Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа
«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Возняк Ірина Ярославівна

УДК 616.517-036-092.19:616.155.3-097.37

ОПТИМІЗАЦІЯ ТАКТИКИ ВЕДЕННЯ ХВОРИХ НА ПСОРІАЗ
З УРАХУВАННЯМ ВАЖКОСТІ ПЕРЕБІГУ
ТА ІМУНОМОРФОЛОГІЧНОЇ ХАРАКТЕРИСТИКИ ШКІРИ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2016

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор
Святенко Тетяна Вікторівна,
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»,
професор кафедри шкірних та венеричних хвороб.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник
Олійник Ірина Олександрівна,
ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України»,
головний науковий співробітник відділу дерматології,
інфекційних та паразитарних захворювань шкіри;

доктор медичних наук, професор
Лебедюк Михайло Миколайович,
Одеський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дерматології та венерології.

Захист відбудеться «___»____________ 2016 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).

Автореферат розісланий «___»____________ 2016 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
к.мед.н.                                                                                 Ю.В. Щербакова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Псоріаз є одним з найбільш поширених і важких дерматозів, який характеризується тривалим, з частими рецидивами перебігом, що нерідко зумовлює тимчасову непрацездатність, а іноді – інвалідність (Глухенький Б.Т., 2005; Маврова Д.І., 2008; Степаненко В.І. і співавт., 2012). На псоріаз хворіє до 3,5–5 % населення земної кулі (Андрашко Ю.В., 2008), у загальній структурі захворювань шкіри питома вага псоріазу становить 9 %, а серед госпіталізованих у дерматологічні стаціонари – 35–38 % (Буянова О.В., Аль-Рамлаві Х.Д., 2005). Проблема вивчення псоріазу зумовлена перманентним зростанням реєстрації атипових форм дерматозу, резистентних до засобів терапії, що традиційно використовуються. Актуальність проблеми псоріазу зумовлена також незрозумілою етіологією та багатьма аспектами патогенезу, внаслідок чого ефективність існуючих методів лікування недостатньо висока і спричинює неминучі рецидиви (Мавров І.І. і співавт., 2007). Висока частота псоріазу серед госпіталізованих хворих свідчить про труднощі і нерідко марні зусилля терапії в амбулаторних умовах. Псоріатична хвороба (ПХ), як хронічний постійно рецидивуючий дерматоз, суттєво погіршує якість життя (ЯЖ) пацієнтів, впливаючи на всі аспекти життя хворого: кар’єру, соціальну сферу, статеве життя та сімейні стосунки, що робить проблему актуальною і важливою не тільки у медичному, але й у соціальному аспекті. Про поширення психосоматичних станів з точністю стверджувати важко, тому що показники захворювання зазвичай занижені, і ці хворі нерідко перебувають поза увагою лікарів. Однак частота психосоматичних розладів доволі висока і коливається від 15 до 50 % у загальній медичній практиці (Радионов В.Г. и соавт., 2008). Психосоматичні розлади є причиною скарг 36–71 % хворих, що звертаються до лікаря через шкірні хвороби.

Згідно з найновішими даними літератури та останніми дослідженнями, вирішальну роль у патогенезі ПХ відводять імунним порушенням у клітинній ланці імунітету з переважними змінами у Т-системі (Кутасевич Я.Ф., Олійник І.О., 2011; Солошенко Э.Н. и соавт., 2012), а саме Т-хелперам (Cabrijan L. et al., 2009) а також дендритним клітинам (клітини Лангенгарса, плазматичні дендритні клітини, CD-11 субпопуляція), які безпосередньо стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів, секретують фактор некрозу пухлини – a (TNF-a), інтерферон-a, інтерлейкін (IL) -12, -23, -15 (Nickoloff B.J., Nestle O.F., 2004). За даними Philipp S. et al. (2006), дендритні клітини через IL-12, IL-23 активізують наївні Т-клітини, запускаючи виділення прозапальних речовин, серед них: IL‑17, IL-22, TNF-α, інтерферон-γ, IL-2, які ініціюють запалення, гіперпроліферацію кератиноцитів, остеокластів, ентероцитів, неоваскуляризацію, вазодилатацію, що й призводить до виникнення уражень шкіри та інших тканин, характерних для псоріатичної хвороби. З’ясування патогенетичної ролі протизапальних цитокінів при псоріазі дає особливі надії на вирішення проблеми псоріазу з подальшою розробкою нових перспективних напрямів базисної терапії, зокрема біологічних модифікаторів імунної відповіді – антизапальних цитокінів, моноклональних антитіл, антагоністів рецепторів, розчинних рецепторів. Однак висока вартість лікування біологічними модифікаторами імунної відповіді спричинює часто вибір інших засобів, незважаючи на зумовлений ними терапевтичний ефект та порівняно низький рівень органотропних побічних дій. Сьогодні лікарі та науковці ведуть активний пошук засобів, які б відповідали переліченим умовам і мали не тільки ефективність й безпечність для хворого, а ще й позитивну фармекономіку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт кафедр Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: терапії №2 та дерматології, венерології факультету післядипломної освіти “Патогенетичні підходи до діагностики та лікування деяких дерматозів (псоріаз, вульгарні вугрі) та захворювань, що передаються статевим шляхом негонорейної етіології” (№ держреєстрації 0106U012666); сімейної медицини та дерматології, венерології за темою «Клініко-експериментальне обґрунтування моніторингу, діагностики та стандартизованих методів лікування метаболічних захворювань внутрішніх органів та їх ускладнень» (№ держреєстрації 0106U001641). Здобувачем самостійно виконано розділи: «Сучасний погляд на зміни деяких показників гомеостазу в хворих з псоріатичною хворобою», «Сучасні підходи та особливості лікування хронічних дерматозів», «Матеріали та методи для вивчення та корекції порушених обмінних процесів у хворих на псоріаз», «Вивчення корелятивного взаємозв’язку між біохімічними показниками сироватки крові пацієнтів з псоріатичною хворобою”, та “Оцінка ефективності запропонованої терапії відповідно до динаміки змін показників лабораторного дослідження сироватки крові хворих з псоріатичною хворобою”.

Мета і задачі дослідження. Мета – підвищити ефективність терапії та розробити метод лікування хворих на псоріаз шляхом вивчення патогенетичних особливостей розвитку шкірних уражень за допомогою імунологічних, патогістологічних, імуногістохімічних (ІГХ) досліджень та показників якості життя.

Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості перебігу, клінічних проявів, оцінити якість життя і психосоматичний статус хворих на псоріаз на сучасному етапі.
2. Дослідити морфологічні, ІГХ зміни у ділянках ураження шкіри хворих на псоріаз залежно від ступеня важкості дерматозу.
3. Оцінити рівень фактора некрозу пухлини – α (TNF-α) у периферичній крові хворих на псоріаз залежно від ступеня важкості дерматозу.
4. Розробити комплексну патогенетичну терапію хворих на псоріаз вульгарний за результатами гістологічних, ІГХ та імунологічних досліджень.
5. Дати клініко-лабораторну оцінку ефективності розробленої терапії.
6. Розробити критерії оцінки ступеня тяжкості вульгарного псоріазу та створити математичну модель патологічного процесу з урахуванням імунологічних та ІГХ змін.

Об’єкт дослідження – псоріаз вульгарний (звичайний).

Предмет дослідження – клінічні, імунологічні, імуногістохімічні, патоморфологічні особливості перебігу псоріазу звичайного, результати лікування.

Методи дослідження: загальноклінічні, імунологічні, ІГХ, патоморфологічні, психометричні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Дисертантом вперше за допомогою ІГХ досліджень доведено значущість процесів неоангіогенезу (маркери CD34, MMП-9, VEGF) в етіопатогенезі псоріазу; вперше доведено, що ангіогенез у псоріатично уражених ділянках шкіри супроводжується формуванням високоендотелізованих венул навіть на початку розвитку захворювання. Вивчено процеси базальноклітинної диференціації епітеліоцитів (маркер р63), індекс клітинної проліферації (маркер Кі-67), вперше встановлено, що експресія маркерів р63 та Кі-67 уже в стадії ранніх місцевих змін перевищує аналогічні показники здорової шкіри контрольної групи у 6 разів, що підтверджує дані про порушення процесів проліферації та диференціації при псоріазі. З’ясовано активність запалення за станом мононуклерної інфільтрації та дендритних клітини ураженої шкіри (маркери CD3 епідерміс/дерма, CD68 епідерміс/дерма, S100 епідерміс/дерма) залежно від важкості перебігу псоріазу; вперше встановлено співвідношення кількості дендритних клітин, макрофагів, нейтрофілів та Т-лімфоцитів (відповідно 1 : 2-3 : 3-4 : 10-15) у периваскулярних інфільтратах дерми. Вперше науково обґрунтовано комплексну терапію псоріазу з використанням надропарину кальцію та адеметіоніну, надано оцінку розробленої терапії. Уперше створено математичну модель патологічного процесу з урахуванням визначення ступеня тяжкості псоріазу з метою прогнозування розвитку важких форм, перебігу хвороби та оптимізації терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено оригінальний метод комбінованого застосування в лікуванні хворих на вульгарний псоріаз надропарину кальцію та адеметіоніну, що приводить до усунення клінічних проявів захворювання, подовження тривалості ремісій та зменшення кількості рецидивів (патент на корисну модель № 91815 від 10.07.2014 та інформаційний лист №152-2014).

Результати роботи впроваджено в навчальний процес кафедри дерматовенерології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедри дерматовенерології ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет», кафедри дерматовенерології та косметології з курсом дерматовенерології і естетичної медицини ФПО Запорізького державного медичного університету, кафедри дерматології та венерології Одеського національного медичного університету.

Основні положення дисертації впроваджено в практику Львівського обласного комунального шкірно-венерологічного диспансеру, Комунальної установи «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер», Комунального закладу «Івано-Франківський обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер», Комунальної установи «Одеський обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер», Територіального медичного об’єднання «Дерматовенерологія» у місті Києві.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отриманні результатів дисертаційної роботи є основним і полягає в самостійному аналізі наукових публікацій за темою дисертації. Самостійно проведено патентно-інформаційний пошук. Разом с науковим керівником сформульовано мету та задачі роботи. Самостійно проведено узагальнення отриманих результатів та їхню статистичну обробку, написано всі розділи дисертації, спільно з науковим керівником сформульовано висновки.

Здобувачем спільно з І.С. Шпонькою, О.В. Пославською, співробітниками ДЗ “Дніпропетровська медична акдемія МОЗ України”, досліджено морфологічні та імуногістохімічні особливості псоріатично ураженої шкіри, визначено основні ланки в патогенезі дерматозу.

Дисертантом разом із О.А. Білинською, співробітницею Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, проведено дослідження системи гемостазу та стану мікроциркуляції у хворих на псоріаз, дана характеристика виявлених порушень у системі згортання та морфологічних змін судин ураженої шкіри, зроблені відповідні висновки.

Дисертантом не були запозичені результати і ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації обговорені на науково-практичній конференції «Наукові розробки молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти» (Київ, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Роль санаторно-курортного лікування у вирішенні проблем збереження здоров’я нації, наукове, економічне, соціальне та суспільне його значення» (Моршин, 2009), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання наукової і практичної косметології та зв’язок із суміжними спеціальностями» (Запоріжжя, 2009), IV Міждисциплінарній конференції «Актуальні питання наукової та практичної косметології» (Запоріжжя, 2010), науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження видатного українського вченого, лікаря дермато-венеролога, професора М.І. Дубового (Львів, 2011), ІІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання наукової і практичної косметології» (Запоріжжя, 2011), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Мультидисциплінарний підхід до курації хворих на шкірні захворювання та інфекції, що передаються статевим шляхом» (Львів, 2013), 12 конгресі Словацької асоціації естетичної та косметологічної дерматології з міжнародною участю (Братислава, Словаччина, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 31 роботи, з яких 9 статей, зокрема 6 статей у фахових наукових виданнях, 2 статті у вітчизняних збірниках наукових праць, 1 – у закордонному збірнику, 3 статті у журналах, що входять до міжнародної наукометричної бази «Російський індекс наукового цитування», 1 патент на корисну модель, 1 навчально-методичний посібник (з грифом МОЗ), 1 інформаційний лист та 19 тез доповідей (у тому числі 7 іноземних).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 158 сторінках машинописного тексту, з яких 20 займає список використаних джерел; ілюстрована 22 рисунками, 25 таблицями. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 194 джерела (серед яких 105 робіт кирилицею та 89 робіт латиницею), та додатку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У дисертаційній роботі представлено дані комплексного обстеження та лікування 70 пацієнтів з розповсюдженим вульгарним псоріазом у прогресуючій стадії, легкого та середнього ступеня важкості, чоловічої та жіночої статі віком 24-58 років, зі стажем захворювання більше одного року, у котрих не діагностовано жодну іншу шкірну патологію, які дали інформовану згоду на участь у дослідженні. Групу контролю склали 20 практично здорових осіб. Важкість псоріатичної хвороби, поширеність захворювання оцінювалася за індексом PASI (Baker H., 1994). Оцінку впливу псоріазу на якість життя визначали за допомогою психометричних шкал індексу недієздатності при псоріазі (PDI) та дерматологічного індексу якості життя (DLQI).

Концентрація TNF-α в периферичній крові визначалася методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою набору “Вектор-Бест”. Для ІГХ дослідження було використано формалін-фіксовані та парафін-залиті взірці забарвленні гематоксиліном-еозином. Перегляд препаратів здійснювався за допомогою світлового мікроскопу Leіca DMLS. В якості первинних використовувалися моноклональні антитіла до CD3, CD68, Ki-67, VEGF, CD34, р63, S100 і поліклональне антитіло до MMП-9. Титр антитіл добирали окремо для кожного маркера з використанням у якості розчинника розчину antibody dіluent (DakoCytomation).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили з використанням ліцензійної програми SPSS 17.0. Основні статистичні характеристики включали: кількість спостережень (n), середню арифметичну (M), стандартну помилку середньої (m), відносні показники (абс., %). Для порівняння використовували (з урахуванням закону розподілу) параметричні (t‑критерій Стьюдента) і непараметричні критерії (U-критерій Манна-Уїтні), критерій Хі-квадрат Пірсона (c2). Для оцінки взаємозв’язку між факторами розраховували коефіцієнти рангової кореляції Спірмена (r). Критичний рівень статистичної значимості (р) приймався £0,05

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстежених хворих на псоріаз звичайний незначно переважали особи чоловічої статі (59 % пацієнтів); розподіл за віком вказував на більшу поширеність захворювання серед осіб зрілого (59 %) та середнього (31 %) віку, на який припадає період максимального розквіту трудової та соціальної активності людини. У структурі досліджуваних пацієнтів переважали мешканці міста (70 %) порівняно із хворими, що проживали у сільській місцевості – 30% (p<0,001); серед осіб, що навчалися, було 8 (11 %) випадків, працюючих – 26 (37 %) та тих, які не працюють – 36 (52 %). Сімейний характер псоріатичної хвороби виявлено у 11 (15 %) обстежених.

Серед факторів, які передували розвитку шкірних проявів захворювання, відмічалися: стресові ситуації констатовано у 24 (34 %) випадках, зловживання алкоголем – у 5 (7 %), мікробно-вірусний чинник – у 7 (10 %) осіб, травму – у 6 (9 %), шкідливості виробництва – у 1 (1 %). Причини початку захворювання не зазначили 27 (39 %) осіб. Зимовий тип дерматозу зафіксовано у 31 (44 %) пацієнта, весняно-літній – у 4 (6 %) та недиференційований – у 35 (50 %). Серед обстежених пацієнтів помірно рецидивуючий перебіг дерматозу виявлений у 24 (34 %) осіб, часто рецидивуючий перебіг – у 40 (57 %) та безперервно рецидивуючий перебіг – у 6 (9 %) пацієнтів. Серед пацієнтів, що перебували під спостереженням, за значенням індексу PASI у 31 (44 %) хворого виявлено легкий ступінь важкості псоріазу, у 39 (56 %) – середній.

Для з’ясування взаємозв’язку послідовних змін неоангіогенезу, запальної інфільтрації та порушення дозрівання кератиноцитів проведено ряд морфологічних та ІГХ досліджень.

Ранні зміни ураженої псоріазом шкіри проявлялися у вигляді розширення та звивистості судин сосочків дерми і помірних периваскулярних лімфоцитарних інфільтратів з невеликим набряком навколишньої строми. Маркер CD34, що дає специфічну реакцію з ендотелієм судин виявив, що псоріатично ушкоджені ділянки дерми, в середньому, мали (16,87±1,07) мікросудини, що відповідало рівню помірної васкуляризації (11–20 капілярів). Нормальна шкіра контрольної групи мала середній показник (4,32±0,67) мікросудини на рівні слабкої васкуляризації (4-10 капілярів), що статистично вірогідно відрізнялося від загальної групи хворих на псоріаз (р<0,001). Виявлено, що кількість судин у спостереженнях із середнім ступенем важкості вдвічі більша, ніж при легкому (р<0,001), і в 5,1 разу більша, ніж у контрольній групі (р<0,001).

ІГХ дослідження біоптатів шкіри з маркером VEGF навіть на початку розвитку захворювання виявило у пацієнтів значно підвищену експресію фактору росту ендотелію судин у кератиноцитах епідермісу та в ендотелії судин і навколосудинних інфільтратах псоріатично ураженої дерми. Експресія маркера VEGF у пацієнтів із легким ступенем важкості дерматозу була помірною у 9 (29 %), вираженою у 22 (71 %) випадках; у пацієнтів із середнім ступенем важкості помірною – у 13 (33 %), високою – у 19 (49 %) та надмірною у 7 (18 %) випадках, епідерміс контрольної групи з маркером VEGF завжди давав помірну (20 %) або слабку реакцію (80 %) (р<0,001). При цьому виявлено помірний кореляційний зв'язок між збільшенням інтенсивності експресії маркеру VEGF і підсиленням важкості псоріазу (r=+0,430; p<0,05).

Індекс експресії маркеру р63 загальної групи в середньому склав (74,62±2,85) %, що у 6,1 разу перевищував аналогічний показник контрольної групи – (12,21±1,04) % (р<0,001). Виявлено підвищення індексу базально-клітинної гіперплазії в псоріатично зміненій шкірі, яке набуває надмірних значень, порівняно з контрольною групою (р<0,001), але не залежить від важкості перебігу (р>0,05 між групами з легким та середнім ступенем важкості псоріазу), що свідчить про універсальність проявів порушення дозрівання кератиноцитів, типовість перебігу псоріазу.

Для більш ефективної ідентифікації мітотично-активних клітин базального шару використовували маркер клітинної проліферації Кі-67. З’ясовано, що індекс проліферації кератиноцитів епідермісу прогресивно збільшувався порівняно з показниками здорової шкіри контрольної групи (6,27±0,45) %, включаючи групу легкого ступеня – (23,01±1,34) % (р<0,001), до показників спостережень псоріазу середньої важкості – (41,61±1,29) % (р<0,001). Отже, мітогенна активність всіх клітин базального і значної частини шипуватого шарів епідермісу прямо пропорційно залежала від активності запалення, що корелювало з важкістю перебігу псоріазу (r=+0,451; p<0,05).

Для визначення ступеня активності імунного запалення визначалося співвідношення Т-лімфоцитів, клітин Лангерганса та макрофагів у периваскулярних інфільтратах, на стадії папули були проведені ІГХ дослідження з маркерами CD3 (Т-лімфоцити), S100 (клітини Лангерганса) та CD68 (макрофаги). З’ясовано, що на 1 клітину Лангерганса припадало, в середньому, 2–3 CD68+ макрофага, 3–4 нейтрофіла та 10–15 CD3+ Т-лімфоцита. Кількість Т-лімфоцитів в епідермісі була в декілька разів меншою порівняно з периваскулярними інфільтратами дерми. Середні показники внутрішньоепідермального розташування CD3+ Т лімфоцитів у 10 полях зору склали (28,63±2,13) клітини, внутрішньодермального, звідки починається екзоцитоз запальних клітин, – 74,71±3,05, індекси співвідношення епідермально/дермального розташування CD3+ Т лімфоцитів визначилися на рівні 0,38±0,03. Для порівняння показники контрольної групи здорової шкіри склали: в епідермісі – 4,17±0,02 (р<0,001), у дермі – 8,11±0,08 (р<0,001), індекс епідермально/дермального розташування CD3+ Т-лімфоцитів – 0,51±0,04 (р<0,05). Найбільшу кількість CD68+ клітин також відмічено навколо судин у сосочках дерми і лише поодинокі інтраепідермальні макрофаги в базальному шарі епідермісу. При цьому середні показники внутрішньоепітеліального розташування CD68+ макрофагів у 10 полях зору склали (2,71±0,11) клітини; показники внутрішньодермального розповсюдження – 11,27±0,59, індекс співвідношення епідермально/дермального розташування CD68+ макрофагів дорівнював 0,24±0,01, при цьому в контрольній групі в епідермісі CD68+ макрофагів налічувалося 1,01±0,01 (р<0,01), у дермі – 3,35±0,04 (р<0,001), індекс епідермально/дермального розташування склав 0,30±0,02 (р<0,01).

При порівнянні чисельності клітин Лангерганса в епідермісі і дермі визначався рівномірний розподіл цих клітин з невеликою перевагою інтраепідермального розташування – (7,18±0,46) клітин; відповідні показники інтрадермального скупчення склали 6,54±0,29, індекс співвідношення епідермально/дермального розташування клітин Лангерганса становив 1,11±0,03. У пацієнтів контрольної групи виявили наступні середні значення кількості клітин Лангерганса здорової шкіри: в епідермісі – 4,24±0,15 (р<0,05), у дермі – 1,89±0,05 (р<0,001), індекс епідермально/дермального розташування в здоровій шкірі – 2,24±0,05 (р<0,01), що свідчило про статистично значиме підвищення чисельності дендритних клітин порівняно з контрольною групою.

За результатами досліджень, розподіл CD3+, CD68+ мононуклеарів і S100+ дендритних клітин в епідермісі та дермі змінювався залежно від ступеня важкості псоріазу. Кількість активованих Т-лімфоцитів прогресивно збільшувалась і в епідермісі, і в дермі, та найбільших значень набула при псоріазі середньої важкості – 33,42±3,54 і 89,19±5,16 відповідно. Статистично вірогідна різниця інтенсивності макрофагальної інфільтрації в епідермісі і в дермі за маркером CD68 була виявлена як між двома групами дослідження (р<0,01), так і порівняно з контрольною групою (р<0,05). Статистично вірогідної різниці розподілу клітин Лангерганса між групами з легким і середнім ступенем важкості виявлено не було (р>0,05). Але кількість дендритних клітин збільшилася в дермі при легкому ступені важкості порівняно з контрольною групою (р<0,05) та в епідермісі і в дермі при псоріазі середнього ступеня важкості (р<0,05).

Дослідження показали, що всі шари епідермісу, окрім зроговілого, мали підвищений рівень експресії маркеру ММП-9. Нейтрофіли активують ензими із родини ММП. До того ж експресія ММП-9 тісно пов’язана з ангіогенезом і виявлялася в клітинах навколосудинних інфільтратів та ендотелію судин. Порівняно з нормальною шкірою контрольної групи, що з маркером ММП-9 демонструвала слабку реакцію в епідермісі та судинах дерми, визначалося статистично вірогідне підвищення експресії ММП-9 при звичайному псоріазі (р<0,01). Найзначніші зміни відбувалися при псоріазі середнього ступеня важкості.

На підставі отриманих результатів було створено модель логістичної регресії, що дає можливість прогнозувати перебіг псоріазу за даними ІГХ змін. Про збільшення ризику прогредієнтного перебігу псоріазу свідчить висока або надмірна інтенсивність експресії маркерів VEGF, ММП-9, CD34, CD3, CD68 та Кі-67, що також вірогідно (р<0,05) свідчить про збільшення ризику прогредієнтного перебігу псоріазу (чутливість цих реакцій становить 75 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 % та 100 % відповідно).

Аналіз експресії TNF-α у периферичній крові хворих на псоріаз показав його значне підвищення [(19,81±1,09) пг/мл] порівняно з контрольною групою [(8,55±0,47) пг/мл]. Отримані дані показали відсутність взаємозв’язків рівня TNF-α з віком і статтю пацієнтів. Виявлено вірогідну залежність концентрації TNF-α від ступеня важкості псоріазу: при легкому ступені – (16,64±1,36) пг/мл, при середньому – (22,35±1,58) пг/мл.

Отримані значення індексів DLQI, PDI підтвердили обернену залежність із рівнем ЯЖ. Нижчими є показники ЯЖ у пацієнтів із тривалістю захворювання до 10 років; часті рецидиви також особливо негативно впливають на показники ЯЖ; спільною для усіх респондентів ознакою була обернена залежність рівня ЯЖ пацієнта від ступеня важкості перебігу псоріазу. З використанням оцінки вираженості впливу захворювання на ЯЖ пацієнта можна стверджувати, що легкий перебіг псоріазу значно впливає на ЯЖ хворого (11–20 балів), а перебіг середньої важкості призводить до істотного її погіршення (21–30 балів).

Високий рівень захворюваності на псоріаз, хронічний рецидивуючий характер дерматозу, а також наведені результати проведених досліджень, що дали змогу виявити порушення імунологічних, ІГХ, патоморфологічних показників, стали підставою для розробки та вивчення ефективності комплексного патогенетично обґрунтованого методу лікування із таргетним впливом на основні промоутери імунного запалення та неоангіогенезу.

Хворих, що брали участь у дослідженні, було рандомізовано розподілено на три групи залежно від методу лікування: основну групу – 25 пацієнтів та групи порівняння № 1 – 25 пацієнтів та № 2 – 20 пацієнтів. Пацієнти основної групи крім традиційної терапії додатково приймали адеметіонін у дозі 400 мг перорально 1 раз на добу протягом 4 тижнів для інгібування основних промоутерів неоангіогенезу – VEGF та ММП-9 та надропарин кальцію в дозі 0,3 мл підшкірно 1 раз в добу протягом 2 тижнів (представник низькомолекулярних гепаринів) з метою інгібування TNF-α, як ключового прозапального цитокіну в етіопатогенезі псоріазу. Обстежені хворі групи порівняння № 1, крім традиційної терапії, додатково приймали надропарин кальцію. Хворі групи порівняння № 2 приймали засоби, які застосовують традиційно при лікуванні псоріазу вульгарного легкого та середнього перебігу, що включали: вітаміни групи В (нейрорубін); гіпосенсибілізуючу терапію (тіосульфат натрію), антигістамінні препарати, зовнішні кератолітичні та зволожуючі засоби.

Беручи до уваги аналіз новітніх досліджень та результати власних досліджень, за якими ключовим прозапальним пусковим цитокіном є TNF-α, у терапевтичну схему пацієнтів основної групи було включено надропарин кальцію, який має імунодепресивну, цитостатичну, протизапальну, гіпосенсибілізуючу дії, а також антимітотичну дію за рахунок гальмування мітозу в його заключній стадії. Адеметіонін – S-аденозил-L-метіонін, натуральна амінокислота, що є практично в усіх тканинах та біологічних середовищах організму. Адеметіонін, перш за все, діє як коензим та донор метильної групи у багатьох реакціях трансметилювання. Однак особливу увагу слід звернути на додаткові властивості препарату, а саме на здатність інгібувати процеси неоваскуляризації.

Запропонований метод лікування хворих на псоріаз звичайний сприяв підвищенню ефективності терапії: досягнуто клінічної ремісії у 6 (24 %) та значного покращення – у 18 (72 %) пацієнтів основної групи, у групі порівняння № 1 – 5 (20 %) та 15 (60 %) відповідно, в той час як при традиційному лікуванні – у 4 (20 %) та 5 (25 %) відповідно; зменшення кількості рецидивів за період спостереження у 2,7 разу відносно групи порівняння. Регрес показників PASI у пацієнтів основної групи становив (77,12±2,94) %, у групі з традиційною терапією – (21,72±1,44) %. Таким чином, ефективність запропонованої методики лікування розцінено як високу.

Аналіз впливу використаних терапевтичних схем на ЯЖ пацієнтів свідчить про покращення ЯЖ порівняно з даними до початку лікування. Слід відмітити, що індекс DLQI після терапії у пацієнтів основної групи знизився суттєвіше (до лікування – (21,4±2,67) бала, після – (8,4±1,10) бала; p<0,001), аніж у пацієнтів групи порівняння № 1 (до лікування – (19,7±2,12) бала, після – (8,5±1,33) бала; p<0,001), а тим паче групи порівняння № 2 (до лікування – (19,9±2,58) бала, після – (14,4±1,06) бала; p<0,05). Аналогічні тенденції до зниження показників ЯЖ отримані за шкалою PDI, зокрема: у пацієнтів основної групи цей показник знизився з (32,53±3,14) до (17,53±2,21) бала (p<0,001), у пацієнтів групи порівняння № 1 – з (30,0±3,58) до (18,4±2,33) бала (p<0,001), а в групі порівняння № 2 – з (30,2±2,88) до (21,3±3,0) бала (p<0,05).

Розроблений метод лікування дозволив знизити експресію ІГХ маркерів: рівень CD34 після лікування знизився до (6,71±0,39) % (p<0,001), у групі порівняння № 1 – до (10,76±0,89) % (p<0,001) та до рівня (12,55±0,96) % у групі порівняння № 2 (p<0,05); VEGF суттєво знизився у хворих основної групи до рівня (1,50±0,19) % (p<0,001) та значно наблизився до аналогічного показника здорової шкіри контрольної групи [(1,20±0,13) %; p>0,05]. У пацієнтів групи порівняння № 1 даний показник досяг позначки (2,00±0,27) % (p<0,05), у групі порівняння № 2 до (2,43±0,20) % (p<0,05), проте обидва показники залишилися вірогідно вищими за рівні контрольної групи (p<0,05); суттєвого зниження рівня маркера ММП-9 було досягнуто у хворих основної групи, яких лікували за модифікованою схемою, де він склав (1,50±0,19) % (до лікування – (3,0±0,27) %; p<0,001), у пацієнтів групи порівняння знизився до (1,75±0,25) % (до лікування – (2,88±0,23) %; p<0,05), при традиційному підході до лікування псоріазу (група порівняння № 2) динаміка показника була незначною – зниження з (3,00±0,31) % до (2,43±0,30) % (p>0,05).

При використанні розробленого методу лікування знизився рівень TNF-α до (7,79±0,38) пг/мл у пацієнтів основної групи, до (8,43±0,43) пг/мл у пацієнтів групи порівняння № 1 та їх наближення до рівнів контрольної групи, у хворих групи порівняння № 2 не спостерігалося клінічно значимого зниження – показник склав (15,01±0,92) пг/мл після лікування.

Базально-клітинна гіперплазія значного наближення до показників нормальної шкіри контрольної групи [(12,21±1,04) %] не набувала після лікування в жодній з груп пацієнтів, що говорить про порушення диференціювання кератиноцитів цієї ділянки і можливість раннього рецидиву.

Віддалені результати лікування оцінювалися шляхом спостереження за хворими протягом одного року після закінчення терапії. Дані отриманих результатів показали, що у хворих основної групи рецидив дерматозу виник у 2 (8 %) пацієнтів, у хворих групи порівняння № 1 – у 4 (16 %), у 1 (4 %) хворого за рік спостереження рецидив відбувся двічі, у групі порівняння № 2 – у 7 (35 %) хворих спостерігався один рецидив та у 3 (15 %) пацієнтів два рецидиви протягом періоду спостереження.

Доведено, що обґрунтоване призначення хворим у комплексі зі стандартизованими засобами низькомолекулярного гепарину та адеметіоніну дозволяє істотно підвищити ефективність лікування у вигляді досягнення вираженого регресу клінічних проявів, більшої тривалості ремісій, зменшення вираженості рецидивів і покращення якості життя пацієнтів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі теоретично узагальнено нове вирішення наукової задачі – підвищення ефективності терапії шляхом розробки патогенетично обгрунтованого комплексного методу лікування хворих на псоріаз на підставі вивчення клінічних, патогістологічних, імуногістохімічних, імунологічних та психометричних показників.

  1. Враховуючи виражену розповсюдженість псоріазу серед населення земної кулі (3,5–5 %), у загальній структурі захворювань шкіри (9 %), серед госпіталізованих (35–38 %), а також довготривалий, рецидивуючий, невиліковний характер дерматозу, який уражає найбільш активний працездатний прошарок населення, підвищення частоти низької чутливості до терапії, що призводить до соціальної дезадаптації пацієнтів, тимчасової непрацездатності, а іноді – інвалідності, актуальним є оптимізація терапевтичної тактики ведення хворих на даний дерматоз.
  2. Виявлено переважання захворюваності на псоріаз вульгарний серед чоловіків (59 %), більшу поширеність захворювання серед осіб зрілого (59 %) та середнього (31 %) віку. Зростання частоти виявлення недиференційованого типу псоріазу (50 %), з часто рецидивуючим перебігом (57 %); встановлено виражений негативний вплив на ЯЖ у 44 % та важке ураження ЯЖ у 56 % хворих.
  3. За результатами імуногістохімічних, патоморфологічних досліджень у хворих на псоріаз звичайний середнього ступеня важкості виявлено високу та надмірну реакції експресії таких маркерів неоангіогенезу, як VEGF (49 % і 67 % випадків відповідно) і ММП-9 (18 % і 25 % відповідно), та помірний кореляційний зв’язок між збільшенням інтенсивності експресії даних маркерів і підсиленням ступеня важкості псоріазу. При цьому встановлено переважання вдвічі кількості судин порівняно зі спостереженнями при легкому перебігу псоріазу, та збільшення в 5,1 разу – порівняно з контрольною групою. Доведено при вивченні проліферації та диференціації кератиноцитів у всіх досліджуваних, на відміну від маркерa р63, залежність eкспресії індексу маркера Кі-67 від важкості перебігу дерматозу, що свідчить про універсальність проявів порушення дозрівання кератиноцитів, можливість раннього рецидиву. Встановлено при псоріазі середнього ступеня важкості, порівняно з легким перебігом дерматозу та здоровою шкірою, статистично вірогідну різницю інфільтрації CD3+ Т-лімфоцитами епідермісу і дерми, інфільтрації CD68+ макрофагів дерми, підвищення експресії ММП-9.
  4. Встановлено вагому роль Th1 індукованого TNF-α в імуногенезі псоріазу, що підтверджено значним підвищенням (19,81 пг/мл) прозапального хемокіну в сироватці крові порівняно з контрольною групою (8,55 пг/мл); визначено залежність концентрації TNF-α від важкості перебігу дерматозу при відсутності вказаних взаємозв’язків із віком та статтю пацієнтів.
  5. Розроблено комплексний патогенетичний метод лікування із залученням до традиційної схеми терапії адеметіоніну та надропарину кальцію, який дозволив підвищити ефективність лікування шляхом досягнення клінічного покращення у 72 % пацієнтів та ремісії у 24 % (при традиційній терапії – у 20 % та 25 % відповідно), зменшити кількість рецидивів за період спостереження у 2,7 разу відносно групи порівняння; досягти регресу індексу PASI на 77 % (при традиційній терапії – 22 %), достовірного покращення ЯЖ пацієнтів.
  6. Апробований метод лікування сприяє нормалізації процесів неоангіогенезу, що проявлялося достовірним зниженням рівнів експресії ІГХ маркерів VEGF у 1,9 разу, ММП-9 у 2 рази, CD34 у 2,5 разу, зниженню активності запалення у шкірі, про що свідчило достовірне зменшення рівня прозапального хемокіна TNF-α у 2,5 разу в сироватці крові, а також зниженню експресії ІГХ маркерів CD3 в епідермісі у 2,8 та у дермі – у 3,6 разу, CD68 – у 1,8 та 2,3 разу відповідно. Зазначені показники суттєво наблизилися та не досягли значень контрольної групи, що свідчить про готовність шкіри до рецидиву. Після проведення терапії за традиційною схемою відбулося значно менше зниження досліджуваних показників.
  7. За даними ІГХ змін створено модель логістичної регресії, що дає можливість прогнозувати перебіг псоріазу звичайного: висока або надмірна інтенсивність експресії маркерів VEGF, ММП-9, CD34, CD3, CD68 та Кі-67 вірогідно (р<0,05) свідчить про збільшення ризику прогредієнтного перебігу псоріазу (чутливість цих реакцій становить 75 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 % та 100 % відповідно).

РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1. Для виявлення особливостей перебігу псоріазу вульгарного окрім стандартних клініко-морфологічних досліджень доцільно використовувати ІГХ дослідження з маркерами CD34, Ki-67, CD3, CD68, S100, VEGF і ММП-9, що виявляють ризик тяжкого перебігу псоріазу, дають оцінку імовірності персистенції подальшого патологічного процесу.
  2. Запропоновано спосіб лікування хворих на псоріаз з терапевтичним впливом прицільно на ключові ланки його патогенезу, який передбачає на фоні традиційних засобів терапії дерматозу призначення надропарину кальцію (в дозі 0,3 мл підшкірно 1 раз на добу протягом 2 тижнів) та адеметіоніну (у дозі 400 мг перорально 1 раз на добу протягом 4 тижнів).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Возняк І.Я. Місцева терапія при псоріазі: проблеми та шляхи їх розв’язання / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2009. – № 3 (34). – С. 13–16.
  2. Возняк І.Я. Вивчення якості життя у пацієнтів з псоріатичною хворобою / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Дерматовенерологія. Косметологія. Сексопатологія. – 2009. – № 1-2 (12). – С. 273–275.
  3. Возняк І.Я. Вивчення деяких аспектів етіопатогенезу псоріазу / І.Я. Возняк // Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О. Торсуєва. – 2012. – № 1-2 (28). – С. 39–42.
  4. Возняк І.Я. Порушення мікроциркуляції та системи гемостазу у хворих на хронічні дерматози / І.Я. Возняк, О.А. Білинська // Український науково-медичний молодіжний журнал. – 2012. – № 1. – С. 33–36.
  5. Возняк І.Я. Нові можливості застосування прямих антикоагулянтів / І.Я. Возняк // Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О. Торсуєва. – 2013. – № 1-2 (30). – С. 81–84.
  6. Возняк І.Я. Аналіз показників експресії, імуногістохімічних маркерів проліферації, васкуляризації, базальноклітинної гіперплазії, стромальної деградації, cd3+ і cd68+ мононуклеарної інфільтрації та клітин Лангерганса в залежності від форми та важкості перебігу псоріазу / І.Я. Возняк, І.С. Шпонька, Т.В. Святенко, О.В. Пославська // Морфологія. – 2013. – Т. 7, № 3. – С. 117–126.
  7. Voznyak I. Immunohistochemical parameters of neoangiogenesis in patients with psoriasis / T. Svyatenko, I. Voznyak // Дерматовенерология. Косметология. – 2015. – № 1 (01). – С. 9–16.
  8. Возняк І.Я. Сучасні можливості та підходи до вибору місцевого лікування псоріазу. / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. – 2009. – № 8. – С. 41–45.
  9. Возняк І.Я. Псоріаз: теорія і практика / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Журнал сімейного лікаря та сімейної медсестри. – 2008. – № 6. – С. 13–19.
  10. Пат. на корисну модель №91815, UA, МПК А61К 31/00. Спосіб лікування псоріазу звичайного / заявники та патентовласники І.Я. Возняк, Т.В. Святенко. – № u201403006; заявл. 24.03.2014; опубл. 10.07.2014. Бюл. №13.
  11. Захворювання нігтів: клініка, діагностика, лікування: Навчально-методичний посібник / Т.В. Святенко, О.А. Притуло, С.В. Возіанова, Д.В. Прохоров, І.Я. Возняк. – Дніпропетровськ; Сімферополь; Київ; Львів : б. в., 2013. – 109 с.
  12. Возняк І.Я. Спосіб лікування псоріазу звичайного: інформаційний лист / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко. – № 152-2014. – К., 2014. – 4 с.
  13. Возняк І.Я. Захворюваність на різні форми псоріазу у жителів Львівської області / І.Я. Возняк, Н.Є. Городиловський // Матеріали науково-практичної конференції «Наукові розробки молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти», 20 листопада 2008 р., м. Київ. – К., 2008. – С. 23–24.
  14. Возняк І.Я. Нові можливості в лікуванні псоріазу / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Стандарти лікування хронічних дерматозів та урогенітальних інфекцій : Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 7 травня 2009 р., м. Донецьк. – Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О. Торсуєва. – 2009. – № 1-2 (18). – С. 117–118.
  15. Voznyak I. Psoriasis: the local dermatosis or systemic disease of human organism? / I.Voznyak, T. Svyatenko // Abstracts of the 2th World Congress of Psoriasis, Stokholm (Sweden), June 24 – 28 2009. – Stokholm, 2009. – Р. 44.
  16. Voznyak I. Epidemiologic peculiarities of psoriasis in Ukraine / I.Voznyak, T. Svyatenko // Abstracts of the 18th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Berlin, 7-11 October 2009. – Berlin, 2009. – Р. 1247.
  17. Возняк І.Я. Досвід застосування мікрокапсульованого β-каротину в комплексній терапії хворих на дерматози, що супроводжуються сухістю шкіри / І.Я. Возняк, Н.А. Кузнєцова // Матер. наук.-практ. конф. «Проблемні питання дерматовенерології у розробках молодих вчених», 27 листопада 2009 р., м. Київ. – К., 2009. – С. 66–67.
  18. Возняк І.Я. Роль психометричних шкал в дерматологічній практиці / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Матер. наук.-практ. конф. «Резистентні до терапії хронічні дерматози, пов’язані з віком», 25-26 березня 2010 р., м. Київ. – К., 2010. – С. 29.
  19. Возняк І.Я. До лікування дерматозів що супроводжуються сухістю шкіри / І.Я. Возняк, О.О. Сизон, Т.Є. Дасюк // Матер. наук.-практ. шк. «Досвід наукового пошуку молодих вчених дерматовенерологів», 25 листопада 2010 р., м. Київ. – К., 2010. – С. 24.
  20. Возняк І.Я. Оптимізація лікування псоріатичної хвороби / О.О. Сизон, Т.І. Рудник, І.Я. Возняк [та ін.] // Матер. регіон. наук.-практ. шк. «Проблем­ні питання дерматології та ІПСШ від дитячого до похилого віку», 1-2 березня 2011 р., м. Київ. – К., 2011. – С. 19–20.
  21. Voznyak I. Administration of low-molecular heparin for optimization of psoriasis treatment / I. Voznyak, T. Svyatenko, S. Volbyn, O. Syzon // Abstracts of the the 20th EADV Congress, 20-24 October 2011, Lisbon. – Lisbon, 2011. – Р. 01189.
  22. Voznyak I. Complex therapy of patient with dermatosis, accompanied by skin dryness / I. Voznyak, T. Svyatenko // Abstracts of the 10th Congress of the Baltic Association of dermatovenerologists, 8-9 September 2011, Riga. – Riga, 2011. – P. 26.
  23. Возняк И.Я. Низкомолекулярные гепарины в комплексной терапии псориаза / И.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Материалы 6-го съезда врачей-дерматовенерологов Беларуси «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии», 24-25 ноября 2011 г., г. Витебск (Беларусь). – Витебск, 2011. – C. 241–242.
  24. Роль порушень мікроциркуляції та змін у системі згортання крові / І.Я. Возняк, Т.В. Святенко, О.О. Сизон, О.А. Білинська // Матер. Всеукр. Тавр. наук.-практ. конф., присвяч. 85-річчю дермато-венерологічної служби Херсонської обл. “Сучасні проблемні питання в дермато-венерології та косметології”, 15-16 вересня 2011 р., м. Херсон. – Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О. Торсуєва. – 2011. – № 3-4 (26). – C. 106.
  25. Возняк І.Я. Профілактичні заходи важких форм псоріатичної хвороби / О.О. Сизон, І.Я. Возняк // Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. дерматовенерологів та косметологів з міжнар. участю „Нові іноваційні програми в дерматовенерології та косметології”, 14 квітня 2011 р., м. Харків. – Дерматологія та венерологія. – 2011. – № 2 (52). – С. 150.
  26. Возняк И.Я. Возможности применения низкомолекулярних гепаринов в терапии псориаза / И.Я. Возняк, Т.В. Святенко // Матер. наук.-практ. конф. «Від клінічних настанов до уніфікованих протоколів діагностики та лікування в дерматовенерології», 21-22 березня 2013 р., м. Київ. – К., 2013. – С. 100–102.
  27. Voznyak I. The prevalence and epidemiological characteristics of psoriasis morbidity in Lviv, Ukraine / I. Voznyak, T. Svyatenko // 4th congress of the psoriasis international network. – 4-6 July 2013, Paris, France. – JEADV. – 2013. – Vol. 27, Suppl. 4. – P. 43.
  28. Возняк І.Я. Удосконалення способу лікування псоріаз вульгарного / І.Я. Возняк, О.О. Сизон, Г.Є. Асцатуров // Матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Прикарпатські дерматовенерологічні дні», присвяч. 70-річчю КЗІФОКШВД, м. Яремче, 15-16 травня 2014 р. – Яремче, 2014. – С. 29–30.
  29. Возняк І.Я. Імуногістохімічні показники клітинної інфільтрації на різних стадіях перебігу та ступенях важкості псоріазу звичайного / І.Я. Возняк // Молоді науковці – майбутнє української дерматовенерології : Матер. наук.-практ. конф., 20-21 листопада 2014 р., м. Київ. – К., 2014. – C. 17–19.
  30. Возняк І.Я. Доцільність визначення функціональних проб якості життя у пацієнтів з псоріатичною хворобою / О.О. Сизон, І.Я. Возняк // Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоров’я : матер. наук.-практ. конф. (з міжнар. участю), м. Харків, 26 березня 2015 р. : зб. наук. пр. / За ред. П. П. Рижка. – Харків, 2015. – Вип. 12. – С. 75–77.
  31. Voznyak I. Features of some parameters of immune state at psoriasis arthropic / I. Voznyak, O. Syzon // Abstracts of the the24th EADV Congress, 7-10 October 2015, Copenhagen, Denmark. – Copenhagen, 2015. – Р. 1732.

АНОТАЦІЯ

Возняк І.Я. Оптимізація тактики ведення хворих на псоріаз з урахуванням важкості перебігу та імуноморфологічної характеристики шкіри. – На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2016.

Дисертація присвячена вирішенню проблеми, що полягає у підвищенні ефективності терапії шляхом розробки методу лікування хворих на псоріаз вульгарний (звичайний) різного ступеня важкості перебігу із залученням до традиційних схем лікування засобів, спрямованих на редукцію процесів неоваскуляризації та запалення.

Визначено особливості розвитку шкірних уражень за допомогою дослідження патогістологічної, імуногістохімічної картини (CD34, VEGF, ММП-9, CD3, CD68, S100, р63, Кі-67), рівня фактору некрозу пухлини – альфа та показників якості життя. Розроблено метод комплексного лікування хворих на псоріаз звичайний і доведено її ефективність порівняно з традиційними методами терапії.

Ключові слова: псоріаз, імуногістохімічні показники, CD34, VEGF, ММП-9, CD3, CD68, S100, р63, Кі‑67, якість життя, надропарин кальцію, адеметіонін.

АННОТАЦИЯ

Возняк И.Я. Оптимизация тактики ведения больных псориазом с учетом тяжести течения и иммуноморфологической характеристики кожи. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Государственное учреждение «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2016.

Диссертация посвящена решению проблемы, которая заключается в повышении эффективности терапии путем разработки метода лечения больных псориазом вульгарным (обычным) разной степени тяжести течения с использованием в традиционных схемах лечения средств, направленных на редукцию процессов неоваскуляризации и воспаления.

Выявлено преобладание заболеваемости псориазом среди мужчин (59 %), большую распространенность заболевания среди лиц зрелого (59 %) и среднего (31 %) возраста. Доказан рост частоты выявления недифференцированного типа псориаза (50 %), с часто рецидивирующим течением (57 %), выраженное негативное влияние на качество жизни у 44 % и тяжелое поражение качества жизни у 56 % больных.

На основании результатов иммуногистохимических, патоморфологических исследований у больных псориазом средней степени тяжести выявлено повышение экспрессии маркеров неоангиогенеза VEGF и ММП-9, которые давали высокую – в 49 % и 67 % и чрезмерную реакции в 18 % и 25 % случаев соответственно, установлена умеренная корреляционная связь между увеличением интенсивности экспрессии данных маркеров и усилением степени тяжести псориаза (rVEGF = +0,430, rММП-9 = +0,532), установлено, что количество сосудов в наблюдениях со средней степенью тяжести вдвое больше, чем при легком течении псориаза (р <0,001), и в 5,1 раза больше, чем в контрольной группе (р <0,001). Доказана зависимость экспрессии маркера и индекса пролиферации кератиноцитов эпидермиса от степени тяжести течения дерматоза; зависимости индекса экспрессии маркерa р63 от тяжести течения псориаза не обнаружено. Установлена при псориазе средней степени тяжести статистически достоверная разница инфильтрации CD3+ Т‑лимфоцитами (р<0,05) эпидермиса и дермы, инфильтрации CD68+ макрофагов дермы, повышение экспрессии ММП-9 (р<0,05) по сравнению с псориазом легкой степени и здоровой кожей.

Установлена роль противовоспалительного хемокина в иммуногенезе псориаза, что подтверждено значительным повышением (19,81 пг/мл) Th1 индуцированного фактора некроза опухоли – α (TNF-α) в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой (8,55 пг/мл), определена зависимость концентрации TNF-α от тяжести течения дерматоза (при легкой степени тяжести – 16,64 пг/мл, при средней – 22,35 пг/мл). При этом отсутствуют взаимосвязи уровня TNF-α с возрастом и полом пациентов.

На основании полученных результатов гистологических, иммуногистохимических и иммунологических исследований разработан метод комплексного лечения больных вульгарным псориазом, предусматривающий наряду с использованием традиционных средств терапии, назначение адеметионина в качестве ингибитора активности факторов роста сосудов и надропарина кальция, оказывающего анти-TNF-α действие. Разработанный метод лечения позволил снизить экспрессию иммуногистохимических маркеров: уровень CD34 после лечения снизился до (6,71 ± 0,39) % (p<0,001), в группе сравнения № 1 – до (10,76 ± 0,89) % (p<0,001) и до уровня (12,55 ± 0,96) % в группе сравнения № 2 (p<0,05); VEGF существенно снизился у больных основной группы до уровня (1,50 ± 0,19) % (p<0,001) и значительно приблизился к аналогичному показателю здоровой кожи контрольной группы [(1,20 ± 0,13) %; p >0,05]. У пациентов группы сравнения № 1 данный показатель достиг отметки (2,00 ± 0,27) % (p< 0,05), в группе сравнения № 2 к (2,43 ± 0,20) % (p< 0,05), однако оба показателя остались достоверно выше уровне контрольной группы (p < 0,05). Существенное снижение уровня маркера ММП-9 было достигнуто у больных основной группы, которых лечили по модифицированной схеме, где он составил (1,50 ± 0,19) % (до лечения – (3,0 ± 0,27) %; p < 0,001), у пациентов группы сравнения снизился до (1,75 ± 0,25) % (до лечения - (2,88 ± 0,23) %; p < 0,05), при традиционном подходе к лечению псориаза (группа сравнения № 2) динамика показателя была незначительной – снижение с (3,00 ± 0,31) % до (2,43 ± 0,30) % (p<0,05). После лечения не наблюдалось нормализации показателей базально-клеточной гиперплазии ни в одной из групп наблюдений, что говорит о нарушении дифференцировки кератиноцитов и возможности раннего рецидива.

В результате использования разработанного метода лечения наблюдалось снижение уровня TNF-α в (7,79 ± 0,38) пг/мл у пациентов основной группы, в (8,43 ± 0,43) пг/мл у пациентов группы сравнения № 1 и их приближения к уровням контрольной группы, в группе сравнения № 2 не наблюдалось клинически значимого снижения – показатель составил (15,01 ± 0,92) пг/мл после лечения.

Согласно данным иммуногистохимических изменений создана модель логистической регрессии, дающая возможность прогнозировать течение вульгарного псориаза: высокая или чрезмерная интенсивность экспрессии маркеров VEGF, ММП-9, CD34, CD3, CD68 и Кi-67 достоверно (р<0,05) свидетельствует об увеличении риска прогредиентного течения псориаза (чувствительность этих реакций составляет 75 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 %, 93,8 % и 100 % соответственно).

Ключевые слова: псориаз, иммуногистохимические показатели, CD34, VEGF, ММП-9, CD3, CD68, S100, p63, Кi-67, качество жизни, надропарин кальция, адеметионин.

SUMMARY

Voznyak I. Optimization оf treatment of patients with psoriasis depending on the severity of diseases and immunomorphological characteristics of the skin. – Manuscript copyright.

The thesis for the degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2016.

The thesis deals with the solution to the problem, which implies improvement of therapy efficacy by elaboration of treatment method for patients with psoriasis vulgaris of various degrees of severity of its course, involving medications, aimed at reduction of inflammation and neovascularization processes, in addition to traditional treatment schemes.

Peculiarities of the development of skin lesions have been determined by investigation of pathohistological, immunohistochemical picture (CD34, VEGF, ММР-9, CD3, CD68, S100, р63, Кі-67) of TNF- α level and life quality level. A method of complex treatment of patients with psoriasis vulgaris has been elaborated, and its efficacy in comparison with traditional treatment methods has been proved.

Key words: psoriasis, immunohistochemical parameters, CD34, VEGF, MMP-9, CD3, CD68, S100, p63, Ki-67, quality of life, nadroparin calcium, ademetionine.