуноглобуліну Е | – 0,21 | – 2,96 | 0,003 |
| Рівень імуноглобуліну А | 0,20 | 2.86 | 0,004 |
| Активність фагоцитозу | 0,15 | 2,08 | 0,03 |
| Крупа вівсяна | 0,27 | 3,93 | 0,0001 |
| Гриби роду Aspergillus | 0,17 | 2,45 | 0,01 |
Із 2 жінок, у яких були виявлені мутації гені FLG, але була відсутня клінічна симптоматика АД, у однієї мати хворіла на АД, друга пацієнтка страждала алергічним ринітом. Незважаючи на відсутність явних клінічних проявів АД, у обох пацієнток відмічено підвищення рівня загального імуноглобуліну Е в середньому до 71,8±12,1, що відображає клінічно приховану алергічну перебудову організму. Більш того, в однієї пацієнтки виявлена сенсибілізація до ряду алергенів: амброзії (186,50), тимофіївці (190,3), тополі (195,50), чорної вільсі (65,50), білій березі (87,0), яйцю (231,0), кліщу D. Pteroni (300,0), кліщу Farinae (300,0).
У дітей, у яких були виявлені мутантні гени, але була відсутня клініка АД, на відміну від дорослих, рівень імуноглобуліну Е був в межах норми (в середньому – (11,13±5,1) МО/мл), але у 4-х з 6 було відзначено тенденцію до підвищенню рівня імуноглобуліну М (в середньому до (1,68±2,1) МО/мл).
Серед 8 обстежених з мутаціями 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані – 6 [(75,00±16,37) %] пацієнтів мали несприятливу спадковість на АД по материнській лінії. Дану категорію дітей необхідно розглядати, як групу ризику не тільки з розвитку АД, а й інших захворювань із спадково-алергічною складовою (бронхіальна астма, поліноз та ін.).
За даними сімейного анамнезу особи, що не мають клінічних проявів АД, але мають генетичний дефект, подібні мутації виявлялися також виявлялися мутації 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані по материнській лінії (для родичів першого ступеня споріднення до 75 %).
Однак, складність спадкового зв’язку генетичних дефектів з АД, різноманіття тригерних факторів, свідчать про необхідність індивідуального підходу в діагностиці даного захворюванні, прогнозування в сім’ях з несприятливою спадковістю і ранній профілактиці його у носіїв мутантних генів, навіть без явних клінічних проявів АД:
1) медико-генетичне консультування сімей, що планують вагітність з метою забезпечення вторинної та третинної профілактики АД;
2) генетичне тестування дітей (навіть клінічно здорових) в родинах із несприятливою спадковістю по АД, особливо по материнській лінії;
3) у разі виявлення носіїв генетичних мутацій гена FLG серед дітей, обов’язкове проведення щодо них певних ранніх елімінаційних заходів, модуляції довкілля;
4) визначення в динаміці рівня імуноглобуліну Е, А, М у носіїв мутантних генів, як маркерів прихованої клінічно алергічної перебудови організму;
5) раннє тестування дітей, народжених від батьків хворих на АД на предмет прихованої сенсибілізації до алергенів.
В якості клінічних прикладів мутацій гена FLG у пацієнтів без клінічних проявів АД, наводимо такі випадки:
1. Пацієнтка С., 30 років, (3 б підгрупа), страждає на АД з народження, важка ступінь тяжкості (SCORAD=46,2, тривалі, часті загострення), загальний Ig E – 111,0 МО/мл, підвищений рівень специфічного IgE до пилкових алергенів, мутації в гені філагрін не виявлено, проте у її доньки, 7 років, (3д підгрупа), без клінічних проявів АД, виявлена мутація 2282del4 в гені FLG.
2. Пацієнтка В., 26 років, (3б підгрупа), страждає на АД з 1 місяця життя, важкий перебіг (SCORAD=79,4 бала), її мама страждала екземою. Визначено високий рівень загального Ig E – 352,8 МО/мл, специфічних антитіл до пилкових антигенів, грибів Aspergillus, домашнього пилу. Генетичний статус невідомий. Її син, 4 років, (3д підгрупа), клінічних проявів АД немає, нормальний рівень загального Ig E, але виявлена мутація 2282del4 гена FLG.
* * *
Проведені дослідження дозволили встановити, що мутації гена FLG серед пацієнтів хворих на АД та членів їх родин зустрічаються у (23,26±4,58) % випадків. Серед мутацій гена FLG найбільш часто [(85,00±8,19) %], зустрічалася мутація 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані (N/2282del4). Пацієнти хворі на АД, що мають мутації гена FLG відрізняються більш раннім початком хвороби важким перебігом захворювання, несприятливим прогнозом. Виділено 8 типів поєднання і реалізації генетичних та клінічних ознак АД. Серед носіїв мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані зустрічалися особи без явних клінічних проявів АД [(40,00±11,24) %], найбільш часто – це діти [(75,00±16,37) %], середній вік яких становив (7,1±2,1) року.
Матеріали цього розділи висвітлено у наступних працях:
1. Паппа І.В. Аналіз мутацій гену філаггрину у хворих на атопічний дерматит, що генетично обтяжені / І.В. Паппа // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. – 2013. – Вип. 22, кн. 3. – С. 101–106.
2. Паппа И.В. Роль полиморфизма гена филаггрина в семейной предрасположенности к атопическому дерматиту / И.В. Паппа // Клиническая дерматология и венерология. – 2014. – № 2. – С. 24–27.
РОЗДІЛ 7
ОБГРУНТУВАННЯ ПРОФІЛАКТИЧНИХ ПІДХОДІВ ПРИ АТОПІЧНОМУ ДЕРМАТИТІ З УРАХУВАННЯМ СПАДКОВОЇ СХИЛЬНОСТІ
І МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНОГО ОБСТЕЖЕНННЯ
Основним напрямком у попередженні розвитку та прогресування атопічного дерматиту у дітей є кропітка профілактична робота, що проводиться всією родиною. Дана профілактична робота відрізняється в залежності від обтяженості сімейного анамнезу щодо атопічних захворювань і даних молекулярно-генетичного обстеження. Необхідно також враховувати, що найбільше прогностичне значення для дітей мають материнські фактори ризику.
За результатами аналізу сімейного анамнезу, клінічного, алергологічного, імунологічного та молекулярно-генетичного дослідження до профілактичних заходів розвитку АД у дітей можна віднести:
I. Первинні профілактичні заходи в період планування вагітності:
- Аналіз генеалогічних даних майбутніх батьків з метою виявлення спадкових захворювань. В рамках розробленої профілактики АД, кожна пара, яка планує вагітність, і в якої за даними генеалогічного анамнезу в роду були випадки атопічних захворювань (особливо у осіб I і II ступеня споріднення) потребує консультації генетика та проведенні молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій гена FLG (рис. 7.1).
- У разі виявлення мутацій гена FLG у матері або батька, надалі необхідно обов’язкове молекулярно-генетичне дослідження пуповинної крові дитини з метою раннього виявлення генетичних факторів ризику АД;
- Всебічне інформування майбутніх батьків про наявну у них патології, правилах поведінки жінок під час вагітності, ризик успадкування АД для дитини (алергошколи для майбутніх батьків);
- Активно виявлення і раннє лікування супутньої патології у жінок, в тому числі і атопічної (бронхіальна астма, риніт, поліноз);
Рисунок 7.1 – Алгоритм дослідження даних сімейного анамнезу - Дослідження рівня загального IgE, спектра антигенів до яких є сенсибілізації (особливо харчових) у жінок;
- Досягнення стійкої ремісії АД у жінок в період запланованої вагітності
II. В перинатальний період
- Профілактика загострень АД у вагітних жінок;
- Обмеження медикаментозного навантаження (особливо застосування антибактеріальних препаратів);
- Профілактика внутрішньоутробної інфекції;
- Контроль рівня загального IgE під час вагітності (кожен триместр);
- Контроль за рівнем сенсибілізації до специфічних алергенів (раз в триместр);
- Дотримання дієти з урахуванням даних про сенсибілізації до харчових алергенів;
- Профілактика передчасних пологів, максимальне сприяння природним пологам та природному вигодовуванню.
III. Період з момента народження дитини і до року:
1. У разі виявлення мутацій гена FLG у дитини необхідно індивідуально підходити до диспансерного спостереження і максимально жорстко формувати умови середовища сімейного проживання ***:
а) застосування зволожуючих засобів для шкіри дитини з народження;
б) тривалість природного вигодовування з метою профілактики сенсибілізації до білків коров’ячого молока і пізнє введення прикорму з тимчасовим винятком продуктів, до яких є сенсибілізація у батьків; якщо природне вигодовування не можливо, то необхідно застосовувати адаптовані гіпоалергенні суміші;
в) профілактика загострень АД у жінок в період лактації;
г) профілактика дисбіозу кишківника у дитини, моніторинг стану мікрофлори кишківника особливо в перші 3 місяці життя;
д) спостереження педіатра і дерматолога протягом першого року життя, з метою виявлення початкових ознак атопії, з плановими оглядами раз на місяць. (період особливого ризику перші 3 місяці життя);
е) спостереження ЛОР-лікаря з метою профілактики хронічного аденоїдиту, риніту, як найбільш частою супутньою ЛОР-патологію дітей з атопією;
є) паразитологічне обстеження, планова дегельминтизація 2 рази на рік;
ж) жорсткий контроль за масою тіла і ростом дитини протягом першого року життя, оцінка співвідношення показників з віковими нормами з метою раннього виявлення синдрому дезадаптації, як додаткового фактора ризику розвитку АД;
з) планове дослідження рівня загального IgE в крові дитини в динаміці (особливо протягом першого року життя, раз в 3 місяці); спектра сенсибілізації до специфічних алергенів в динаміці;
і) організація режиму антигенного щадіння: виключення контакту з домашніми тваринами (особливо кішками), гіпоалергенні умови побуту (максимально можлива елімінація домашнього пилу, антигенів грибів, кліщів);
и) індивідуальне рішення питання про доцільність планової вакцинації, у дітей з групи високого ризику – зміщення графіка вакцинації на 1 рік;
к) профілактика вірусних та грибкових уражень шкіри;
л) контроль за імунологічними показниками крові як предикторами дебюту АД або загострення: зниження рівня зниження CD4 +, CD8 +, CD16 + – лімфоцитів, дефіцит сироваткових імунолобулінів М і А, зниження показників НСТ – тесту, активності фагоцитозу нейтрофілів.
2. У разі негативного результату дослідження мутацій гена FLG у дитини
а) тривалість природного вигодовування з метою профілактики сенсибілізації до білків коров’ячого молока і пізнє введення прикорму з тимчасовим винятком продуктів, до яких є сенсибілізація у батьків; якщо природне вигодовування не можливо, то необхідно застосовувати адаптовані гіпоалергенні суміші;
б) профілактика загострень АД у жінок в період лактації;
в) профілактика дисбіозу кишківника, моніторинг стану мікрофлори кишківника особливо в перші 3 місяці життя;
г) спостереження педіатра і дерматолога протягом першого року життя, з метою виявлення початкових ознак атопі; з плановими оглядами раз в 3 місяці (період особливого ризику перші 6 місяців життя);
д) спостереження ЛОР-лікаря з метою профілактики хронічного аденоидита, риніту, як найбільш частою супутньою ЛОР-патології дітей з атопією;
е) паразитологічне обстеження, планова дегельминтизація 2 рази на рік;
є) жорсткий контроль за масою тіла і ростом дитини протягом першого року життя, оцінка співвідношення показників з віковими нормами з метою раннього виявлення синдрому дезадаптації, як додаткового фактора ризику розвитку АД;
ж) планове дослідження рівня загального IgE в крові дитини в динаміці (особливо протягом першого року життя раз в 6 місяців); спектра сенсіблізаціі до специфічних алергенів в динаміці;
з) організація режиму антигенного щадіння: виключення контакту з домашніми тваринами (особливо кішками), гіпоалергенні умови побуту (домашній пил, антигени грибів, кліщів);
і) індивідуальне рішення питання про доцільність планової вакцинації, у дітей з групи високого ризику – зміщення графіка вакцинації на 1 рік;
и) профілактика вірусних та грибкових уражень шкіри;
к) контроль за імунологічними показниками крові як предикторами дебюту АД або загострення: зниження рівня зниження CD4 +, CD8 +, CD16 + – лімфоцитів, дефіцит сироваткових іммунолобулінов М і А, зниження показників НСТ-тесту, активності фагоцитозу нейтрофілів.
При аналізі термінів дебюту атопічного дерматиту, можна було встановлено, що існують два періоди ризику розвитку хвороби: перші 6 років життя дитини (інтенсивний контакт з алергенами, реалізація спадкових факторів), другий період – пубертатний (стресова і фізична активність, гормональні зміни).
IV. У дітей старше 1 року життя:
1. Планові (раз на рік) консультації дерматолога з роз’ясненням батькам характеру даної патології, правила догляду за шкірою, необхідності дотримання дієти, створення гіпоалергенних умов побуту;
2. Регулярний догляд за шкірою дитини, профілактика ксероза особливо в зимовий період;
3. Профілактика грибкових і бактеріальних (стафілодермії) уражень шкіри;
4. Дотримання елімінаційної дієти, з виключенням продуктів до яких є сенсибілізація (особливо з урахуванням загальних «сімейних» алергенів);
5. Спостереження педіатра, з метою профілактики та лікування супутньої патології, особливо з боку ШКТ (дисбиоз, гастродуоденіт, панкреатит), санації хронічних вогнищ інфекції;
6. Спостереження ЛОР-лікаря, з метою попередження розвитку хронічного аденоїдіту, тонзиліту, гаймориту;
7. Раз на рік планові алергологічні дослідження (рівень загального IgЕ, ступінь і спектр специфічної сенсибілізації); мінімальний набір діагностованих алергенів повинен індивідуально доповнюватися з урахуванням можливості перехресної сенсибілізації;
8. Проживання в гіпоалергенних умовах;
9. Застосування лікарських препаратів тільки за призначенням педіатра;
10. Контроль за психо-емоційним станом і фізичним розвитком дитини;
11. Індивідуальне рішення питання про планової вакцинації, у дітей з групи високого ризику;
12. Паразитологічні дослідження щодо гельмінтозів, лямбліозу, планова дегельминтизация 2 рази на рік;
13. Планове імунологічне обстеження в тому числі і визначенням рівня сироваткових імуноглобулінів А і М, активності фагоцитозу нейтрофілів як додаткових прогностичних критеріїв АД.
V. Дітям з групи ризику в пубертатний період рекомендовано проводити додатково до загальних рекомендацій:
1. Планові консультації ендокринолога з метою своєчасного виявлення дисгормональних порушень, як додаткових предикторів розвитку АД.
* * *
Проведений нами аналіз показав, що обтяжений спадковий анамнез, наявність мутацій гена FLG і контакт з побутовими, епідермальними алергенами на першому році життя дитини є найважливішими предікторнимі факторами, що впливають як на ризик формування АД, так і на подальшу тяжкість його перебігу. Сформульовані рекомендації по профілактичним заходам щодо розвитку АД у дітей з урахуванням сімейного анамнезу, результатів молекулярно-генетичного дослідження дітей та їх батьків, дадуть можливість попередити розвиток АД або при його розвиненні звести до мінімума клінічні прояви, тим самим зберегти здоров’ я та підвищити якість життя пацієнтів.
Матеріали цього розділи висвітлено у наступних працях:
1. Охотникова Е.Н. Место современной энтерсорбции в лечении детей с аллергодерматозами / Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Л.В. Бондаренко, И.В.Паппа // Современная педиатрия. – 2012. – № 3 (43). – С. 79–83.
2. Калюжная Л.Д. Обоснованный подход к повседневной наружной терапии атопического дерматита / Л.Д. Калюжная, И.В. Паппа // Збірник наукових праць «Сучасні проблеми дерматовенерологічної і косметологічної допомоги в умовах реформування охорони здоров’я». Додаток до Вісника Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна. Серія «Медицина». – 2009. – С. 106–108.
3. Паппа І.В. Особливості сімейного та особистого анамнезу у хворих атопічний дерматит з урахуванням сімейної схильності та співставленням алергічних реакції / І.В. Паппа, Л.М. Губко // Тези доповідей матеріалів науково-практичної школи «Розробки молодих вчених дерматовенерологів», 23 листопада 2012 р., м. Київ. – К., 2012. – С. 32–34.
РОЗДІЛ 8
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ
АД – хронічне запальне захворювання шкіри, у осіб із спадковою схильністю, що має вікові особливості локалізації і морфології вогнищ запалення, що характеризується шкірним свербіжем і обумовлене гіперчутливістю як до специфічних, так і неспецифічних подразників [27, 34, 45, 58, 98]. За даними різних авторів, захворюваність на атопічний дерматит у світі варіює від 6 до 20 осіб на 1000 населення; частіше хворіють жінки – приблизно 65 %, рідше – чоловіки (35 %) [4, 58, 98, 113]. У віковому аспекті частіше хворіють АД діти і підлітки, але в останні роки зростає число хворих старшого віку за рахунок збільшення тривалості життя населення на планеті [10, 45, 47, 72]. З кожним роком розповсюдженість захворювання на АД неухильно зростає. Пильний інтерес до АД викликаний не тільки високою питомою вагою серед інших шкірних (12-15 %), але і почастішанням випадків тяжких форм цього дерматозу, важко піддаються лікуванню і нерідко призводять до інвалідизації [35, 47, 57, 133, 164, 175]. У 30-40 % пацієнтів, як загальне, так і місцеве лікування не приносить очікуваного ефекту [10, 47], що вимагає індивідуального підходу до терапії з урахуванням усіх чинників [31, 34, 49, 55, 82, 93, 187]. АД – це мультифакторіальне захворювання із спадковою схильністю, розвиток якої обумовлений взаємодією двох взаємодоповнюючих компонентів – окремих спадкових факторів (мутації або поліморфних алелей гена) та факторів зовнішнього середовища. За даними епідеміологічних досліджень, АД виявляється у 70 % батьків дітей з цим захворюванням і 17 % найближчих родичів [105, 135, 188]. Якщо оба батьки мають атопічне захворювання, то ризик розвитку АД у дитини становить 60-80 %, якщо один батько – 45-50 %, якщо батьки практично здорові – 10-20 % [125, 188, 195]. Проте вичерпної характеристики «сімейних особливостей» АД у дітей та їх батьків в представленої літературі не надано. Багато аспектів патогенезу даного захворювання також залишаються спірними [8, 31, 49, 68, 160]. На думку різних авторів, загальна ознака АД – це генетично детермінована чутливість шкіри (органа-мішені) [18, 33, 62, 87, 154].
В останні роки виявлено ген, мутації якого приводять до порушення бар’єрної функції шкіри, роблячи її більш чутливою до дії мікроорганізмів та алергенів, це ген FLG (філагрин). Даний білок входить до складу кератогіалінових гранул, які перебувають в кератиноцитах гранулярного шару епідерміса. В результаті дефекту генів, регулюючих будову рогового шару епідермісу (філагрина, лорікріну) спостерігається зниження рівня церамидів, збільшення ендогенних протеолітичних ферментів, що призводить до порушення бар’єрної функції шкіри, посиленню трансепідермальній втрати води [119, 128, 136, 149, 159, 164, 201]. Порушення синтезу філагрина і дефекти синтезу пептидів в даний час розглядаються як провідні чинники АД [3, 80, 126, 127, 142]. Підвищення трансепідермальній втрати води викликає сухість, лущення, мацерацію шкіри, створює умови для проникнення патогенних мікроорганізмів і алергенів з подальшою сенсибілізацією організму і розвитком клінічних проявів дерматозу. Так, показано, що одна мутація FLG може призводити до підвищення ризику виникнення атопічного дерматиту в 6 разів, а дві мутації – в 150 разів. В даний час молекулярно-генетичні маркери широко використовуються в діагностиці АД, особливо з метою виявлення мутацій FLG у клінічно здорових осіб, схильних до розвитку дерматозу для проведення цілеспрямованої первинної профілактики [25, 44, 45, 75, 84, 111, 112, 138, 187, 197]. В Україні молекулярно-генетичні дослідження АД поодинокі [42], а комплексне вивчення причинно-наслідкового взаємозв’язку поліморфізму гена філагрина відповідального за формування та підтримку бар’єрної функції епідермісу, алергологічного та імуногологічного статусу пацієнтів хворих на АД та їх родичів раніше не проводилося.
Аналіз літератури та даних сучасних досліджень дав нам можливість взяти за мету розробку профілактичних підходів щодо попередження розвитку АД з урахуванням сімейної схильності, співставленням алергічних реакції та молекулярно-генетичних маркерів.
У межах зазначеної мети завданнями дослідження були: 1. На підставі вивчення сімейного та особистого алергологічний статус у хворих на АД визначити клінічні особливості захворювання; 2. Вивчити зв’язок мутації гену філагрину у хворих на АД та їх здорових родичів; 3. Дослідити молекулярно-генетичні маркери у хворих на АД та їх родичів з обтяженим алергологічним анамнезом; 4. Визначити кореляційний зв’язок між імунологічним статусом та мутаціями гену філагрину; 5. Удосконалити алгоритм діагностики та розробити модель первинної та вторинної профілактики при АД.
Для вирішення поставленої мети і завдань були застосовані методи клінічної, загальної лабораторної діагностики, алергологічні, імунологічні дослідження, молекулярно-генетичні тести для визначення мутацій філагрину, а також сучасні методи статистичної обробки і аналізу медичних даних.
Об’єктом дослідження були 191 особа (133 жінки, 58 чоловіків), які звернулися до Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами та поліклініку Національної дитячої лікарні ОХМАТДИТ в період з січня 2009 по серпень 2012 років. За особливостями клініко – анамнестичних даних всі пацієнти, що ввійшли в дослідження були розподілені на 4 групи: 1-а група – діти і мати / батько, що хворіють на атопічний дерматит (n = 36), 2-а група – діти хворіють на атопічний дерматит, батьки здорові (n = 94) , 3-я група – діти здорові, мати / батько хворіють на АД (n = 30), 4-а група – порівняння, сім’ї (діти / батьки) без обтяженого алергологічного анамнезу (n = 31). Кожна група в залежності від віку пацієнтів були розділені на дві підгрупи (“д” – діти і “б”- дорослі, “батьки”). Відповідно хворі на атопічний дерматит були включені в 1б, 1д, 2д та 3б підгрупи.
Всього було відібрано 104 пацієнта (68 дітей та 36 дорослих), хворих на АД. Для вирішення першого завдання, ми провели ретельний аналіз сімейного анамнезу, клінічних проявів хвороби у дітей та дорослих по групам. Було встановлено, що клінічні прояви захворювання були різні в різних вікових групах. Аналіз анамнестичних даних показав, що патологія вагітності матерів в анамнезі достовірно частіше (p <0,03) мала місце у 15 дітей (із 18) 1д підгрупи порівняно зі 2д підгрупою (33 випадки з 50) і 4д (3 випадки). Найбільш частими ускладненнями були гестоз і токсикоз вагітності. В підгрупах порівняння (1д, 2д, 4д) були особливості спадкової схильності. Спадковість по алергічним захворюванням було відзначено у 48дітей, в тому числі у всіх 18 дітей в 1д, у 30 2д підгрупи. Однак, сумарна схильність (по одному або декількох захворювань) була в 1,5 рази вище у дітей 1д (p <0,01), порівняно з 2д підгрупою і групою порівняння (4д).
При детальному аналізі, було встановлено, що переважала спадковість по материнській лінії. Основними спадковими захворюваннями при цьому були АД, харчова алергія, бронхіальна астма та екзема.
Між підгрупами дорослих (1б, 3б, 4б) статистично значущої різниці в частоті реєстрації окремих нозологічних форм не виявлено, але відмічено достовірне (р <0,03) перевищення сумарної спадкової атопічної патології у пацієнтів 3б підгрупи по відношенню до 1б (p <0,04), а підгрупах 1б і 3б по відношенню до здорових (4б). Основними захворюваннями, у спадкуванні яких виявлена достовірна різниця між підгрупами, є бронхіальна астма і алергічний риніт.
У 49 дітей захворювання проявлялось в перші 2 роки життя, з них у 36 пацієнтів в перший рік життя, переважно в перші 6 місяців. У 18 пацієнтів з важким перебігом хвороби перші симптоми були виявлені в 1 місяць життя, у двох випадках – при народженні. При аналізі термінів дебюту атопічного дерматиту, було встановлено, що існують два періоди ризику розвитку хвороби: перші 6 років життя дитини (інтенсивний контакт з алергенами, реалізація спадкових факторів), другий період – пубертатний (стресова і фізична активність, гормональні зміни). При більш детальному аналізі клініко-анамнестичних даних було встановлено, що в 1д підгрупі, в якій простежувався чіткий спадковий зв’язок атопічного дерматиту у дітей з хворобою батьків, поява перших клінічних ознак атопії було більш раннім ніж у 2д підгрупі (в середньому в (1,1±0,4) року, проти (1,6±0,5) року, р <0,03).
При порівнянні значень індексу SCORAD між підгрупами дітей, було встановлено що в 1д підгрупі (із спадковою схильністю) середнє значення індексу SCORAD було достовірно більшим (р <0,02) порівняно з 2д підгрупою і становило (37,87±18,57) бала з коливаннями в діапазоні від 7,5 до 87,7 балів, проти (31,2±10,12) бала (у 2д підгрупі), з діапазоном коливань в межах від 13,9 до 63,1 балів. У дорослих індекс SCORAD в 1б підгрупі в середньому становив (34,2±11,23) бала з крайніми коливаннями в діапазоні від 7,0 до 102,8 балів, в 3б підгрупі відповідно (41,26±13,40) бала з коливаннями в діапазоні від 2, 0 до 101,0 балів.
У дітей за даними анамнезу передбачувані провокуючі фактори розвитку загострень атопічного дерматиту були найрізноманітнішими, але переважно в перші роки життя – це харчова алергія. У пацієнтів з важким атопічним дерматитом полівалентна сенсибілізація (більш ніж 3-5 алергенів) зустрічалась достовірно частіше порівняно із пацієнтами з легким / середньотяжким АД (р = 0,02, за критерієм Фішера). При аналізі спектра тригерних факторів розвитку атопічного дерматиту у дітей із даними їх батьків, в 12 сім’ях виявлено збіг по ряду провокуючих факторів, найбільш часто це харчові алергени, що підтверджує важливість раннього введення елімінаційної дієти дітям в сім’ях з обтяженим сімейним анамнезом, в першу чергу на продукти, які викликають харчову сенсибілізацію у батьків. У відмінності від дітей (у 4 пацієнтів з 68 хворих) у дорослих (8 випадків з 36 хворих) вище частота медикаментозної алергії як провокуючого фактора атопічного дерматиту, а харчова сенсибілізація вже не має такого визначального значення.
Клінічно важкість стану визначалась поширенністю висипань, стійкими нейрогуморальними порушеннями у вигляді свербіжу, поганого сну, приєднанням вторинної інфекції. Для дітей на відміну від дорослих було характерно швидке поширення і поєднання різних за морфологією висипань в період загострень. У виявленні ксероза достовірних відмінностей між дорослими і дітьми не було. Але між підгрупами виявлено, що ксероз достовірно частіше (p <0,03) (за методом кутового перетворення Фішера) зустрічався в 2д підгрупі (у 39 пацієнтів), ніж в 1д підгрупі (у 9 хворих). Можливо, це пов'язано з особливими профілактичними та лікувальними заходами, які робляться щодо стану шкіри дітей, в сім'ях з обтяженим анамнезом, так як у них є вже певний практичний досвід.
Іхтіоз, як клінічний симптом, у дітей в 1д підгрупі спостерігався тільки у 2 пацієнтів, у 2д підгрупі – у 7. Відмінностей між підгрупами за цією ознакою виявлено не було.
При більш детальному порівняльному аналізі змін шкіри, слизових оболонок дітей і дорослих, страждаючих на атопічний дерматит, було встановлено, що такі специфічні, але не патогномонічні симптоми як: гіперлінейність долоней, періорбітальне потемніння («алергічне сяйво»), дерматити кистей (артифіціальні) і стоп (мікогенні), хейліт, катаракта, поздовжня складка нижньої повіки, складчастість передньої поверхні шиї, потемніння шкіри очниць, сітчаста пігментація, рецидивні заїди, білий дермографізм достовірно частіше зустрічаються у дорослих. Такі симптоми як рецидивуючий коньюктивит, свербіж при потовиділенні, географічний язик були більш характерні для дітей.
Достовірної різниці в частоті реєстрації фолікулярного кератозу, вторинної лейкодерми, лімфаденопатії у дорослих і дітей не виявлено. За характером ураження шкіри у дорослих пацієнтів, на відміну від дітей, (p <0,03) відмічено домінування хронічної фази – 27 [(19,44±6,69) %] випадках спостерігалось підгостре ураження, і тільки в 2 – гостре (3б підгрупі). Для дорослих, на відміну, від дітей було характерно домінування важкої ліхеноїдної форми.
У дітей хворих на АД було виявлено високий відсоток реєстрації патології шлунково-кишкового тракту. При більш детальному розгляді структури захворювань ШКТ у дітей було встановлено, що характер патології залежав від віку пацієнтів. у дітей раннього віку частіше виявлявся дисбіоз кишківника (в 1д підгрупі – 5, у 2д – 10). У дітей з 3 років – зростала (в 2 рази) частота виявлення гастродуодениту, панкреатиту, дисбіозу кишківника. При порівнянні підгруп було встановлено, що такі патологічні стани як дисбіоз кишківника, панкреатит достовірно частіше реєструвались в 1д підгрупі (14, і 10 відповідно, проти 31, 24 у 2д підгрупі).
Виявлено було, що спостерігаються достовірні відмінності в структурі захворювань ШКТ дорослих і дітей. Так, у 23 дорослих пацієнтів спостерігалось поліморбідність патології ШКТ, гастродуодениту (21 випадок), панкреатиту (22 випадки), у дорослих значно вищий відсоток патології печінки і жовчовивідної системи, в цілому до 20 випадків, діагностуються коліти та синдром подразненого товстого кишківника до 5 випадків. Патологія з боку печінки і жовчовидільної системи достовірно частіше реєструвалась в 1б підгрупі у 10 хворих..За іншими нозологічними формами істотної різниці не виявлено, але відзначено значне превалювання частоти патології ШКТ (в 2,5 раза) у пацієнтів з атопічним дерматитом по відношенню до здорових.
Патологія з боку ЛОР-органів у дітей з АД реєструвалася в 14 випадків (із 18), в групі порівняння – в 4 випадках (із 21). Основними клінічно асоційованими Лор-захворюваннями у пацієнтів хворих на АД є хронічний аденоїдит, риніт. У дорослих хворих на атопічний дерматит патологія з боку ЛОР-органів зареєстровано у 12 пацієнтів (найчастіше реєструвався хронічний тонзиліт та риніт).
При вивченні структури супутньої патології у дітей з АД, особливу увагу було направлено на захворювання з алергологічною складовою. Статистично значуща різниця між підгрупами виявлена тільки в реєстрації екземи. Але при порівнянні сумарної патології в 2д підгрупі достовірно (р <0,03) частіше (в 2 рази) зустрічалась супутня атопія, найбільш часто у вигляді алергічного риніту, бронхіальної астми, та екземи.
Середні значення загальноклінічних і біохімічних показників крові дітей хворих на АД знаходились в межах фізіологічної норми (Р> 0,05), але були відзначені тенденції відносної еозинофілії в 1д і 2д підгрупах і незначного зниження рівня гемоглобіну в 1д підгрупі порівняно зі 2д і 4д підгрупами. У дорослих пацієнтів хворих на АД також обстеженні середні значення загальноклінічних і біохімічних показників крові знаходились в межах фізіологічної норми. Але на відміну від дітей має місце до цитолітичного синдрому, підвищення рівня креатиніну в 3б і 1б підгрупах.
Для вирішення третього та четвертого завдання всі пацієнти (191 особа) були обстежені на наявність сенсибілізації до різних алергенів (харчових, побутових, епідермальних і т.д.) стандартними методами. Тестування було проведено відносно 24 найбільш поширених алергенів. У кожній групі були розраховані середні рівні специфічних імуноглобулінів до кожного алергену.
У дорослих пацієнтів, хворих на АД, перевищення допустимого рівня сенсибілізації у дорослих найбільш часто спостерігалося до таких алергенів як амброзія, тимофіївка, тополя, яйце, молоко коров’яче, гриби Aspergillus, домашній пил, кліщ D. Pteroni, кліщ Farinae, перо подушки. Рівень сенсибілізації в середніх показниках корелював з частотою сенсибілізації до даних алергенів. Найбільш часто (до 40 %) у пацієнтів реєструвалась алергічна схильність до побутових та епідермальних алергенів. У дітей значно нижче середні показники сенсибілізації до пилкових алергенів, але вище частота і ступінь сенсибілізації до харчових алергенів, провідні з яких яйце, коров’яче молоко, пшениця. У дітей з важким перебігом АД достовірно частіше в порівнянні з легким/середньоважким визначався підвищений рівень специфічних антитіл саме до даних алергенів. У дорослих, які страждають на АД, рівень загального сироваткового Ig Е в середньому був на рівні 139,35 МО / мл з крайніми коливаннями від 18,65 до 197,49 ОД/мл. У дітей даний показник був достовірно вище, і становив 222,4 МО / мл з крайніми коливаннями від 31,4 до 321,5 ОД/мл. При вивченні взаємозв’язку (за методом Спірмена) алергологічних показників (рівня загального сироваткового Ig Е) з імунологічними показниками була встановлена достовірна кореляція між рівнем сироваткового IgЕ і рівнем А (| r | = -0,23; р=0,001), абсолютною кількістю CD -22 (| r | = 0,129; р=0,04), рівнем природних кілерів (| r | = 0,14; р=0,04). Дані результати відображають взаємозв’язок реагінових реакцій зі станом місцевого імунітету, що ще раз підтверджують значення стану природних бар’єрів (шкіри, слизових) у розвитку АД. При вивченні особливостей сенсибілізації в залежності від сімейної схильності – було встановлено, що найбільш високий рівень і спектр сенсибілізації до різних алергенів спостерігається у пацієнтів 1 групи, де є несприятлива спадкова схильність до АД, з віковими особливостями структури алергенів. Так, у пацієнтів 1б підгрупи у 11 [(61,11±11,82) %] виявлено підвищені показники до окремих алергенів, з них у 10 [(90,91±9,09) %] хворих спостерігалась полівалентна сенсибілізація в середньому до 5 алергенів. В 1д підгрупі з 18 пацієнтів у 14 [(77,78±10,08) %] виявлено полівалентна алергічна реакція до ряду алергенів (в середньому до 6).
При вивченні впливу спадкової схильності до гіперергіческого реакції на певні алергени, було встановлено, що в 1 групі в 10 родинах з 14 у дітей та їх батьків є підвищена чутливість до загальних алергенів. В середньому в кожній родині було виявлено від 2 до 3 загальних алергенів. Найбільш часто це: антигени кліщів D. Pteroni і D. Farinae [(70,00±15,28) %], домашній пил [(60,00±16,33) %], що свідчить про значне негативний вплив середовища проживання на розвиток захворювання в родинах із спадковою схильністю до АД. У пацієнтів 2 групи, незважаючи на те, що клінічні прояви АД реєструвалися тільки у дітей (2д підгрупа), виявлена прихована сенсибілізація у 8 [(18,18±5,88) %] «клінічно здорових» дорослих (2б підгрупа). Найбільш значимою була реакція до пилкових алергенів. У більшості пацієнтів у 33 [(75,00±16,37) %] спостерігалася полівалентна сенсибілізація в середньому до 8 алергенів. При вивченні впливу спадкової схильності до патологічної реакції на певні алергени, було встановлено, що у 2 групі в 5 сім’ях у дітей та їх батьків була підвищена чутливість до одних і тих же алергенів. В 3 групі перевищення допустимого рівня показників відзначено тільки в 3б підгрупі (дорослі хворі на АД), що узгоджувалося з даними анамнезу та клініки. З 18 пацієнтів 3б підгрупи у 13 [(72,22±10,86) %] виявлена сенсибілізація (у (84,62±10,42) % полівалентна) в середньому до 5 алергенів. В 3д підгрупі середні алергологічні показники знаходилися в межах норми.
При аналізі взаємозв’язку рівня загального IgE з кількістю позитивних специфічних алергологічних тестів встановлено, що у пацієнтів з рівнем загального сироваткового IgE> 300 МО / мл достовірно частіше виявляється сенсибілізація до 4 і більше алергенів (p=0,001), особливо чітко дана кореляція простежується у дітей. В ході досліджень були виявлені кореляції косенсібілізаціі між окремими алергенами.
Для вирішення п’ятого завдання було проведено імунологічне дослідження крові 191 пацієнту, які за клініко-анамнестичними особливостями були розподілені на 8 підгруп. Серед обстежених було 101 дитина, з них 68 хворіли на атопічний дерматит. Для дітей у віці до 5 років хворих на АД був характерний дисбаланс кількісного складу та функціональної активності клітинної ланки імунітету: статистично значуще (порівняно зі здоровими дітьми) підвищення загальної кількості лімфоцитів (Ме=44,82; p=0,04), абсолютного числа Т-лімфоцитів (CD-3) (Ме=2,15; p=0,02), Т-хелперів (CD-4) (Ме=1,28; p=0,0003), Т-супресорів (CD-8) (Ме=0,91; p=0,004) і клітин гуморального імунітету В-лімфоцитів (CD-22) (Ме=0,77; p=0,004) на тлі пригнічення неспецифічної резистентності у вигляді придушення фагоцитарної активності нейтрофілів (пригнічення активності та інтенсивності фагоцитозу (Ме=34,98; p=0,0003 і Ме=5,76; p=0,003, відповідно). Більш ніж на 50 % від норми спостерігалося зниження спонтанного тесту з НСТ-тесту, що свідчило про придушення захисних внутрішньоклітинних антибактеріальних систем.
В імунологічних показниках дітей віком від 6 до 10 років, які страждають на АД, спостерігалися схожі з попередньою групою зміни параметрів імунологічної реактивності. Так, у пацієнтів реєструвалися зміни показників Т-клітинної ланки імунітету (збільшення загальної кількості лімфоцитів на тлі зменшення відносної кількості Т-лімфоцитів (CD-3) (Ме=44,83), збільшення абсолютної кількості Т-супресорів (CD-8) (Ме=0,66), абсолютного і відносного кількості В-лімфоцитів (CD-22) (Ме=0,62 і Ме=20,05, відповідно). В показниках неспецифічної резистентності організму спостерігалося зниження показників фагоцитарної активності нейтрофілів (Ме=30,50, р=0,01), інтенсивності фагоцитозу (Ме=4,75, р=0,008). У третій віковій групі (діти з 11 до 17 років) пацієнтів хворих на АД спостерігалися в цілому схожі з попередніми групами імунологічні зміни: лімфоцитоз (Ме=46,25), на тлі відносного зниження субпопуляцій Т-лімфоцитів CD-3 (Ме=46, 25), збільшення абсолютного числа лімфоцитів.
При порівнянні показників імунітету у дітей різних вікових груп, було виявлено, що в міру прогресування захворювання, збільшення тривалості хвороби спостерігається підвищення рівня загального сироваткового IgЕ, пригнічення функціональної активності нейтрофілів, придушення місцевого імунітету з боку шкіри і слизових, що необхідно враховувати при проведенні профілактичних десенсибілізуючих і імунокоригуючих заходів. Аналіз кореляцій по Спірмену виявив залежність зв’язків імунологічних показників з віком пацієнтів. У дітей до 5 років відзначен достовірний помірний зворотний зв’язок між тяжкістю перебігу, тривалістю хвороби та рівнем IgЕ (r = – 0,45; р = 0,006), важкістю перебігу хвороби і НСТ-тестом (r = – 0,392; р = 0,001). У віці від 6 до 10 років виявлені кореляції між індексом SCORAD (r = 0,57; р = 0,007), тривалістю хвороби (r = 0,57; р = 0,006), інтенсивністю фагоцитозу (r = 0,45; р = 0,04), значенням НСТ тесту (r = 0,48; р = 0,03) і рівнем IgЕ. У віці від 11 до 15 років виявлена сильна позитивна кореляція між індексом SCORAD і рівнем Ig А (r = 0,71; р = 0,04). При вивченні характеру змін імунологічних показників у дітей в залежності від сімейної схильності до АД було встановлено, що в 1д підгрупі (діти хворі на АД, у яких хворіють і батьки АД), в порівнянні з дітьми 2д підгрупи, має місце достовірна закономірність (р = 0,02) більш високого вмісту сироваткового IgE (Ме=312,36, проти Ме=226,01, відповідно), що відображає спадкову гіперчутливість дітей до більшого числа алергенів і особливий стан органів-мішеней у них. Виявлено також тенденцію більш значного збільшення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів у пацієнтів 1д підгрупи, в порівнянні зі 2д підгрупою, на тлі пригнічення функціональної активності нейтрофілів, що відображає компенсаторно-адаптаційні механізми імунної системи.
У дорослих пацієнтів хворих на АД з боку клітинного імунітету, як і у дітей, спостерігався клітинний дисбаланс з переважанням загальної кількості лімфоцитів (Ме=42,07) і абсолютного числа субпопуляцій Т-лімфоцитів (СD-3) (Ме=2,18), Т-хелперів (CD-4) (Ме=0,88), Т-супресорів (CD-8) (Ме=0,67) на 15-20 % вище норми. Більш значне відхилення від норми (на 30-40 %) і в порівнянні з дітьми (р=0,03) спостерігалося у дорослих в В-клітинній ланці: підвищення відносного (Ме=25,90) і абсолютного (Ме=0,79 ) числа CD-22.
На відміну від дітей у дорослих хворих на АД не спостерігалося значних відхилень від норми в показниках функціональної активності імуноцитів. Даний факт дозволяє розглядати дітей хворих на АД як групу ризику по розвитку інфекційних захворювань і ускладнень з боку шкіри слизових, особливо в період загострень. Середній рівень загального сироваткового Ig Е у дорослих пацієнтів хворих на АД був у 5 разів вище норми (Ме=128,29), але достовірно менше порівняно з дітьми, особливо у віці від 11 до 17 років (р=0,03). При вивченні характеру змін імунологічних показників у дорослих в підгрупах залежно від сімейної схильності і особливостей анамнезу, було встановлено, що найбільш високий рівень загального IgE визначався в 3б підгрупі (Ме=203,31 МО/мл) (по порівняно з 1б, Ме=75,40 МО/мл), (р=0,001). Виявлено так же підвищений рівень IgE Ме=80,67 МО/мл (більш ніж в 3 рази) в групі клінічно «здорових осіб» – 2б підгрупа (здорові батьки, у яких хворіють діти), що свідчить про латентну сенсибілізацію до ряду алергенів і, можливе, носійство мутантних генів відповідає за реагінові реакції. При вивченні взаємозв’язку (за методом Спірмена) алергологічних показників (рівня сироваткового імуноглобуліна Е) з імунологічними показниками була встановлена достовірна кореляція між рівнем сироваткового імуноглобуліна Е і рівнем Ig А (|r| = -0,23; р = 0,001), абсолютною кількістю CD-22 (|r| = 0,129; р=0,04), рівнем природних кілерів (|r| = 0,14; р=0,04). Дані результати відображають взаємозв’язок реагінових реакцій зі станом місцевого імунітету, що ще раз підтверджують значення стану природних бар’єрів (шкіри, слизових) у розвитку АД.
Для вирішення четвертого завдання було проведено дослідження на наявність мутацій гену філагрина 86 пацієнтам (хворим на АД та членам їх сімей, у тому числі і клінічно здоровим особам) віком від 1 року до 60 років (середній вік – (20,9±4,5) року), 59 жінок і 27 чоловіків). В обстеженні взяли участь пацієнти з 4 раніше зазначених груп. Особливу увагу було приділено сім’ям, де були хворі на АД батьки і діти. За результатами молекулярно-генетичних тестів з 86 обстежених пацієнтів у 66 [(76,74±4,58) %] (46 жінок, 22 чоловіки) був виявлений нормальний генотип FLG. У 20 пацієнтів [(23,26±4,58) %] були виявлені різні мутації гена FLG. Найбільш часто у (22,09±4,50) % обстежених визначалася мутація 2282del4 гена FLG, з них у 17 [(19,77±4,32) %] – в гетерозиготному стані (N/2282del4), в двох випадках – гомозиготному (2282del4/2282del4). Мутація R501X в гетерозиготному стані (N/R501X) була виявлена тільки у одного пацієнта (жінки, 31 роки). Характерним було те, що гетерозиготи по мутації 2282del4 гена FLG достовірно (p <0,01) частіше зустрічалися серед жінок (12 випадків з 17). Мутація 2282del4 в гомозиготномустані була виявлена тільки у хлопчиків 2 років (2 випадки). За результатами аналізу клінічних, анамнестичних даних, молекулярно-генетичних тестів можна виділити 8 варіантів поєднання і реалізації клінічних та генетичних ознак. Перші клінічні прояви у дорослих носіїв мутацій гена спостерігалися в середньому на (5,7±1,2) місяця життя, у дітей – достовірно раніше порівняно з особами з нормальним генотипом (р<0,01) в середньому на (3,7±1,1) місяця життя. Число загострень (більше 3 загострень на рік) було відзначено у (55,56±17,57) % пацієнтів, переважно у дітей [(44,44±17,57) %]. За даними сімейного анамнезу серед пацієнтів носіїв мутацій 2282del4 гена FLG було достовірно частіше успадкування АД по материнській лінії в (47,06±12,48) % випадків проти (24,00±6,10) % для осіб з нормальним генотипом (p<0,03).
Клінічно при аналізі морфології висипань у пацієнтів із зміненим генотипом (мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані) відзначено переважання важких ліхеноідних і прурігінозних форм навіть у дітей [(50,00±28,87) %] з дифузним поширенням елементів, що супроводжуються найбільш часто помірним свербежем шкіри [(55,56±17,57) %]. Ураження шкіри у більшості пацієнтів [(77,78±14,70) %] мало хронічний характер, для порівняння у пацієнтів з нормальним генотипом даний тип спостерігався у (52,00±7,14) %. У всіх дітей хворих на АД носіїв мутацій гена діагностовано хронічне ураження шкіри, що достовірно частіше (p<0,01) було в порівнянні з дітьми з нормальним генотипом. Ксероз спостерігався приблизно з однаковою частотою в порівнюваних групах (приблизно в (64,00±6,86) % випадків). Така ознака як вульгарний іхтіоз спостерігався у даної категорії пацієнтів у (44,44±17,57) % випадків, тоді як у пацієнтів з нормальним генотипом – у (22,00±5,92) % хворих. Так само у пацієнтів із зміненим генотипом достовірно частіше було зареєстровано хейліт (у (77,78±14,70) % випадків, проти (42,00±7,05) %), гіперлінійність долонь (у (55,56±17,57) % випадків, проти (20,00±5,71) %), рецидивні заїди (у (88,89±11,11) % випадків, проти (56,00±7,09) %), що відображає специфічні закономірності зміни структури шкіри у даної категорії хворих. При аналізі клініко-анамнестичних даних обстежених пацієнтів, було встановлено, що не всі особи з генетичними дефектами гена FLG на момент тестування мали прояви АД. Було виявлено 8 [(40,00±11,24) %] пацієнтів (6 – (75,00±16,37) % дітей, 2 [(25,00±16,37) %] дорослих) носіїв мутації 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані, без явних клінічних проявів АД. Серед даної категорії було 5 (62,5 %) жінок, 3 (37,50 %) чоловіків. Середній вік дітей становив (7,1±2,1) року.
Із 2 жінок, у яких були виявлені мутації гені FLG, але була відсутня клінічна симптоматика АД, у однієї мати хворіла на АД, друга пацієнтка страждала алергічним ринітом. Незважаючи на відсутність явних клінічних проявів АД, у обох пацієнток відмічено підвищення рівня загального імуноглобуліну Е в середньому до (71,8±12,1) МО/мл, що відображає клінічно приховану алергічну перебудову організму. Серед 8 обстежених з мутаціями 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані – 6 [(75,00±16,37) %] пацієнтів мали несприятливу спадковість на АД по материнській лінії. Дану категорію дітей необхідно розглядати, як групу ризику не тільки з розвитку АД, а й інших захворювань із спадково-алергічною складовою (бронхіальна астма, поліноз та ін.).
Аналіз та узагальнення результатів досліджень дало можливість встановити, що основним напрямком у попередженні розвитку та прогресування атопічного дерматиту у дітей є кропітка профілактична робота, що проводиться всією родиною. Дана профілактична робота відрізняється в залежності від обтяженості сімейного анамнезу щодо атопічних захворювань і даних молекулярно-генетичного обстеження. Необхідно також враховувати, що найбільше прогностичне значення для дітей мають материнські фактори ризику. За результаттами досліджень було розроблено профілактичні підходи до попередження розвітку АД, та загострень в період планування вагітності та для дітей в залежності від віку. Головним у цих рекомендаціях є аналіз генеалогічних даних майбутніх батьків з метою виявлення спадкових захворювань. В рамках розробленої профілактики АД, кожна пара, яка планує вагітність, і в якої за даними генеалогічного анамнезу в роду були випадки атопічних захворювань (особливо у осіб I і II ступеня споріднення) потребує консультації генетика та проведенні молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій гена FLG. Для новонароджених мутаціями гена FLG основами профілактики є жорсткі анті алергенні умови проживання, профілактика харчової сенсибілізації та застосування зволожуючих засобів с перших днів життя.
Проведені дослідження доводять, що обтяжений спадковий анамнез, наявність мутацій гена FLG і контакт з побутовими, епідермальними алергенами на першому році життя дитини є найважливішими предикторними факторами, що впливають як на ризик формування АД, так і на подальшу тяжкість його перебігу. Сформульовані рекомендації по профілактичним заходам щодо розвитку АД у дітей з урахуванням сімейного анамнезу, результатів молекулярно-генетичного дослідження дітей та їх батьків дозволять проводити своєчасну індивідуальну профілактику цього захворювання, особливо у дітей.
ВИСНОВКИ
У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає у вивченні причинно-наслідкового взаємозв’язку мутацій гена філагрину, відповідального за формування, підтримку бар’єрної функції епідермісу, алергологічного і імунологічного статусу пацієнтів з АД та членів їх родин, і розробки відповідних профілактичних підходів при АД з урахуванням сімейної схильності, співставлення алергічних реакцій та молекулярно-генетичних маркерів.
1. У зв’язку з широкою розповсюдженістю АД як серед населення України, так і в інших країнах світу, особливо серед дітей та жінок, недостатньо вирішеними залишаються фактори, які впливають на прогноз хвороби, а саме сімейна схильність та мутації гена FLG. Вивчення ролі цих факторів у розвитку АД і розробка профілактичних заходів щодо попередження АД з урахуванням сімейної схильності, співставлення алергічних реакцій та молекулярно-генетичних маркерів є актуальним завданням сучасної дерматології.
2. Визначений зв’язок сімейного та особистого алергологічного статусу хворих на АД із клінічними особливостями захворювання. Так, при наявності АД у батьків, перебіг АД у дітей відрізнявся більш значними проявами (SCORAD – Ме = 37,87 бала, перші клінічні ознаки атопії з’являлися раніше, ніж в інших групах у середньому на півроку; великим відсотком наявності супутньої патології шлунково-кишкового тракту (88,89 %); найбільш високим рівнем і спектром сенсибілізації до різних алергенів (у 77,78 % виявлено полівалентну алергічну реакцію в середньому до 6 алергенів) та більш високим вмістом сироваткового Ig E (Ме = 312,36 МО/мл).
На тлі загального аналізу сімейного анамнезу всіх досліджених осіб було встановлено, що у пацієнтів з АД спостерігається переважне успадкування атопічних захворювань по материнській лінії (до 46 % випадків), у той час як по лінії батька тільки у 14,4 %.
3. Встановлено, що мутації гена FLG серед обстежених пацієнтів, хворих на АД та членів їх родин зустрічаються у 23 % випадків. Серед мутацій гена FLG найчастіше (85 %) зустрічається мутація 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані (N/2282del4). За даними сімейного анамнезу серед пацієнтів носіїв мутацій 2282del4 гена FLG успадкування АД по материнській лінії складає 47,06 % випадків. Перші клінічні прояви АД у дітей носіїв мутацій гена FLG спостерігалися в середньому на (3,7±1,1) місяці життя, що достовірно раніше порівняно з особами з нормальним генотипом (на (6,3±1,2) місяці). Кількість загострень (більше трьох загострень на рік) було відзначено у 55 % пацієнтів, переважно у дітей (44 %). За шкалою SCORAD середній індекс у дорослих носіїв мутацій 2282del4 гена FLG становив Ме = 60,3 бала, у дітей – Ме = 50,95 бала. Серед носіїв мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані зустрічалися особи без явних клінічних проявів АД (40 %).
4. За результатами аналізу клінічних, анамнестичних даних, молекулярно-генетичних тестів було описано різні варіанти поєднання і реалізації клінічних та генетичних ознак, з яких найчастіше зустрічалася ситуація, при якій мати/батько і дитина хворіють на АД і є носіями мутантних генів FLG (N/2282del4) в гетерозиготному стані, що свідчить про ймовірне напівдомінантне спадкування даної ознаки в цих сім’ях – 4 випадки (20,00 %).
5. Найбільш значущими з практичної точки зору у пацієнтів із зміненим генотипом були кореляції генетичного статусу з індексом SCORAD (|r|=0,32; р=0,0006), важкістю перебігу хвороби (|r|=0,22; р=0,002), морфологією висипань (|r|= -0,31; р=0,03) та рівнем Ig Е (|r|= -0,21; р=0,003). У показниках імунітету дітей з наявністю мутацій 2282del4 гена FLG в гетерозиготному стані виявлено дисбаланс кількісного складу та функціональної активності клітинної ланки імунітету: підвищення загальної кількості лімфоцитів, абсолютного числа Т‑лімфоцитів (CD-3), Т-хелперів (CD-4), Т-супресорів і клітин гуморального імунітету В-лімфоцитів (CD-22) на тлі пригнічення неспецифічної резистентності, та підвищення рівня імуноглобуліну А, імуноглобуліну М, що може бути наслідком надмірного антигенного навантаження.
6. Удосконалено алгоритм обстеження хворих на АД та запропоновано нові методи первинної та вторинної профілактики. Проведений аналіз показав, що обтяжений спадковий анамнез, наявність мутацій гена FLG і контакт з побутовими, епідермальними алергенами на першому році життя дитини є найважливішими предикторними факторами, що впливають як на ризик формування АД, так і на подальшу тяжкість його перебігу. Первинні профілактичні заходи в період планування вагітності (особливо в осіб I і II ступеня споріднення, в яких були випадки АД) потрібно розпочинати з консультації генетика та проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій гена FLG. Провідною особливістю, у разі виявлення мутацій гена FLG у дитини, є індивідуальний підхід до диспансерного спостереження, який складається з трьох періодів, максимально жорсткі умови формування середовища сімейного проживання, вигодовування та застосування зволожуючих засобів для шкіри дитини з народження, незалежно від наявності чи відсутності проявів АД.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Айзятулов Р.Ф. Особенности наружного лечения атопического дерматита / Р.Ф. Айзятулов, В.В. Юхименко, Н.В. Єрмилова // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2009. – № 1–2. – С. 49–52.
2. Актуальные вопросы диагностики пищевой аллергии в педиатрической практике / С.Г. Макарова, Е.А. Намазова-Баранова, Е.А. Вишнёва [и др.] // Вестник РАМН. – 2015. – № 1. – С. 41–46.
3. Алан Д.И. Нарушение барьера: роль филаггрина в генетической предрасположенности к атопическому дерматиту / Д.И. Алан, В.Х. Ирвин МакЛин // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2007. – Т. 1, № 1. – С. 11–14.
4. Аллергические болезни. Диагностика и лечение: Практ. руководство / Под ред. Р. Патерсона. – Пер. с англ. – М. : Медицина, 2000. – 733 с.
5. Аряев Н.Л. Атопический дерматит в практике педиатра / Н.Л. Аряев, В.А. Клименко, В.А. Феклин. – К. : Ферзь, 2007. – 32 с.
6. Атопический дерматит. Новые подходы к профилактике и наружной терапии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Ю.В. Сергеева. – М. : Медицина для всех, 2006. – 96 с.
7. Балаболкин И.И. Влияние экологических факторов на аллергическую заболеваемость детского населения Российской Федерации / И.И. Балаболкин, Р.Н. Терлецкая, Е.Л. Дыбунова // Сибирское медицинское обозрение. – 2008. – Т. 54, вып. 6. – С. 31–40.
8. Балаболкин И.И. Патогенез аллергических болезней у детей / И.И. Балаболкин // Детская аллергология / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. – М. : Гэотар-Медиа, 2006. – С. 69–104.
9. Балаболкин И.И. Фармакотерапия аллергических болезней у детей / И.И. Балаболкин, А.В. Ляпунова, Л. С. Намазова // Детская аллергология / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. – М. : Гэотар-Медиа, 2006. – С. 121–137.
10. Баранов А.А. Детская аллергология / А.А. Баранов, И.И. Балаболкин. – М. : Гэотар-Медиа, 2006. – 688 с.
11. Баріляк І. Р. Генодерматози / І.Р. Баріляк, М.О. Дудченко, Г.В. Скибан. – Чернівці : Прут, 2001. – 96 с.
12. Безвершенко К.І. Удосконалення терапії екземи кистей як атипової форми атопічного дерматиту: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби / К.І. Безвершенко; ДУ „Ін-т дерматології та венерології АМН України”. – Х., 2009. – 19 с.
13. Безродна А.І. Генетико-епідеміологічне дослідження мультифакторіальних захворювань на прикладі бронхіальної астми, атопічного дерматиту та псоріазу: автореф. дис. .. канд. мед. наук: 03.00.15 – генетика / А.І. Безродна; Харк. нац. мед. ун-т. – Х., 2012. – 20 с.
14. Болотная Л.А. Базовая наружная терапия и уход за кожей больных атопическим дерматитом / Л.А. Болотная // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2011. – № 2 (41). – С. 52–55.
15. Болотная Л.А. Профилактика бактериальных осложнений при атопическом дерматите с использованием средств на основе термальной воды, меди и цинка / Л.А. Болотная // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2013. – № 1 (48). – С. 94–101.
16. Борбоева А.С. Особенности иммунных реакций у подростков при атопическом дерматите / А.С. Борбоева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2006. – № 1 (47). – С. 11–13.
17. Боткина А.С. Пищевая аллергия у детей: современный взгляд на проблему / А.С. Боткина // Лечащий врач. – 2012. – № 6. – С. 35–38.
18. Булина О.В. Клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у подростков: автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.11 – кожные и венерические болезни / О.В. Булина; ГОУВПО „Санкт-Петербургская гос. педиатр. мед. акад.”. – М., 2005. – 25 с.
19. Булина О.В. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите // О.В. Булина, И.А. Горланов, Н.М. Калинина // Аллергология. – 2004. – № 1. – С. 27–30.
20. Васильев-Ступальский Е.А. Атопический дерматит взрослых: клинико-иммунологические показатели при коморбидности, дифференцированная терапия с учетом фармакоэкономических показателей : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.10 – кожные и венерические болезни / Е.А. Васильев-Ступальский; ГОУ ВП «Российский государственный медицинский университет Федеральног агентства по здравоохранению и социальному развитию». – М., 2011. – 20 с.
21. Васильев-Ступальский Е.А. Методы исследования и врачебное вмешательство при атопическом дерматите у взрослых / Е.А. Васильев-Ступальский // Клинич. дерматология и венерология. – 2011. – № 1. – С. 4–9.
22. Влияние озонотерапии на противомикробный иммунитет у детей с атопическим дерматитом / Я.Ю. Иллек, А.В. Галанина, Е.В. Суслова [и др.] // Лечение и профилактика. – 2014. – № 1. – С. 5–9.
23. Влияние энтеротоксинов Staphylococcus aureus и epidermidis на течение атопического дерматита у детей / В.Я. Прохоров, Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева [и др.] // Педиатрия. – 2009. – № 2. – С. 43–48.
24. Волкова Е.Н. Атопический дерматит / Е.Н. Волкова // Лечащий врач. – 2006. – № 9. – С. 22–29.
25. Волосовец А.П. Роль филлагрина в аллергологии детского возраста / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Е.В. Павлик // Здоровье ребенка. – 2013. – № 2. – С. 12–15.
26. Галанина А.В. Иммуногенетические параметры, изменения клинико-лабораторных показателей и их коррекции при атопическом дерматите у детей раннего возраста : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.09 – педиатрия / А.В. Галанина; ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕА Вагнера Росздрава». – М., 2008. – 34 с.
27. Гималова Г.Ф. Исследование молекулярно-генетических основ атопического дерматита : автореф. дис. … канд. мед. наук : 03.02.07 – генетика / Г.Ф. Гималова; Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. – Уфа, 2013. – 23 с.
28. Глухенький Б.Т. Прогностичне значення реакцій антиоксидантно- оксидантної системи у підлітків з системними дерматозами / Б.Т. Глухенький, А.М. Біловол, С.П. Шкляр // Дерматологія та венерологія. – 2007. – № 2. – С. 21–24.
29. Гусева С.В. Оценка эффективности комплексных программ лечения аллергических заболеваний дыхательного тракта у детей : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.09 – педиатрия / С.В. Гусева; Пермская гос. мед. акад. – Пермь, 2006. – 49 с.
30. Гущин И.С. Эпидермальный барьер и аллергия / И.С. Гущин // Российский аллергологический журнал. – 2007. – № 2. – С. 3–16.
31. Делягин В.М. Атопический дерматит у детей. Современные концепции патогенеза и терапии. Руководство для практических врачей / В.М. Делягин, А.Г. Румянцев. – М. : МАКС Пресс, 2004. – 68 с.
32. Денисов А.А. Закономерности иммунологической и структурной перестройки кожи при атопическом дерматите : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология / А.А. Денисов; НИИ клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН. – Новосибирск, 2011. – 39 с.
33. Диагностика атопического дерматита у детей раннего возраста / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, Е.Ю. Тарасова [и др.] // Вятский медицинский вестник. – 2007. – № 2. – С. 83–92.
34. Діагностика та терапія атопічного дерматиту (стандарти діагностики та терапії) / Уклад.: В.В. Бережний, О.П. Білозоров, Н.Г. Горовенко [та ін.]; Ін-т дерматології та венерології АМН України АМН України, Укр. центр наук. мед. інформації та патент.- ліценз. роботи. – К., 2002. – 30 с.
35. Донцова Е.В. Факторы риска и особенности течения атопического дерматита / Е.В. Донцова, Л.В. Силина // Вестн. новых мед. технологий. – 2011. – Т. 18, № 2. – С. 420–423.
36. Дутчак А.М. Особливості алергосенсибілізації у дітей з атопічним дерматитом / А.М. Дутчак, О.Б. Синоверська // Соврем. педиатрия. – 2011. – № 3. – С. 141–42.
37. Жадан И.Ю. Оптимизация лечебно-профилактических мероприятий при атопическом дерматите у детей / И.Ю. Жадан, И.В. Винтенко, Н.А. Боранова // Здравоохранение Рос. Федерации. – 2011. – № 5. – С. 56.
38. Зайков С.В. Современные подходы к лабораторной диагностике аллергических заболеваний / С.В. Зайков, А.Е. Богомолов // Новости медицины и фармации. – 2013. – № 14 (465). – С. 5–6.
39. Заславский Д.В. Профилактика и комплексное лечение атопического дерматита у детей / Д.В. Заславский, А.А. Абдусалямов, А.А. Сыдиков // Лечащий врач. – 2015. – № 6. – С. 48–54.
40. Зверькова Ф.А. Болезни кожи у детей / Ф.А. Зверькова. – СПб. : Сотис, 1994. – 236 с.
41. Зубаренко А.В. Атопический дерматит. Концепция эффективной терапии / А.В. Зубаренко, О.А. Портнова // Здоровье ребенка. – 2009. – № 3 (18). – С. 103–108.
42. Зуева М.И. Полиморфизм 1258G/A гена SPINK-5 при некоторых аллергодерматозах / М.И. Зуева // ерматологія та венерологія. – 2011. – № 1. – С. 50–52.
43. Зяблицев С.В. Синдромы атопической болезни : монография / С.В. Зяблицев, Е. А. Бочарова. – Донецк : Новый мир, 2008. – 259 c.
44. Иванов О.Л. Современная диагностика и терапия дерматозов / О.Л. Иванов, С.А. Монахов // Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2012. – № 1. – С. 66.
45. Иллек Я.Ю. Вопросы диагностики и лечения атопического дерматита у детей раннего возраста. Актовая речь к Дню Академии / Я.Ю. Иллек. – Киров : КГМА, 2004. – 20 с.
46. Иллек Я.Ю. Эндокринные нарушения при атопических заболеваниях у детей / Я.Ю. Иллек, А.В. Галанина, А.В. Высотина // Вятский медицинский вестник. – 2007. – № 2–3. – С. 76–78.
47. Интенсивность клинических проявлений атопического дерматита у больных с разными соматотипами / В.А. Шкурупий, Н.Г. Лузгина, О.Б. Ермакова, Л. В. Тырышкина // Проблемы инфекционной патологии: тез. докл. III Рос. научн. конф. с междунар. уч., г. Новосибирск, 27–29 сентября 2006 г. – Новосибирск, 2006. – С. 125–128.
48. Іщейкін К.Є. Клініко-імунологічне обгрунтування комплексної терапії хворих на атопічний дерматит та екзему: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби / К.Є. Іщейкін; Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця. – К., 2009. – 40 с.
49. Іщейкін К.Є. Порівняльне вивчення показників імунної системи в дітей хворих на атопічний дерматит і екзему / К.Є. Іщейкін // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2009. – № 2. – С. 58–63.
50. Іщейкін К.Є. Стан окремих показників імунної системи у дітей, хворих на дитячу екзему та атопічний дерматит / К.Є. Іщейкін // Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. – 2008. – № 1-2. – С. 83–87.
51. Калюжная Л.Д. Европейские рекомендации по лечению атопического дерматита 2011 года: анализ современных технологий топической терапии / Л.Д. Калюжная, Г.А. Слабкий, А.В. Горбенко // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. – 2012. – № 2. – С. 52–60.
52. Камаев А.В. Рациональное введение прикорма детям с атопическим дерматитом и предрасположенностью к аллергическим реакциям как возможность профилактики атопического марша / А.В. Камаев // Педиат. фармакол. – 2011. – Т. 8, № 3. – С. 75–79.
53. Карунас А.С. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний : автореф. дис. … д-ра биол. наук : 03.02.07 – генетика / А.А. Карунас; Ин-т биохимии и генетики УНЦ РАН. – Уфа, 2013. – 23 с.
54. Катина М.М. Атопический дерматит у детей: клинические и иммунологические факторы риска бактериальных осложнений, оптимизация терапии : дис. … канд. мед. наук : 14.01.08 – педиатрия; М.М. Катина; ГОУВПО „Омская гос. мед. акад.”. – Красноярск, 2011. – 140 с.
55. Клименко В.А. Клініко-патогенетичні особливості та обгрунтування терапії атопічного дерматиту у дітей : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.01.10 – педіатрія / В.А. Клименко; Харк. нац. мед. ун-т. – Х., 2009. – 36 с.
56. Клименко В.А. Характеристика різних патогенетичних варіантів атопічного дерматиту у дітей / В.А. Клименко // Дерматологія та венерологія. – 2008. – № 2. – С. 54–58.
57. Клиническая эффективность левоцетиризина у детей с сезонным аллергическим ринитом и его влияние на количественный состав и морфологические показатели эозинофилов периферической крови / Е.А. Ружицкая, О.Н. Потапова, Т.В. Виноградова [и др.] // Педиатрическая фармакология. – 2009. – Т. 6, № 3. – С. 53–58.
58. Клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом / Под ред. А.А. Кубановой. – М. : ДЭКС-Пресс, 2010. – 40 с.
59. Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии у детей с тяжёлым течением атопической бронхиальной астмы / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, А.В. Смирнов, Н.Г. Муратова // Вятский медицинский вестник. – 2007. – № 2. – С. 73–76.
60. Ковязина Н.А. Диагностика атопического дерматита у детей раннего возраста / Н.А. Ковязина, Н.А. Федосимова, Я.Ю. Иллек // Вятский медицинский вестник. – 2007. – № 2–3. – С. 83–92.
61. Колесникова С.М. Предиктивный подход к развитию аллергических заболеваний у детей раннего возраста / С.М. Колесникова, М.Ф. Рзянкина // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2015. – № 1. – С. 71-73.
62. Коненков В.И. Иммуногенетический анализ распределения типовых иммунопатологических синдромов у больных атопическим дерматитом с различными вариантами течения болезни / В.И. Коненков, Н.Н. Свечникова, Е.В. Флек // Вестн. дерматол. и венерол. – 2003. – № 2. – С. 24–27.
63. Короткий Н.Г. Атопический дерматит у детей: современная тактика и лечение / Н.Г Короткий, А.С. Боткина // Трудный пациент. – 2007. – № 10. – С. 5–10.
64. Корсунская И.М. Такролимус в топической терапии атопического дерматита / И.М. Корсунская, З.А. Невозинская, О.О. Мельниченко // Клинич. дерматология и венерология. – 2011. – № 5. – С. 86–91.
65. Кочергин Н.Г. Атопический дерматит: современные аспекты патогенеза и терапии / Н.Г. Кочергин // Русский медицинский журнал. – 2004. – № 18. – С. 1076–1081.
66. Кудрявцева А.В. Системная фармакотерапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков / А.В. Кудрявцева // Лечащий врач. – 2011. – № 4. – С. 16–20.
67. Куличенко Т.В. Монтелукаст в лечении аллергических болезней / Т.В. Куличенко // Педиатрическая фармакология. – 2006. – Т. 3, № 4. – С. 32–41.
68. Курченко А.І. Атопічний дерматит: характеристика змін системного та локального імунітету : автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.03.08 – імунологія та алергологія / А.І. Курченко; Нац. мед. ун-т ім.О. О. Богомольця МОЗ України. – К., 2007. – 36 с.
69. Левашева С.В. Клинико-генетические факторы, способствующие развитию атопического дерматита у детей в Республике Башкортостан / С.В. Левашева, Э.И. Эткина, А.С. Карунас // Медицинский вестник Башкортостана. – 2014. – Т. 9, № 1. – С. 26–29.
70. Ломакина Е.А. Роль нарушений барьерной функции кожи в патогенезе некоторых дерматозов / Е.А. Ломакина // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2009. – Т. 2, № 2. – С. 87–91.
71. Лусс Л.В. Коррекция иммунных нарушений при атопическом дерматите у детей / Л.В. Лусс // Consilium medicum. Педиатрия. – 2011. – № 1. – С. 16–20.
72. Мазитова Л.П. Аллергические заболевания кожи в детском возрасте / Л.П. Мазитова // Лечащий врач. – 2006. – № 1. – С. 12–14.
73. Максименко Л.Л. Влияние различных экологических факторов на распространенность и течение аллергических заболеваний у детей Ставропольского края / Л.Л. Максименко, И.Н. Бобровский, И.Г. Ивахникова // Альманах современной науки и образования. – 2008. – № 11. – С. 86–87.
74. Макух Г.В. Мутації, що успадковуються як генетичний тягар: частота, фенотипові асоціації, діагностика: автореф. дис. … д-ра біол. наук : 03.00.15 – генетика / Г.В. Макух; Нац. наук. центр радіац. медицини НАМН України. – К., 2012. – 40 с.
75. Маркова Т.П. Диагностика, профилактика и лечение аллергических заболеваний / Т.П. Маркова // Рус. мед. журн. – 2006. – № 7. – С. 548–553.
76. Метаболическая реабилитация детей с атопическим дерматитом, осложнённым вторичной иммунной недостаточностью / В.И. Прохоренков, Л.М. Куртасова, А.А. Савченко [и др.] // Вестн. дерматол. и венерол. – 2001. – № 6. – С. 31–33.
77. Миченко А.В. Атопический дерматит: аспекты психосоматических расстройств, их классификация и комплексная терапия : дис. … канд. мед. наук : 14.00.11 – кожные и венерические болезни / А.В. Миченко; Московская мед. акад. им. И.М. Сеченова. – М., 2009. – 144 с.
78. Муратова Н.Г. Клинико-иммунологический статус и варианты его коррекции при различной тяжести течения атопической бронхиальной астмы у детей : дис. … д-ра мед. наук : 14.00.09 – педиатрия / Н.Г. Муратова; ГОУВПО „Санкт-Петербургская гос. педиатр. мед. акад.”. – СПб., 2007. – 207 с.
79. Мурзина Э. А. Оптимизация патогенетической терапии при атопическом дерматите / Э.А. Мурзина // Дерматология. – 2009. – № 2. – С. 16–19.
80. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита / В.В. Климов, А.А. Денисов, В.Н. Максимов [и др.] // Клинич. дерматология и венерология. – 2010. – № 3. – С. 4–7.
81. Новик Г.А. Атопический дерматит у детей / Г.А. Новик // Лечащий врач. – 2009. – № 4. – С. 6–12.
82. Нові підходи до терапії та контролю атопічного дерматиту: Метод. рекомендації / Уклад.: Л.Д. Калюжна, Я.Ф. Кутасевич, Т.В. Проценко, І.О. Олійник. – К., 2006. – 20 с.
83. Новоселецкая А.И. Оценка показателей качества жизни как критерий эффективности лечения больных экземой / А.И. Новоселецкая // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2010. – № 2 (30). – С. 165–167.
84. Определение аллергенспецифических IgE- и IgG-антител в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом / К.Г. Шарапова, Т.Б. Сенцова, Т.А. Филатова, И.В. Ворожко // Материалы ХI Конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». – M., 2009. – С. 176.
85. Опыт оптимизации патогенетической терапии атопического дерматита в детском возрасте / В.Н. Буряк, Ю.В. Пошехонова, Н.И. Шабан [и др.] // Современная педиатрия. – 2011. – № 2. – С. 188–192.
86. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у новорожденных с наследственной предрасположенностью к атопическому дерматиту / А.В. Болехан, А.М. Иванов, В.Ю. Никитин [и др.] // Мед. иммунология. – 2011. – Т. 13, № 4/5. – С. 349–350.
87. Показатели сенсибилизации к антигенам условно-патогенных грибов Malassezia и Candida у больных аллергодерматозами с мутациями филаггрина / А.П. Белозоров, М.И. Зуева, Т.В. Частий [и др.] // Дерматологія та венерологія. – 2011. – № 4. – С. 27–32.
88. Портнова О.А. Случай атопического дерматита у ребенка с панкреатической недостаточностью / О.А. Портнова // Здоровье ребенка. – 2013. – № 3 (46). – С. 113–114.
89. Применение озонотерапии для коррекции нарушений неспецифической противомикробной резистентности при детской форме атопического дерматита / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, А.В. Галанина [и др.] // Вятский медицинский вестник. – 2014. – № 4. – С. 7–11.
90. Процюк Т.Л. Прогнозирование состояния здоровья детей с ранними проявлениями атопического дерматита / Т.Л. Процюк, Н.И. Токарчук, Л.А. Процюк [и др.] // Соврем. педиатрия. – 2011. – № 3. – С. 145–148.
91. Разина Л.А. Распространённые аллергические заболевания детей раннего возраста: особенности проявлений, применение антигистаминных препаратов, профилактическая вакцинация / Л.А. Разина, Е.Н. Супрун, Ю.С. Смолкин // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2012. – № 3 (30). – С. 31–40.
92. Ревякина В. А. От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей / В.А. Ревякина, Т.А. Филатова // Лечащий врач. – 2006. – № 1. – С. 16–20.
93. Ревякина В.А. Современные тенденции в комплексной наружной терапии атопического дерматита у детей / В.А. Ревякина // Лечащий врач. – 2014. – № 6. – С. 38–40.
94. Рыжко П.П. Генетическое исследование ихтиоза: цитогенетическая характеристика больных / П.П. Рыжко, В.М. Воронцов // Український журнал дерматології, венерології та косметології. – 2010. – № 4. – С. 33–39.
95. Садикова Т.Е. Клинико-патогенетические варианты атопического дерматита у детей / Т.Е. Садикова, И.И. Балаболкин // Рос. педиатр. журнал. – 2011. – № 6. – С. 18–23.
96. Саликова Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология; 14.01.10 – кожные и венерические болезни / Т.И. Саликова; НИИ клинич. иммунол. Сиб. отд. РАМН. – Новосибирск, 2011. – 23 с.
97. Самойликов П.В. Аутореактивность при атопическом дерматите у детей / П.В. Самойликов, В.Б. Гервазиева, С.А. Кожевников // Мед. иммунология. – 2011. – Т. 13, № 4/5. – С. 35.
98. Сароян А.С. Некоторые аспекты оптимизации фармакологического лечения атопического дерматита у детей дошкольного возраста : дис. … канд. мед. наук : 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология / А.С. Сароян; ГОУВПО „Курский гос. мед. ун-т”. – Курск, 2011. – 122 с.
99. Сафронова Я.М. Клініко-імуно-морфологічне обгрунтування застосування системних і топічних імуномодуляторів в комплексному лікуванні хворих на атопічний дерматит: автореф. дис. …. канд. мед. наук: 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби / Я.М. Сафронова; Ін-т дерматології та венерології АМН України. – Х., 2010. – 20 с.
100. Смирнова Г.И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей / Г.И. Смирнова. – М. : Прима-Центр, 2006. – 132 с.
101. Соболь М.В. Рідкісна форма спадкового іхтіозу: клінічні прояви та генетичні дефекти / М.В. Соболь, С.В. Демидов // Акт. пробл. акушерства і гінекології, кл. ім. та мед. генетики: зб. наук. праць. – 2011. – Вип. 22. – С. 314–324.
102. Соловьёва Г.В. Клинико-иммунологические и иммуногенетические параметры при дисфункции щитовидной железы у детей с аллергическим диатезом и их матерей : дис. … канд. мед. наук : 14.00.09 – педиатрия / Г.В. Соловьёва; Пермская гос. мед. акад. – Киров, 1996. – 135 с.
103. Суворова К.Н. Генетически обусловленная патология кожи / К.Н. Суворова, А.А. Антоньев, В.А. Гребенников. – Ростов-на-Дону : Изд-во Ростов. ун-та, 1990. – 478 с.
104. Титова Н.Д. Аллергия, атопия, IgE-антитела и концепция аллергенной сети / Н.Д. Титова // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. – 2011. – № 4. – С. 39–47.
105. Тихомиров А.А. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного похода к терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей : дис. … д-ра мед. наук : 14.01.10 – кожные и венерические заболевания / А.А. Тихомиров; ГБОУВПО „Рос. нац. иссл. мед. ун-т им. Н.И. Пирогова”. – М., 2014. – 315 с.
106. Торопова Н.П. Атопический дерматит детей и подростков – эволюция взглядов на патогенез и подходы к терапии / Н.П. Торопова, К.Н. Сорокина, Т.С. Лепешкова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2014. – № 6. – С. 50–59.
107. Тренева М.С. Антимикробные пептиды в патогенезе атопического дерматита / М.С. Тренева, А.Н. Пампура // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2011. – Т. 56, № 2. – С. 80–84.
108. Тяжкая О.В. Структура алергограм у дітей раннього віку залежно від виду патології / О.В. Тяжка, Н.І. Горобець, Т.В. Починок [та ін.] // Запорож. мед. журнал. – 2011. – Т. 13, № 2. – С. 138.
109. Уровень субклассов Ig G у пациентов с атопическими заболеваниями, имеющих гиперпродукцию общего Ig Е / Д.В. Плахотная, Н.С. Удовенко, Н.А. Гуменюк [и др.] // Імунологія та алергологія. – 2015. – № 2. – С. 135–138.
110. Федота А.М. Особенности расчета величины генетического риска в семьях с моногенными заболеваниями / А.М. Федота // Вістник проблем біології та медицини. – 2014. – Т. 3 (115), №4. – С. 208–212.
111. Федота А.М. Сравнительный анализ методов сбора первичной информации в генетике человека / А.М. Федота, М.А. Бессонова // Теоретична і експериментальна медицина. – 2010. – № 1. – С. 74–82.
112. Федота О.М. Генодерматози у дослідженні проблем генетичної безпеки людини : автореф. дис. … д-ра біол. наук : 03.00.15 – генетика / О.М. Федота; «ННЦ радіаційної медицини НАМН України». – К., 2012. – 40 с.
113. Ханбабян А.Б. Некоторые аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита / А.Б. Ханбабян, Л.Н. Каюмова, Н.Г. Кочергин // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2014. – Т. 17, № 2. – С. 17–20.
114. Чаплик-Чижо І.О. Перспективи застосування антропометричних і соматотипологічних методів дослідження у превентивній діагностиці, прогнозуванні перебігу та профілактиці піодермій / І.О. Чаплик-Чижо // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. – 2015. – № 2. – С. 94–100.
115. Шутова О.В. Эффективность иммуномодуляторов нового поколения в коррекции ферментных и иммунных изменений при атопическом дерматите у детей : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.09 – педиатрия / О.В. Шутова; ГОУВПО „Кировская государственная медицинская академия”. – Киров, 2006. – 23 с.
116. Эффективность полиоксидония при лечении атопического дерматита у часто болеющих детей / Л.К. Рахманова, А.С. Сулейманов, И.А. Каримжанов, Ф.Ф. Холтоева // Вестник Ташкентской медицинской академии. – 2014. – № 2. – С. 99–101.
117. HLA-ассоциации при тяжелом течении атопического дерматита и атопической бронхиальной астмы у детей / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, А.В. Галанина, Н.Г. Муратова // Фундаментальные исследования. – 2009. – № 5. – С. 19–21.
118. A comprehensive review of sensitization and allergy to soy-based products / Y. Katz, P. Gutierrez-Castrellon, M.G. González [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2014. – Vol. 46, No. 3. – P. 272–281.
119. Altshuler D. Genetic mapping in human disease / D. Altshuler, M.J. Daly, E.S. Lander // Science. – 2008. – Vol. 7, No. 322 (5903). – P. 881–888.
120. Analysis of four prevalent filaggrin mutations (R501X, 2282del4, R2447X and S3247X) in Austrian and Germa patients with atopic dermatitis / E.K. Greisenegger, N. Novak, L. Maintz [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2010. – Vol. 24. – P. 607–610.
121. Association between filaggrin null mutations and concomitant atopic dermatitis and contact allergy / B.C. Carlsen, J.P. Thyssen, T. Menne [et al.] // Clinical and Experimental Dermatology. – 2011. – Vol. 36. – P. 467–472.
122. Association of polymorphisms in the promoter region of FCER1A gene with atopic dermatitis, chronic uticaria, asthma, and serum immunoglobulin E levels in a Han Chinese population / J. Zhou, Y. Zhou, L.H. Lin [et al.] // Hum. Immunol. – 2012. Vol. 73, No. 3. – P. 301–305.
123. Atopic dermatitis – a total genome-scan for susceptibility genes / A. Haagerup, T. Bjerke, P.O. Schiøtz [et al.] // Acta Derm. Venereol. – 2004. – Vol. 84. – P. 346–352.
124. Bowcock A.M. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis / A.M. Bowcock, W.O. Cookson // Hum. Mol. Genet. – 2004. – Vol. 13, Spec. No. 1. – P. R43– R55.
125. Broad defects in epidermal cornification in atopic dermatitis identified through genomic analysis / E. Guttman-Yassky, M. Suárez-Fariñas, A. Chiricozzi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 124, No. 6. – P. 1235–1244.
126. Brown S.J. One remarkable molecule: Filaggrin / S.J. Brown, W.H. McLeam // J. Invest. Dermatol. – 2012. – Vol. 132, No. 3 (Pt 2). – P. 751–762.
127. Calcitonin Gene-related Peptide Inhibits Chemokine Production by Human Dermal Microvascular Endothelial Cells / J. Huang, L.L. Stohl, X. Zhou [et al.] // Brain Behav. Immun. – 2011. – Vol. 25, No. 4. – P. 787–799.
128. Carson C.G. Risk factors for developing atopic dermatitis / C.G. Carson // Danish Medical Journal. – 2013. – Vol. 60, No. 7. – P. 125–149.
129. CD30 on stimulated CD4+ T lymphocytes in newborns regarding atopic heredity / K. Stencel-Gabriel, I. Gabriel, Z. Czuba [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. – 2007. – Vol. 18. – P. 659–664.
130. Chung J. Association of glutathione-S-transferase polymorphisms with atopic dermatitis risk in preschool age children / J. Chung, S.Y. Oh, Y.K. Shin // Clin. Chem. Lab. Med. – 2009. – Vol. 47, No. 12. – P. 1475–1481.
131. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. – 2006. – Vol. 38. – P. 441–446.
132. Confirmation of Psoriasis Susceptibility Loci on Chromosome 6p21 and 20p13 in French Families / F. Lesueur, C. Lefèvre, C. Has [et al.] // J. Invest. Dermatol. – 2007. – Vol. 127, Iss. 6. – P. 1403–1409.
133. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium / W. Cookson // Nat. Rev. Immunol. – 2004. – Vol. 4. – P. 978–988.
134. Cyclosporine in patients with atopic dermatitis modulates activated inflammatory pathways and reverses epidermal pathology / S. Khattri, A. Shemer, M. Rozenblit [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2014. – Vol. 133, No. 6. – P. 1626–1634.
135. Diao G. Improving the Power of Association Tests for Quantitative Traits in Family Studies / G. Diao, D.Y. Lin // Genetic Epidemiology. – 2006. – Vol. 30. – P. 301–313.
136. Elmose C. Twin Studies of Atopic Dermatitis: Interpretations and Applications in the Filaggrin Era / C. Elmose, S.F. Thomsen // J. Allergy (Cairo). – 2015. – 2015:902359.
137. Expression of Co-stimulatory Molecules on Langerhans Cells in Lesional Epidermis of Human Atopic Dermatitis / V.I. Fesenkova, A.I. Kurchenko, M.L. Castellani [et al.] // Immunopharmacology and Immunotoxicology. – 2007. – Vol. 29. – P. 487–498.
138. Filaggrin genotype determines functional and molecular alterations in skin of patients with atopic dermatitis and ichthyosis vulgaris / M.C. Winge, T. Hoppe, B. Berne [et al.] // PLoS ONE. – 2011. – Vol. 6, Iss. 12. – e28254.
139. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march / I. Marenholz, R. Nickel, F. Ruschendorf [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 118. – P. 866–871.
140. Filaggrin loss-of-function variant contributes to atopic dermatitis risk in the population of North Germany / A. Ruether, M. Stoll, T. Schwarz [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2006. – Vol. 155. – P. 1093–1094.
141. Filaggrin mutations and atopic dermatitis / N. Morar, W.O. Cookson, J.I. Harper, M.F. Moffatt // J. Invest. Dermatol. – 2007. – Vol. 127, No. 7. – Р. 1667–1672.
142. Filaggrin null mutations and association with contact allergy and allergic contact dermatitis: results from a tertiary dermatology clinic / B.C. Carlsen, J.D. Johansen, T. Menné [et al.] // Contact Dermatitis. – 2010. – Vol. 63. – P. 89–95.
143. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: a population-based case-control study / S.J. Brown, C.L. Relton, H. Liao [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121, No. 4. – P. 940–946.
144. Filaggrin null mutations increase the risk and persistence of hand eczema in subjects with atopic dermatitis: results from a general population study / J.P. Thyssen, B.C. Carlsen, T. Menné [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2010. – Vol. 163, No. 1. – P. 115–120.
145. Filaggrin polymorphism P478S, IgE level, and atopic phenotypes / I.J. Wang, T.J. Lin, C.F. Kuo [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2011. – Vol. 164. – P. 791–796.
146. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease / A.J. Walley, S. Chavanas, M.F. Moffatt [et al.] // Nat. Genet. – 2001. – Vol. 29. – P. 175–178.
147. Gustafsson D. Sensitization to food and airborne allergens in children with atopic dermatitis followed up to 7 years of age / D. Gustafsson, O. Sjöberg, T. Foucard // Pediatr. Allergy Immunol. – 2003. – Vol. 14. – P. 448–452.
148. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention / S. Halken // Pediatr. Allergy Immunol. – 2004. – Vol. 15, Suppl. 16. – P. 9–32.
149. Hall T.J. Decreased natural cell activity in atopic ezcema / T.J. Hall, R. Rycroft, J. Brostoff // J. Immunol. – 1985. – Vol. 56. – P. 337–344.
150. Hanifin V. Atopic dermatitis an uptate fur neut millenium/ V. Hanifin, S.J. Tofte // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104, No. 3. – P. 56–78.
151. Hashiro M.A. Аdepression and polychromatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comprasion with normal control and among groups of severity / M. Hashiro, M. Okumara // J. Derm. Science. – 1997. – Vol. 14, No. 1. – P. 63–67.
152. Hirota T. Genetic factors of allergic diseases in the japanese population / T. Hirota, M. Tamari // Arerugi. – 2015. – Vol. 64, No. 7. – P. 933–941.
153. Hisako E. Filaggrin null mutations are associated with atopic dermatitis and elevated levels of IgE in the Japanese population: a family and case–control study / E. Hisako // J. Hum. Genet. – 2008. – Vol. 53. – P. 615–621.
154. HLA and atopic dermatitis with hing serum Ig E levels / M. Saeki, S. Kuwata, M. Nakagava [et al.] // Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 94, No. 3. – P. 575–583.
155. Hovnanian A. Netherton syndrome: skin inflammation and allergy by loss of protease inhibition / A. Hovnanian // Cell Tissue Res. – 2013. – Vol. 351, No. 2. – P. 289–300.
156. Impact of filaggrin mutations on Raman spectra and biophysical properties of the stratum corneum in mild to moderate atopic dermatitis / V. Mlitz, J. Latreille, S. Gardinier [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2012. – Vol. 26, No. 8. – P. 983–990.
157. Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes / D. Gutowska-Owsiak, A.L. Schaupp, M. Salimi [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2011. – Vol. 165. – P. 492–498.
158. Interplay of Filaggrin Loss-of-Function Variants, Allergic Sensitization, and Eczema in a Longitudinal Study Covering Infancy to 18 Years of Age / A.H. Ziyab, W. Karmaus, M. Yousefi [et al.] // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, Iss. 3. – e32721.
159. Irvine A.D. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases / A.D. Irvine, W.H. McLean, D.Y. Leung // N. Engl. J. Med. – 2011. Vol. 365, No. 14. – P. 1315–1327.
160. Jensen J. Modulating effects of enzymes on T- and B-cell in patients with atopic dermatitis / J. Jensen, K. Thestrup-Pedersen // J. Invest. Derm. – 1983. – Vol. 80, No. 1. – P. 53–55.
161. Kang S.S. Toll-like receptors: applications to dermatologic disease / S.S. Kang // J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol. 54, No. 6. – Р. 951–983.
162. Kypriotou M. The human epidermal differentiation complex: cornified envelope precursors, S100 proteins and the ‘fused genes’ family / M. Kypriotou, M. Huber, D. Hohl // Exp Dermatol. – 2012. – Vol. 21, No. 9. – P. 643–649.
163. Larsen F.S. Atopic dermatitis. A genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample / F.S. Larsen, N.V. Holm, K. Henningsen // J. Am. Acad. Dermatol. – 1986. – Vol. 15, No. 3. – P. 487–494.
164. Leung D.Y. Atopic dermatitis: the skin as window into the pathogenesis of chronic allergic disease / D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. – 1995. – Vol. 96, No. 3. – P. 302–318.
165. Leung D.Y. Pathogenesis of atopic dermatitis / D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104 (suppl.). – P. 99–108.
166. Leung D.Y. Role of Ig E in atopic dermatites / D.Y. Leung // Curr. Opinion Immunol. – 1993. – Vol. 96. – P. 312–319.
167. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both filaggrin genotype and atopic dermatitis severity / S. Kezic, G.M. O’Regan, N. Yau // Allergy. – 2011. – Vol. 66, No. 7. – P. 934–940.
168. Lin Y.T. Comparison of serum IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins between atopic children with and without atopic dermatitis / Y.T. Lin, Y.W. Hwang, M.J. Tsay // Allergy. – 2000. – Vol. 55, No. 7. – P. 641–646.
169. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris / F.J. Smith, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. – 2006. – Vol. 38. – P. 337–342.
170. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 118. – P. 214–219.
171. Machura E. Wybrane aspekty immunologicznych podstaw fenotypowych manifestacji atopii u dzieci: Rozprawa habil / E. Machura. – Katowice : Slaska Akad. Med., 2007. – 171 s.
172. Mao X.Q. Genetic variant of mast cell chymase and eczema / X.Q. Mao, T. Shirakava, K. Voshikava // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 435–440.
173. Matsui K. Comparative study of Staphylococcus aureus isolated from lesional and non-lesional skin of without atopic dermatitis patients / K. Matsui, A. Nisnikawa, H. Suto // Microbiol. Immunol. – 2000. – Vol. 44, No. 11. – P. 945–947.
174. Moreno Gimenez G.C. Atopic Dermatitis / G.C. Moreno Gimenez // Allergol. Immonol. Clin. – 2000. – Vol. 15. – P. 279–295.
175. Moreno M.A. Atopic Dermatitis in Children / M.A. Moreno // JAMA Pediatr. – 2016. – Vol. 170, No. 1. – P. 96.
176. Mudde G.C. Allergen presemention by epidermal Langergans cells from patients with atopic dermatitis is mediated by Ig Е / G.C. Mudde, F.C. van Reijsen, G.J. Bolajand // Immunology. – 1990. – Vol. 69. – P. 335–341.
177. Mueller S. Association of Filaggrin loss-of-functionmutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population / S. Mueller // Pediatr. Allergy Immunol. – 2009. – Vol. 20. – P. 358–361.
178. Multi-locus stepwise regression: a haplotypebased algorithm for finding genetic associations applied to atopic dermatitis / S. Knüppel, J. Esparza-Gordillo, I. Marenholz // BMC Medical Genetics. – 2012. – Vol. 13. – P. 8.
179. Nguyen C.M. Genomic imprinting in psoriasis and atopic dermatitis: A review / C.M. Nguyen, W. Liao // J. Dermatol. Sci. – 2015. – Vol. 80, No. 2. – P. 89–93.
180. No linkage and association of atopy to chromosome 16 including the interleukin-4 receptor gene / A. Haagerup, T. Bjerke, P.O. Schiùtz [et al.] // Allergy. – 2001. – Vol. 56. – P. 775–777.
181. Norris P. Study of the role house dust mite in atopic dermatitis / P. Norris, P. Schofield, R.A. Camp // Br. J. Dermatol. – 1987. – Vol. 118. – P. 435–440.
182. Novel filaggrin mutation but no other loss-of-function variants found in Ethiopian patients with atopic dermatitis / M.C. Winge, K.D. Bilcha, A. Liedén [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2011. – Vol. 165, No. 5. – P. 1074–1080.
183. Novel FLG mutations associated with ichthyosis vulgaris in the Chinese population / Z. Xiong, S. Luo, X. Xu [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. – 2012. – Vol. 37, No. 2. – P. 177–180.
184. Novembre E. Milk allergy intolerance and atopic dermatitis in infancy and childhood / E. Novembre, A. Verucci // Allergy. – 2001. – Vol. 57. – P. 105–108.
185. Null mutation sin the filaggrin (FLG) gene determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood / J.N. Barker, C.N. Palmer, Y. Zhao [et al.] // J. Invest. Dermatol. – 2007. – Vol. 127, No. 3. – P. 564–567.
186. Peptidoglycan recognition proteins Pglyrp3 and Pglyrp4 are encoded from the epidermal differentiation complex and are candidate genes for the Psors4 locus on chromosome 1q21 / C. Sun, P. Mathur, J. Dupuis [et al.] // Hum. Genet. – 2006. – Vol. 119. – P. 113–125.
187. Perry A.D. Hand Dermatitis: Review of Etiology, Diagnosis, and Treatment / A.D. Perry, J.P. Trafeli // J. Am. Board. Fam. Med. – 2009. – Vol. 22, No. 3. – P. 325–330.
188. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis / A. Sandilands, G.M. O’Reagan, H. Liao [et al.] // J. Invest. Dermatol. – 2006. – Vol. 126. – P. 1770–1775.
189. Sandin A. Development of atopy and wheezing in relation to heredity and early pet keeping in a Swedish birth cohort / A. Sandin, B. Björkstén, L. Bråbäck // Pediatr. Allergy Immunol. – 2004. – Vol. 15. – P. 316–322.
190. Schafer T. Epidemiology of atopic eczema in the general population / T. Schafer, D. Vieluf, A. Nienhaus // J. Allergy Clin. Immunol. International. – 1997. – Suppl. 4. – P. 1661–1667.
191. SPINK5 polymorphism is associated with disease severity and food allergy in children with atopic dermatitis / H. Chen, J.E.A. Common, R.L. Haines [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 115. – P. 636–638.
192. Stevart A. The effect of seasons-of-response to ISAAC questions about asthma, rhinitis and eczema in childhood / A. Stevart, I.N. Asher, T. Clayton // Int. J. Epidemiol. – 1997. – Vol. 26. – P. 126–136.
193. Strachan D. Worldwide variation in prevalence of symptom of allergic rhinoconjuctivitis in children: International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) / D. Strachan, B. Sibbald, S. Weiland // Pediatr. Allergy Immunol. – 1997. – Vol. 5. – P. 161–176.
194. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosome 21 in a Swedish population / L.M. Bu, M. Bradley, C. Soderhall [et al.] // Allergy. – 2006. – Vol. 61, No. 5. – P. 617–621.
195. Susceptibility to irritants: role of barrier function, skin dryness and history of atopic dermatitis / R.A. Tupker, J. Rinnagoda, P.J. Coenraads, J.P. Nater // Br. J. Dermatol. – 1990. – Vol. 123, No. 2. – P. 199–205.
196. The UK working party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis / H.C. Williams, P.G. Burney, R.J. Hay [et al.] // Br. J. Dermatol. – 1994. – Vol. 131. – P. 383–396.
197. The UK working party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. III. Independent hospital validation / H.C. Williams, P.G. Burney, A.C. Pembroke, R.J. Hay // Br. J. Dermatol. – 1994. – Vol. 131. – P. 406–416.
198. Thomsen S.F. Epidemiology and natural history of atopic diseases / S.F. Thomsen // Eur. Clin. Respir. J. – 2015. – Vol. 24. – P. 135–141.
199. Thyssen J.P. Filaggrin: Basic Science, Epidemiology, Clinical Aspects and Management / J.P. Thyssen, H.I. Maibach. – N.Y. : Springer, 2014. – 373 p.
200. Update on the epidermal differentiation complex / J. Henry, E. Toulza, C.Y. Hsu [et al.] // Front Biosci. – 2012. – Vol. 1, No. 17. – P. 1517–1532.
201. Use of Raman spectroscopy for the early detection of filaggrin-related atopic dermatitis / F.J. Gonzalez, J. Alda, B. Moreno-Cruz [et al.] // Skin Research and Technology. – 2011. – Vol. 17. – P. 45–50.
202. Wide spectrum of filaggrin-null mutations in atopic dermatitis highlights differences between Singaporean Chinese and European populations / A. Sandilands, L.E. Campbell, K. Kroboth [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2011. – Vol. 165. – P. 106–114.
203. Zachary C. Quantitative analysis of T-lymphocyte subsets in atopic eczema, using monoclonal antibodies and flow cytofluometry / C. Zachary, D. Macdonalds // Br. J. Dermatol. – 1983. – Vol. 108, No. 3. – P. 411–422.
Додаток А
Опитувальник
1. ПІБ _______________________________________________________________
2. Вік _______________________________________________________________
3. Адреса ____________________________________________________________
4. Захворювання почалось у :
- · 1 – 3 місяць ______________________________________________________
- · 4 – 6 місяць ______________________________________________________
- · 7 – 9 місяць ______________________________________________________
- · 10–12 місяць _____________________________________________________
- · 1 – 3 роки _______________________________________________________
5. Тривалість захворювання ___________________________________________
6. Чи має місце сезонність:
- · Ні
- · Так (коли) _______________________________________________________
7. Чи мають місце будь які алергічні захворювання (АД, бронхіальна астма, риніт, кон”юктивіт, екзема, поліноз та ін.) у:
Мати:
- · Ні
- · Так (які) ________________________________________________________
Бабуся по материнський лінії:
- · Ні
- · Так (які) ________________________________________________________
Дідусь по материнський лінії:
- · Ні
- · Так (які) ________________________________________________________
Батько:
- · Ні
- · Так (які) _______________________________________________________
Бабуся по батьковій лінії:
- · Ні
- · Так (які) _______________________________________________________
Дідусь по батьковій лінії:
- · Ні
- · Так (які) _______________________________________________________
Інші родичі:
- · Ні
- · Так (які) ________________________________________________________
8. Чи супроводжується АД будь яким алергічним захворюванням:
- · Ні
- · Так (якими) :
- · Ринітом
- · Кон’юнктивітом
- · Бронхіальною астмою
- · Екземою
- · Інші _________________________________________________________
9. Характер вигодовування :
- · Грудне
- · Штучне
- · Змішане
10. Чи мають місце хронічні інфекції ЛОР органів :
- · Так (які) ________________________________________________________
- · Ні
11. Чи мало місце загострення на щеплення :
- · Так
- · Ні
12. Чи має місце загострення на :
- Психоемоційні фактори :
- Так (які) _____________________________________________________
- Ні
- Харчові алергени :
- Так (які) _____________________________________________________
- Ні
- Побутові алергени :
- Так (які) _____________________________________________________
- Ні
13. Чи мають місце порушення ШКТ :
- Ні
- Так (які):
- Гастрит
- Панкреатит
- Холецистит
- Гепатит
- Коліт
- Дисбактеріоз
- Паразитарні інвазії
- Інші (які) ____________________________________________________
- Яке було лікування :
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Чи мають місце такі ознаки :
Свербіж шкіри:
Ні
Так (який): виражений, сильний, помірний – підкреслити
Морфологія та локалізація висипки:
еритема та лущення в ділянці обличчя, тулуба та розгинальних поверхнях кінцівок; ліхеніфікація на симетричних ділянках сгинальних поверхнях кінцівок та шиї;
дифузна ліхенізація, прурігонозні плотні ізольовані папули
Характер ураження шкіри: запальний – гострий, підгострий, хронічний – підкреслити
Початок захворювання – ___________________________________________
Фактори, які провокують захворювання – _____________________________
_________________________________________________________________
Ксероз (так, ні)
Іхтіоз (так, ні)
Гіперлінійність долоней (так, ні)
Періорбітальне затемнення (так, ні)
Фолікулярний кератоз (так, ні)
Стафілодерміі та інші інфекції шкіри (так, ні)
Схильність до дерматитів кистей (артифіціальним) та стоп (мікогеним) (так, ні)
Чутливість до герпес-вірусної інфекції (так, ні)
Хейліт (так, ні)
Рецидивуючий кон” юнктивіт (так, ні)
Катаракта (так, ні)
Медикаментозна алергія (так, ні)
Продольна складка нижньої вії (лінія Деньє-Моргана) (так, ні)
Блідість або еритема обличчя (так, ні)
Складчатість передньої поверхні шкіри шиї (так, ні)
Свербіж при потовиділенні (так, ні)
Затемнення шкіри очниць (так, ні)
Сітчаста пігментація – симптом «брудної шиї» (так, ні)
Рецидивуючі заїди (так, ні)
«Географічний» язик (так, ні)
Наявність вторинної лейкодерми (так, ні)
Збільшення лімфовузлів (так, ні)
Запалення мигдалин (так, ні)
Захворювання легенів (так, ні)
Захворювання шлунково-кишкового тракту (так, ні)
Захворювання нирок (так, ні)
Захворювання очей (так, ні)
Дермографізм: білий, стійкий (червоний) – підкреслити
Розповсюдженість:
Вкажіть площу
ураження _____________
Інтенсивність:
Критерії: Вираженість:
Еритема ____________
Набряк / папульозні
елементи ____________
Корки / мокнуття ____________
Екскоріації ____________
Ліхеніфікація ____________
Сухість шкіри ____________
Спосіб розрахунку
Вираженість ознаки: 0 – відсутня, 1 – слабо, 2 – помірно, 3 – сильно виражена.
Суб‘єктивні прояви (свербіж та порушення сну)
Візуальна аналогова шкала (середній показник за останні 3 дні і/або ночі)
Свербіж (від 0 до 10) ___
Порушення сну (від 0 до 10) ___
Тяжкість за індексом SCORAD: __________________ балів
Pónyai, G * ; Hidvégi, B; Németh, I; Sas, A; Temesvári, E; Kárpáti, S
Оцінювальний лист шкали SCORAD
Прізвище __________________________________________________________
Ім’я ________________________________________________________________
Дата народження ____________________________________________________
Дата обстеження ____________________________________________________
Додаток Б
Акти впровадження
