Oops! It appears that you have disabled your Javascript. In order for you to see this page as it is meant to appear, we ask that you please re-enable your Javascript!

Державна установа
«Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Гаврилюк Олександра Анатоліївна

УДК 616.517-036.17-008.9-092-085

ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ТЯЖКІ ФОРМИ ПСОРІАЗУ З УРАХУВАННЯМ ПОКАЗНИКІВ
РЕГУЛЯЦІЇ ЗАПАЛЕННЯ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2016

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут дерматології та венерології НАМН України».

Науковий керівник:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник
Олійник Ірина Олександрівна,
ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України»,
головний науковий співробітник відділу дерматології,
інфекційних та паразитарних захворювань шкіри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор
Біловол Алла Миколаївна,
Харківський національний медичний університет МОЗ України,
завідуюча кафедрою дерматології, венерології та медичної косметології;

кандидат медичних наук, доцент
Савоськіна Вікторія Олександрівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
доцент кафедри дерматовенерології та ВІЛ/СНІДу.

Захист відбудеться «30» листопада 2016 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України» (61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9).

Автореферат розісланий «27» жовтня 2016 р.

В. о. вченого секретаря
спеціалізованої вченої ради,
д. мед. н., проф.                                                                    Е.М. Солошенко

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Псоріаз – один з найбільш поширених хронічних дерматозів з невизначеною етіологією, посідає одне з провідних місць серед актуальних проблем сучасної дерматології. Пильний інтерес до псоріазу викликаний не тільки високою питомою вагою (12-15 %) серед інших дерматозів, але і збільшенням випадків тяжких форм захворювання, резистентних до терапії, які нерідко призводять до інвалідизації (Олійник І.О., 2009; Беляев Г.М., 2009; Кутасевич Я.Ф., 2010; Кубанова А.А., 2010; Сизон О.О., Степаненко В.І., 2010; Біловол А.М., 2012; Бадокин В.В., 2013; Калюжна Л.Д. та співавт., 2013; Naldi L., 2007; Lowes M.A., 2011).

Незважаючи на наявність чисельних робіт, присвячених псоріазу, патогенетичні чинники даної хвороби на теперішній час залишаються недостатньо з’ясованими. Потребує поглибленого вивчення цитокіновий статус, система оксида азоту, окремі показники згортальної системи крові у хворих на псоріаз, тому що результати багатьох досліджень, проведених у цьому напрямку, є суперечливими. Актуальними залишаються питання діагностики ступеня тяжкості дерматозу та активності суглобового синдрому, що є необхідним для призначення адекватної терапії (Кутасевич Я.Ф., Олійник І.О., 2010; Сизон О.О., Степаненко В.І., 2010; Кундер Е.В., 2013).

Існуючі методи лікування на даний час є недостатньо ефективними, мало впливають на прогресуюче обтяження процесу та часто супроводжуються небажаними побічними явищами (Владимиров В.В., 2006; Сизон О.О., Степаненко В.І., 2010; Кутасевич Я.Ф., Олійник І.О., 2012; Кунгуров Н.В., 2013; Behrens F., 2013; Sandoval L.F., 2014). Тому практично значущим є розробка комплексних лікувальних методів з використанням препаратів, які мають протизапальний, імуносупресивний ефекти, а також засобів, що знижують можливість розвитку побічних явищ і ускладнень.

Таким чином, узагальнення результатів комплексного аналізу основних даних клінічних, біохімічних, імунологічних, інструментальних, статистичних досліджень дозволить уточнити деякі ланки патогенезу, виділити діагностично значущі критерії, обґрунтувати лікувальні заходи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи Державної установи «Інститут дерматології та венерології НАМН України» «Вивчити клініко‑біохімічні та імунологічні аспекти тяжких форм псоріазу та розробити комплексні методи лікування» (№ держреєстрації 0115U000579). Дисертантом виконано фрагменти, присвячені вивченню показників регуляції запалення у хворих на псоріаз залежно від ступеня тяжкості дерматозу та активності суглобового синдрому, аналізу стану запальних проявів у суглобах за методом дистанційної термографії (ДТ), розроблено комплексний метод терапії хворих на тяжкі форми псоріазу.

Мета і задачі дослідження. Мета – підвищення ефективності лікування хворих на тяжкі форми псоріазу шляхом розробки комплексного методу терапії на підставі вивчення показників регуляції запалення.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клінічні прояви тяжких форм псоріазу на сучасному етапі.
2. Визначити вміст інтерлейкіну (ІЛ) 1β, ІЛ-10 та високочутливого С‑реактивного білка (СРБвч) у сироватці крові хворих на різні клінічні форми псоріазу залежно від ступеня тяжкості шкірного патологічного процесу та активності суглобового синдрому.
3. Дослідити рівень епідермального фактору росту (EGF) в сироватці крові хворих на різні клінічні форми псоріазу в динаміці спостереження.
4. Проаналізувати вміст нітрит-аніону (NO2–), сіалових кислот (СК), глікопротеїнів (ГП) та окремих показників згортальної системи крові у хворих на різні клінічні форми псоріазу залежно від ступеня тяжкості шкірного патологічного процесу та активності суглобового синдрому і встановити взаємозв’язок NO2– з окремими ланками системи згортання крові.
5. Оцінити стан активності запальних проявів у суглобах та периартикулярних тканинах у хворих на артропатичний псоріаз (АП) за тепловізійною картиною.
6. Розробити комплексний метод терапії хворих на тяжкі форми псоріазу на підставі отриманих результатів досліджень.

Об’єкт дослідження – тяжкі форми псоріазу (псоріатична еритродермія, пустульозний, ексудативний та артропатичний псоріаз).

Предмет дослідження – клінічні, імунологічні, біохімічні особливості різних форм псоріазу, резорбція кісткової тканини, діагностика та результати терапії.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Дисертантом вперше за допомогою показано залежність рівня EGF у сироватці крові хворих на АП від активності уражень кістково-суглобового апарату (КСА), що характеризується зростанням вмісту EGF в 1,13-1,29 разу з ростом ступеня активності суглобового синдрому та вказує не тільки на гіперпроліферацію кератиноцитів, а й резорбцію кісткової тканини.

Вперше за допомогою сучасного методу ДТ встановлено субклінічне запалення в суглобах пацієнтів з псоріазом, що характеризується значенням температурного градієнту в межах 0,6-1,8 0С.

Розширено наукові дані про те, що у хворих на АП з переважанням запальних проявів у сполучній тканині рівні ІЛ-1β та NO2– в сироватці крові перевищують в 1,52 і 1,22 разу відповідно такі у пацієнтів з дегенеративно-дистрофічними змінами в суглобах.

Доповнено наукові дані про наявність регулюючого впливу NO2– на коагуляційну ланку згортальної системи крові та систему фібринолізу при псоріазі, що підтверджується існуванням двосторонніх кореляційних зв’язків NO2– з РФМК (r=0,56) і фібриногеном (r=0,37).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в практику спосіб ранньої діагностики доклінічного запалення при АП та ступеня запальних проявів у процесі саногенезу з використанням дистанційної термографії (температурний градієнт 0,6-1,8 0С відповідає субклінічному запаленню, 1,9-2,6 0С – I ступеню активності, 2,61-3,5 0С – II, 3,52-6,44 0С – III) (Патент України на корисну модель № 103787 від 25.12.2015).

Розроблено алгоритм обстеження хворих на псоріаз для оцінки тяжкості дерматозу, активності суглобового синдрому та прогнозу перебігу захворювання.

Розроблено метод лікування хворих на тяжкі форми псоріазу, який полягає в застосуванні на фоні базової терапії (метотрексат [МТ] або лефлуномід [ЛЕФ]) препарату L-аргініну, що покращує мікроциркуляцію, по 100 мл внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу 5 днів поспіль, потім по 10 мл 3 рази на день внутрішньо протягом 20 днів і хворим з наявністю уражень КСА – хондропротектору глюкозаміну сульфату по 400 мг (3,0 мл) внутрішньом’язово через день курсом 20 ін’єкцій протягом 40 днів, що дає змогу підвищити ефективність терапії (на 81,82 % і 65,0 % відповідно).

Результати роботи впроваджено в практику Державної установи «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Київської міської клінічної шкірно-венерологічної лікарні, Комунального закладу охорони здоров’я «Обласний клінічний шкірно-венерологічний диспансер № 1» (м. Харків), Комунальної установи «Запорізький обласний шкірно-венерологічний клінічний диспансер» Запорізької обласної ради, Полтавського обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру, Кременчуцького обласного шкірно-венерологічного диспансеру.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом разом з керівником обрано тему, сформульовано мету, задачі роботи та напрямки проведення досліджень. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукових публікацій за темою дисертації. Здобувачем проведено клінічне обстеження та відбір пацієнтів для проведення досліджень, лікування хворих на тяжкі форми псоріазу. Усі дослідження проведені при безпосередній участі дисертанта. Самостійно зроблено статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, написано всі розділи дисертації, спільно з науковим керівником сформульовано висновки, підготовлено патент на корисну модель та наукові праці до друку.

Здобувачем спільно з П.М. Замятіним, К.В. Дубровським, співробітниками Державної установи «Інститут загальної та невідкладної хірургії ім. В.Т. Зайцева НАМН України», проведено дослідження стану активності запальних проявів у суглобах за методом ДТ у хворих на АП. Дисертантом не були запозичені результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи оприлюднено та обговорено на науково-практичній школі «Молоді науковці – майбутнє української дерматовенерології» (Київ, 2014), науково-практичній конференції «Сучасні технології: діагностика, лікування та профілактика дерматовенерологічних захворювань» в рамках ІІІ Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров’я України» (Київ, 2014), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Міжнародна інтеграція і наукові здобутки української дерматовенерології» (Харків, 2015), науково-практичній конференції «Нові організаційні та діагностично-лікувальні технології в дерматовенерологічній практиці» в рамках ІV Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров’я України» (Київ, 2015), 24 Конгресі Європейської академії дерматології та венерології (Копенгаген, 2015), науково-практичній конференції «Спадкові та екологічні чинники в дерматовенерології» (Київ, 2016), науково-практичній конференції «Стан та основні організаційні задачі дерматовенерологічної служби на сучасному етапі в Україні» в рамках V Ювілейного міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров’я України» (Київ, 2016), 13 весняному симпозіумі Європейської академії дерматології та венерології (Афіни, 2016).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 22 наукові праці, в тому числі 9 статей (з них 2 – в моноавторстві), з яких 8 – у наукових фахових виданнях України, серед яких 6 статей у журналах, що входять до міжнародної наукометричної бази «Російський індекс наукового цитування» та 2 – Google Scholar, 12 тез доповідей (4 – закордонні) у збірниках матеріалів наукових конференцій, отримано 1 патент України на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 194 сторінках машинописного тексту, з яких 29 займає список використаних джерел; ілюстрована 32 рисунками, 34 таблицями. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 270 джерел (серед яких 162 роботи кирилицею та 108 робіт латиницею), та додатку.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. У дисертації представлено дані спостереження 162 хворих на псоріаз (97 (59,8 %) чоловіків та 65 (40,2 %) жінок), віком 16-70 років, зі стажем захворювання від 2 місяців до 30 і більше років. Загальноклінічне обстеження передбачало з’ясування скарг, анамнезу життя і хвороби пацієнта, об’єктивне обстеження. Пацієнтам у динаміці спостереження проводилися загальні аналізи крові та сечі, вивчення показників білкового, вуглеводного обмінів, функціонального стану печінки та нирок (Камышников В.С., 2009). Тяжкість та поширеність псоріазу оцінювалася за індексом PASI (Baker H., 1994) та BSA. Оцінку впливу псоріазу на якість життя визначалася за допомогою дерматологічного індексу якості життя (DLQI). Для оцінки вираженості болю у суглобах хворими застосовувалася візуально-аналогова шкала (ВАШ) від 0 до 10 см. Оцінку ступеня активності суглобового синдрому при АП проводили за клінічними та лабораторними критеріями (Приваленко С.В., Бадокін В.В., 1990).

За допомогою наборів ІФА-БЕСТ виробництва ЗАТ “Вектор-Бест” (Російська Федерація) визначали рівень IЛ-1β, ІЛ-10, СРБвч, наборів реагентів “ProCon EGF” виробництва ТОВ “Протеїновий контур” (Російська Федерація) – EGF, методом твердофазного імуноферментного аналізу. Вміст СК визначали за методом Гесса (Горячковський О.М., 2005), ГП – за методом О.П. Штенберга та Я.І. Доценко (Камышников В.С., 2009), NO2– – за методом W. Sessa з реактивом Гриса, фібриногену – ваговим методом, активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ), РФМК та ПТІ – за стандартними уніфікованими методиками з використанням наборів „Технологія-Стандарт” (Камышников В.С., 2009). Для оцінки запальних проявів у суглобах застосовували ДТ на матричному тепловізорі «ТК-1» (Харків, Україна) з визначенням температурного градієнту.

Статистичний аналіз отриманих результатів проводився за допомогою стандартного пакета прикладних програм Microsoft Office Excel 2010 та StatSoft Statistica 6.0.

Усі пацієнти за клінічною формою були розподілені на дві групи. І групу склали 111 хворих на тяжкі форми псоріазу, з них: Іа підгрупа (n=53) – особи з поширеним тяжким ураженням шкіри (пустульозна, ексудативна, еритродермічна форми псоріазу) і наявністю ураження КСА, серед яких із І ступенем активності суглобового синдрому – 18 пацієнтів, з ІІ – 24 і ІІІ – 11; Іб підгрупа (n=36) – з АП і мінімальними проявами шкірного синдрому, з яких із І ступенем активності суглобового синдрому – 12 осіб, з ІІ – 15 і ІІІ – 9; Ів підгрупа (n=22) – з поширеним тяжким ураженням шкіри, але без ураження КСА. ІІ група (n=51) – хворі на вульгарний псоріаз. Група контролю включала 20 практично здорових осіб.

Результати дослідження та їх обговорення. При вивченні клінічних проявів псоріазу виявлено високу частоту захворювання серед осіб працездатного віку, незначне переважання чоловіків серед обстежених хворих. Зимовий тип псоріазу зафіксовано у 84 (51,85 %) пацієнтів, літній – у 21 (12,95 %) та позасезонний – у 57 (35,2 %). Індекси BSA та PASI у пацієнтів з псоріазом коливалися від 2 % до 88 % та 3,6 до 65 балів відповідно і в середньому складали (25,77±1,67) % та (20,24±1,15) бала. DLQI варіював від 9 до 30 балів і в середньому становив (17,69±0,42) бала. Серед хворих, що перебували під спостереженням, у 70 (43,3 %) – встановлено легкий ступінь тяжкості псоріатичного процесу, у 53 (32,7 %) – середній та у 39 (24 %) – тяжкий. Мінімальний ступінь активності суглобового синдрому виявлено у 28 (31,5 %) пацієнтів з АП, середній – у 39 (43,8 %), високий – у 20 (22,5 %), відсутність активності – у 2 хворих (2,2 %).

Встановлено, що в патогенезі псоріазу провідну роль відіграє імунна відповідь (Кунгуров Н.В. и соавт., 2013; Nestle F.O. et al., 2009). Найбільш важливими регуляторами запальної реакції є про- і протизапальні цитокіни, яким належить одна з ключових ролей у виникненні псоріазу. Існуючі відомості щодо експресії та ролі цитокінів при даному дерматозі суперечливі.

Вивчення цитокінового статусу показало істотне підвищення вмісту ІЛ‑1β у хворих на псоріаз (у Іа підгрупі – в 4,3 разу [(19,17±0,57) пг/мл], Іб – у 5,9 разу [(26,78±1,64) пг/мл], Ів – у 5,01 разу [(22,46±0,89) пг/мл], ІІ групі – у 3,4 разу [(15,44±0,46) пг/мл], p<0,0001), збільшення рівня ІЛ-10 у пацієнтів із вульгарним псоріазом в 1,44 разу [(5,95 ± 0,26) пг/мл] (p<0,001), тенденцію до підвищення цього показника у хворих на тяжкі форми псоріазу та достовірне збільшення співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10 (в Іа підгрупі – в 3,48 разу, Іб – у 4,6 разу, Ів – у 4,11 разу, ІІ групі – в 1,8 разу, p<0,01) порівняно з показниками осіб контрольної групи [ІЛ-1β – (4,48±0,65) і ІЛ-10 – (4,13±0,54) пг/мл], що свідчило про порушення імунорегуляторних процесів зі зрушенням у бік Th-1 ланки імунної відповіді при псоріазі. Вміст ІЛ-10 у пацієнтів Іа, Іб, Ів підгруп достовірно знижувався відповідно в 1,3, 1,4, 1,17 разу відносно показника хворих на вульгарний псоріаз. Найвищий достовірний рівень ІЛ-1β спостерігався у осіб з АП і мінімальними шкірними проявами, що свідчить про його важливу роль у процесах резорбції кісткової тканини (Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Сергиевич А.В., Литвяков А.М., 2013; Lacraz S., Nicod L. et al., 1995). Зі збільшенням ступеня тяжкості шкірного патологічного процесу спостерігали зростання рівня ІЛ-1β (p<0,01), тенденцію до підвищення вмісту ІЛ-10 та зниження співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10 (p<0,05). При посиленні ступеня активності суглобового синдрому відбувалося достовірне зростання концентрації ІЛ-1β, зниження ІЛ-10 і підвищення ІЛ-1β/ІЛ-10. Слід відмітити наявність найнижчих показників ІЛ-10 у хворих на АП з III ступенем активності суглобового синдрому, що розцінювалося як розвиток його недостатньої інгібуючої дії на процеси резорбції кісткової тканини. Відомо, що ІЛ-10 знижує секрецію колагену, матриксних металопротеїназ, впливає на диференціацію/активацію остеокластів, блокуючи остеокластогенез [Lacraz S., Nicod L. et al., 1995; Enerbäck Ch., 2011].

У пацієнтів з АП і переважанням запальних проявів рівень ІЛ-1β перевищував в 1,52 разу (p<0,001) даний показник у хворих з переважанням дегенеративно-дистрофічних змін у суглобах.

Кореляційний аналіз встановив достовірну кореляційну залежність між вмістом ІЛ-1β, ІЛ-10 та іншими клініко-лабораторними показниками
(rІЛ-1β–PASI = 0,36, rІЛ-1β–СК = 0,64, rІЛ-1β–ГП = 0,53, rІЛ-1β–NO2– = 0,57, rІЛ-1β–СРБвч = 0,69,
rІЛ-1β–EGF = 0,58, rІЛ-10–ГП = –0,37, rІЛ-10–NO2– = –0,50, rІЛ-1β–СРБвч = –0,49, р<0,05), яка підтверджує участь даних цитокінів у клінічному перебігу, розвитку синдрому хронічного запалення та дегенеративно-дистрофічних і запальних процесів у суглобах хворих на псоріаз.

Результати дослідження СРБвч виявили підвищення його рівня у пацієнтів із псоріазом (в Іа підгрупі – у 10,36 разу [(30,35±2,32) мг/л], Іб – у 7,75 разу [(22,8±1,86) мг/л], Ів – у 8,06 разу [(23,61±4,66) мг/л], ІІ групі – у 3,64 разу [(10,67±1,59) мг/л], p<0,001) порівняно з показником контрольної групи [(2,93±0,47) мг/л]. Відзначено збільшення вмісту СРБвч вже при легкому ступені тяжкості дерматозу в 3,03 разу (p<0,001) відносно контрольного показника. Виявлено збільшення СРБвч при посиленні тяжкості шкірного патологічного процесу та вірогідну залежність його концентрації від ступеня активності суглобового синдрому. Отримані дані свідчать про формування синдрому системного запалення у хворих на псоріаз вже при легкому ступені тяжкості. Однією з причин розвитку даного стану є наявність цитокінового дисбалансу, а саме гіперпродукція прозапальних цитокінів, зокрема ключового ІЛ-1β.

Одним із факторів, що регулюють проліферативні процеси в епідермісі, є EGF, який секретується кератиноцитами шкіри, активованими макрофагами, тромбоцитами, має мітогенну дію, індукує проліферацію епідермальних, епітеліальних та ембріональних клітин, регулює диференціювання тканин, сприяє ангіогенезу (Маркушева Л.И., Самсонов В.А., 2004; Bravo R. et al., 1985; Naldi L., Gambini D., 2007; Anderson K.S. et al., 2010). Відомо, що EGF збільшує вивільнення кальцію з кісткової тканини та стимулює резорбцію кістки, впливаючи на остеобласти, які виділяють фактор, що активує остеокласти (Bravo R. et al., 1985).

Дослідження концентрації EGF в сироватці крові пацієнтів із псоріазом показало його значне достовірне підвищення (у Іа підгрупі – в 4,73 разу, у Іб – в 4,04 разу, у Ів – у 3,69 разу, у ІІ групі – у 2,56 разу) щодо такого показника контрольної групи (рис. 1). Рівень EGF зростав зі збільшенням ступеня тяжкості дерматозу і активності суглобового синдрому (p<0,05), при цьому достовірно вищі його рівні реєструвалися у хворих на тяжкі форми псоріазу.

Рисунок 1 – Рівень EGF при псоріазі та в групі контролю

Клініко-патогенетичну роль змін EGF у хворих на псоріаз підтверджує існування кореляційних зв’язків даного показника з клініко-лабораторними параметрами (rEGF– PASI = 0,42, rEGF-ІЛ-1β = 0,58, rEGF-СК = 0,51, rEGF–ГП = 0,4,
rEGF–NO2– = 0,61, rEGF–СРБвч = 0,71, р<0,05).

Високі рівні EGF у сироватці крові пацієнтів з АП як з тяжким поширеним ураженням шкіри, так і з мінімальними шкірними проявами, залежність вмісту EGF від активності ураження КСА, з одного боку свідчать про гіперпроліферацію кератиноцитів і розвиток вираженого запалення, що супроводжує даний процес, з іншого – вказують на резорбцію кісткової тканини.

Дослідження СК і ГП виявило достовірне підвищення їх рівня тільки у хворих на тяжкі форми псоріазу (у Іа підгрупі – в 1,23 і 1,45 разу, у Іб – в 1,25 і 1,45 разу, у Ів – в 1,14 і 1,36 разу відповідно) відносно аналогічних показників практично здорових осіб. Встановлено вірогідну залежність концентрації СК і ГП від ступеня активності суглобового синдрому.

При дослідженні вмісту NO2– встановлено його підвищення у пацієнтів із псоріазом (у Іа підгрупі – у 2,36 разу, у Іб – у 2,26 разу, у Ів – у 2,21 разу, у II групі – в 1,17 разу, р<0,01) порівняно з показником практично здорових осіб (рис. 2).

Рисунок 2 – Вміст NO2– у хворих на псоріаз та в групі контролю

Відзначено тенденцію до збільшення NO2– при посиленні тяжкості дерматозу та достовірне його підвищення зі збільшенням ступеня активності суглобового синдрому, що свідчить про розвиток інтенсивного запального процесу у хворих, а також наявності реакції, спрямованої на компенсацію і/або нормалізацію порушень гемостазу, змін регіональної гемодинаміки шкіри, пригнічення проліферативних процесів.

Концентрація NO2– у хворих з АП і переважанням запальних проявів у суглобах в 1,22 разу (р<0,001) перевищувала аналогічний показник у пацієнтів з дегенеративно-дистрофічними змінами.

Наявність кореляційних зв’язків між NO2– та клініко-лабораторними параметрами (rNO2– PASI = 0,58, rNO2-ІЛ-1β = 0,29, rNO2-ІЛ-10 = –0,49, rNO2-EGF = 0,61,
rNO2-СК = 0,66, rNO2–ГП = 0,55, rEGF–СРБвч = 0,63, р<0,05), його підвищені рівні у пацієнтів з АП підтверджують роль NO2– в розвитку запальної реакції та процесах деструкції хряща.

Для з’ясування особливостей стану системи згортання крові у хворих на різні форми псоріазу було проведено дослідження деяких показників, яке показало підвищену активність коагуляційної ланки, посилення безперервного внутрішньосудинного згортання крові, як відповіді на системне імунне запалення, про що свідчать підвищені рівні ПТІ [у Іа підгрупі – (100,62±0,63) %, у Іб – (102,67±0,96) %, у Ів – (101,19±0,89) %, р<0,05], фібриногену [Іа підгрупа – (4,85±0,29) г/л, Іб – (4,26±0,19) г/л, Ів – (4,14±0,25) г/л, р<0,001], скорочення АЧТЧ [Іа – (27,75±0,39) с, Іб – (26,96±0,60) с, Ів – (28,12±1,05) с, р<0,05], надмірне утворення РФМК [у Іа підгрупі – (4,39±0,35) х10-2 г/л, у Іб – (4,44±0,29) х10-2 г/л, у Ів – (4,25±0,25) х10-2 г/л, р<0,01] у осіб з тяжкими формами псоріазу порівняно з відповідними показниками контрольної групи [ПТІ – (95,92±1,47) %, фібриноген – (3,11±0,10) г/л, АЧТЧ – (30,35±0,89) с, РФМК – (3,03±0,03) х10-2 г/л]. У пацієнтів з вульгарним псоріазом відмічалося тільки підвищення вмісту РФМК [(3,22±0,07) х10-2 г/л, р<0,05] відносно такого у практично здорових осіб. Отримані дані показали тенденцію до збільшення ПТІ, фібриногену, РФМК при посиленні тяжкості дерматозу і достовірну залежність їх рівня від ступеня активності суглобового синдрому.

Кореляційний аналіз за Пірсоном показав наявність значущих двосторонніх кореляційних зв’язків NO2– з рівнем РФМК (r=0,56, р<0,01) та фібриногену (r=0,37, р<0,05) у хворих на тяжкі форми псоріазу, що свідчить про наявність регулюючого впливу NO2– на певні ланки згортання крові при даному дерматозі.

Виконані дослідження засвідчили, що використання комплексного визначення ІЛ-1β, ІЛ-10, EGF, NO2–, ПТІ, фібриногену, РФМК підвищує точність встановлення ступеня тяжкості дерматозу, активності суглобового синдрому та прогнозу перебігу псоріазу. Застосування простих, доступних лабораторних тестів (СРБвч, СК і ГП) дозволяє провести моніторинг вираженості запальних порушень.

При проведенні ДТ у хворих на АП встановлено, що температурний градієнт у межах 0,6-1,8 0С відповідає субклінічному запаленню, 1,9-2,6 0С – I ступеню активності, 2,61-3,5 0С – II, 3,52-6,44 0С – III. Також було виявлено гіпотермію дистальних відділів кінцівок з наявністю у 39 пацієнтів із 45 симптому «термоампутації», що є ознакою порушення мікроциркуляції. Визначено пряму залежність між температурним градієнтом у проекції уражених суглобів і периартикулярних тканин та ступенем активності захворювання і рівнем показників регуляції запалення (ІЛ-1β, СРБвч, NO2–).

Високий рівень захворюваності на псоріаз, особливо на тяжкі форми, виявлені в результаті досліджень зміни в гомеостазі, обумовлюють необхідність розробки комплексного методу лікування.

Враховуючи аналіз сучасних досліджень і результати власних спостережень, хворим на тяжкі форми псоріазу з метою коригування порушень мікроциркуляції, стану згортальної системи крові та нормалізації функціонування ендотелію на фоні базової системної терапії (МТ або ЛЕФ), додатково призначали препарат з цитопротекторною, антиоксидантною, мембраностабілізуючою дією L-аргінін («Тівортін»), а пацієнтам з наявністю уражень КСА для зменшення дегенеративно-дистрофічних змін, запалення, болю в суглобах та процесів резорбції кісткової тканини – симптом-модифікуючий препарат комплексної дії глюкозаміну сульфат («Сінарта»).

Залежно від застосованого методу терапії 106 хворих на тяжкі форми псоріазу було розподілено на терапевтичні групи: Iа підгрупа (n=22) – отримувала на фоні МТ, L-аргінін і глюкозаміну сульфат; Iб підгрупа (n=23) – одержувала тільки МТ; ІІа підгрупа (n=20) – лікувалася за розробленим методом з використанням на фоні ЛЕФ, L-аргініну та глюкозаміну сульфату; ІІб підгрупа (n=20) – отримувала тільки ЛЕФ і IIІ група (n=21) – одержувала традиційну терапію. При призначенні МТ чи ЛЕФ в якості базової терапії враховувалося співвідношення активності шкірного та суглобового синдромів.

Розроблений метод лікування сприяв підвищенню ефективності терапії (досягнення значного покращення та покращення) у 81,82 % хворих Iа підгрупи і 65,0 % IIа, порівняно з пацієнтами Iб, IIб підгруп, які лікувалися загальновизнаним способом (47,83 %, 40,0 % відповідно) та особами ІІІ групи, що отримували традиційну терапію (23,81 %). Незначне покращення, навпаки, частіше реєструвалося у пацієнтів Iб, IIб підгруп (52,17 %, 60 % відповідно) та ІІІ групи (61,89 %) відносно хворих Iа і IIа підгруп, які отримували терапію за розробленим методом (18,18 % і 35 % відповідно). Використання L-аргініну в комплексній терапії сприяло більш чіткому регресу шкірного процесу. При оцінці результатів терапії регрес показників BSA, PASI і DLQI у пацієнтів Іа, ІІа підгруп, які отримували терапію за розробленим методом, становив відповідно 50,11 %, 54,31 % і 49,49 %; 41,16 %, 44,38 % і 43,16 %, р<0,001, у осіб Iб, IIб підгруп, що лікувалися за загальновизнаним способом – 44,0 %, 48,06 % і 38,84 %; 37,18 %, 39,59 % і 37,2 %, хворих ІІІ групи – 26,42 %, 31,59 % і 25,35 %.

У пацієнтів з АП при обстеженні методом ДТ після лікування за розробленим методом спостерігалося підвищення місцевої температури дистальних відділів кінцівок і відсутність симптому «термоампутації» та зниження місцевої температури в проекції уражених суглобів, що свідчило про покращення процесів мікроциркуляції і зменшення запалення у суглобах.

Застосування глюкозаміну сульфату в комплексній терапії дозволило досягти більш вираженого зниження індекса ВАШ у хворих Іа і ІІа підгруп на 49,62 % і 51,45 % відповідно, р<0,001, порівняно з даним показником у пацієнтів Іб, ІІб підгруп і ІІІ групи (відповідно на 36,16 %, 40,18 % і 21,39 %), тобто лікування хворих за розробленим методом дозволило досягти більш значного купірування болю в суглобах та зменшити використання нестероїдних протизапальних препаратів.

Проведене лікування хворих на тяжкі форми псоріазу за трьома методами різною мірою сприяло нормалізації лабораторних параметрів. Оцінка імунологічних показників показала у пацієнтів Іа, ІІа підгруп значне зниження рівня ІЛ-1β (на 54,57 % і 57,02 % відповідно, р<0,05), СРБвч (на 55,17 % і 58,32 %, р<0,05), EGF (на 46,34 % і 56,54 %, р<0,05), нормалізацію співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10 (р<0,05), порівняно з хворими Іб, ІІб підгруп і ІІІ групи (відповідно зниження ІЛ-1β на 41,3 %, 42,89 % і 29,93 %), СРБвч (на 41,99 %, 44,47 % і 30,91 %), EGF (на 34,32 %, 46,08 % і 25,87 %), співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10 (на 52,75 %, 60,18 % і 36,6 %), але рівні ІЛ-1β, СРБвч та EGF контрольних значень не досягали. Розроблений метод терапії певною мірою сприяв нормалізації біохімічних показників (NO2–, СК, ГП), але слід відмітити, що вміст NO2– після лікування у Іа, ІІа підгрупах знизився до контрольних значень [(12,86±0,04) мкмоль/л і (12,9±0,16) мкмоль/л], у Іб, ІІб – нижче контрольного показника [(11,84±0,16) мкмоль/л, p<0,001 і (12,21±0,2) мкмоль/л] та не досягав контрольного рівня [(12,8±0,62) мкмоль/л] у ІІІ групі [(15,75±0,36) мкмоль/л, p<0,001]. Під впливом комплексної терапії за розробленим методом рівень ПТІ нормалізувався, фібриногену і РФМК значно знижувався, але не досягав контрольних значень, що свідчило про збереження запального процесу в організмі, внутрішньосудинної активації прокоагулянтної ланки системи згортання крові, як відповіді на системне запалення.

Віддалені результати лікування оцінювалися шляхом спостереження за пацієнтами після закінчення терапії протягом одного року. Отримані дані показали, що у хворих Іа підгрупи рецидив дерматозу двічі за рік виник у 1 (4,5 %) пацієнта, один рецидив протягом року – у 2 (9,1 %), у ІІа підгрупі спостерігався один рецидив у 2 (10 %) хворих, тоді як у 3 (13,1 %) пацієнтів Іб підгрупи рецидив виник двічі за рік спостереження, один – також у 3 (13,1 %) хворих, а у ІІб підгрупі рецидив двічі за рік – у 2 (10 %) пацієнтів, один рецидив – у 3 (13,04 %) осіб та в ІІІ групі у 4 (19,05 %) хворих спостерігався один рецидив за рік і у 4 (19,05 %) пацієнтів – два рецидиви протягом періоду спостереження.

Доведено, що обґрунтоване призначення хворим на тяжкі форми псоріазу в комплексній терапії L-аргініну та глюкозаміну сульфату дозволяє істотно підвищити ефективність лікування у вигляді досягнення значного регресу клінічних проявів, зменшення вираженості рецидивів і покращення якості життя пацієнтів. Висока ефективність препаратів, безпека застосування, їх позитивна фармакоекономіка обгрунтовують доцільність використання засобу, що покращує мікроциркуляцію, (L-аргінін) та хондропротектору (глюкозаміну сульфат) у лікуванні хворих на тяжкі форми псоріазу та дозволяють рекомендувати їх для впровадження в практику охорони здоров’я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на тяжкі форми псоріазу шляхом розробки комплексного методу терапії на підставі вивчення показників регуляції запалення.

  1. Враховуючи високу частоту псоріазу в працездатному віці (78,4 %), збільшення питомої ваги тяжких форм дерматозу, резистентних до терапії, недостатнє вирішення питання патогенетичних особливостей псоріазу та наявність побічних ефектів імуносупресивної терапії, актуальним є вивчення ролі змін показників регуляції запалення в патогенезі даного дерматозу та розробка методу корекції виявлених порушень.
  2. За результатами імунологічних досліджень у хворих на псоріаз уточнено дані про характер цитокінового дисбалансу, що проявлялося істотним підвищенням у сироватці крові рівня ІЛ-1β (у Іа підгрупі – у 4,3 разу, Іб – у 5,9 разу, Ів – у 5,01 разу, ІІ групі – у 3,4 разу), підвищенням співвідношення IЛ-1β/ІЛ-10 (у Іа підгрупі – у 3,48 разу, Іб – у 4,6 разу, Ів – у 4,12 разу, ІІ групі – в 1,8 разу) порівняно з контрольними показниками. Виявлено підвищення вмісту СРБвч в сироватці крові пацієнтів із псоріазом (у Іа підгрупі – у 10,36 разу, Іб – у 7,75 разу, Ів – у 8,06 разу, ІІ групі – в 3,64 разу) в порівнянні з контрольним показником. Визначено залежність рівнів IЛ-1β, IЛ-10 та СРБвч від ступеня тяжкості дерматозу та активності суглобового синдрому.
  3. Виявлено підвищення вмісту EGF в сироватці крові хворих на псоріаз (у Іа підгрупі – у 4,73 разу, Іб – у 4,04 разу, Ів – у 3,69 разу, ІІ групі – у 2,56 разу) відносно аналогічного показника контрольної групи. Більш істотне вірогідне підвищення рівня EGF спостерігалося у пацієнтів з тяжкими формами дерматозу порівняно з показником хворих на звичайний псоріаз. Встановлено залежне від ступеня тяжкості шкірного патологічного процесу та активності суглобового синдрому збільшення рівня EGF.
  4. За результатами біохімічних досліджень у всіх хворих на псоріаз встановлено підвищення вмісту NO2– (у Іа підгрупі – у 2,36 разу, Іб – у 2,26 разу, Ів – у 2,21 разу, ІІ групі – у 1,17 разу) порівняно з показником практично здорових осіб. Рівень СК і ГП вірогідно збільшувався тільки у хворих на тяжкі форми псоріазу (у Іа підгрупі – у 1,23 разу, Іб – у 1,25 разу, Ів – у 1,14 разу) відносно аналогічних показників осіб контрольної групи. У пацієнтів з тяжкими формами псоріазу визначено достовірне зростання вмісту ПТІ, фібриногену, РФМК (відповідно у Іа підгрупі – у 1,05, 1,56, 1,45 разу, Іб – у 1,07, 1,37, 1,46 разу, Ів – у 1,05, 1,33, 1,4 разу), скорочення АЧТЧ (у Іа підгрупі – у 1,09 разу, Іб – у 1,12 рази, Ів – у 1,08 разу), а у осіб з вульгарним псоріазом – тільки підвищення рівня РФМК в 1,06 разу порівняно з відповідними контрольними показниками. Встановлено пряму залежність вмісту NO2–, ПТІ, фібриногену і РФМК від ступеня тяжкості дерматозу та активності суглобового синдрому і пряму залежність рівня СК і ГП від ступеня активності суглобового синдрому. Прямі кореляційні зв’язки NO2– з РФМК, фібриногеном і кількістю тромбоцитів свідчать про його регулюючий вплив на певні ланки згортальної системи крові при псоріазі.
  5. При проведенні ДТ у хворих на АП встановлено, що температурний градієнт у межах 0,6-1,8 °С відповідає субклінічному запаленню, 1,9-2,6 °С – І ступеню активності, 2,61-3,5 °С – ІІ, 3,52-6,44 °С – ІІІ, це дозволяє визначити запалення у суглобах та периартикулярних тканинах на ранньому доклінічному етапі, встановити ступінь активності запалення на стадії виражених змін і проводити моніторинг у процесі терапії. Виявлено пряму залежність між температурним градієнтом в проекції уражених суглобів і периартикулярних тканин та рівнем показників регуляції запалення (ІЛ-1β, СРБвч, NO2–).
  6. Запропоновано комплексний метод терапії хворих на тяжкі форми псоріазу з використанням на фоні базової терапії (МТ або ЛЕФ), засобу, що покращує мікроциркуляцію (L-аргінін) та хондропротектору (глюкозаміну сульфат), який дозволив підвищити ефективність лікування у 81,82 % і 65,0 % пацієнтів (при лікуванні за загальновизнаним способом – у 47,83 % та 40 % хворих відповідно), досягти зниження індексів BSA на 50,11 % і 41,16 %, PASI на 54,31 % і 44,38 %, DLQI на 49,49 % і 43,16 % та ВАШ на 49,62 % і 51,45 % (при терапії за загальновизнаним способом – на 44,0 % і 37,18 %; 48,06 % і 39,59 %; 38,84 % і 37,2 % відповідно), нормалізувати рівні NO2–, СК, ГП і ПТІ, співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10, достовірно знизити вміст EGF у 1,80 і 2,28 разу, СРБвч у 2,31 і 2,58 разу, фібриногену в 1,28 і 1,27 разу та РФМК в 1,31 і 1,23 разу.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1. Для ранньої діагностики та моніторингу запального процесу в суглобах хворих на АП рекомендовано проведення дистанційної термографії з визначенням температурного градієнту. Діагностичне значення має температурний градієнт більше 0,6 0С. Температурний градієнт у межах 0,6-1,8 0С відповідає субклінічному запаленню, в діапазоні 1,9-2,6 0С – І ступеню активності АП, 2,61-3,5 0С – ІІ, 3,52-6,44 0С – ІІІ.
  2. Для встановлення ступеня тяжкості дерматозу, активності суглобового синдрому та прогнозу перебігу псоріазу з метою призначення адекватної терапії доцільно використовувати алгоритм обстеження пацієнтів із застосуванням окрім стандартних клініко-лабораторних методів комплексного дослідження рівнів ІЛ-1β, ІЛ-10, EGF, NO2–, ПТІ, фібриногену, РФМК та інструментальних методів (рентгенографія та дистанційна термографія).
  3. Запропоновано комплексний ефективний спосіб лікування хворих на тяжкі форми псоріазу, що передбачає на фоні базової терапії додаткове призначення:

–       з метою покращення мікроциркуляції – L-аргініну (в дозі 100 мл внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу 5 днів поспіль, потім по 10 мл 3 рази на день внутрішньо протягом 20 днів);

–       пацієнтам з ураженням КСА для зменшення дегенеративно-дистрофічних та запальних змін, болю в суглобах і процесів резорбції кісткової тканини – глюкозаміну сульфату (у дозі 400 мг (3,0 мл) внутрішньом’язово, через день, курсом 20 ін’єкцій протягом 40 днів).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Дифференциальная диагностика псориатической ониходистрофии с онихомикозом и подногтевого кровоизлияния с меланомой / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.С. Чеховская, А.А. Гаврилюк // Дерматологія та венерологія. – 2014. – № 2 (64). – С. 71-76.
  2. Гаврилюк А.А. Современные аспекты патогенеза и терапии псориаза (обзор литературы) / А.А. Гаврилюк // Вісник Української медичної стоматологічної академії «Актуальні проблеми сучасної медицини». – 2015. – Т. 15, Вип. 3 (51), Част. 2. – С. 300-306.
  3. Гаврилюк А.А. Оценка динамики качества жизни пациентов тяжёлыми формами псориаза на фоне комплексной терапии / А.А. Гаврилюк // Дерматологія та венерологія. – 2015. – № 3 (69). – С. 59-63.
  4. Особенности нарушений в системе цитокинов у больных псориазом / И.А. Олейник, Э.Н. Солошенко, А.А. Гаврилюк, З.М. Шевченко, Т.П. Ярмак // Дерматологія та венерологія. – 2015. – № 4 (70). – С. 58-66.
  5. Возможности дистанционной термографии в комплексной диагностике артропатического псориаза / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк, П.Н. Замятин, К.В. Дубровский // Експериментальна і клінічна медицина. – 2015. – № 4 (69). – С. 91-93.
  6. Кондакова А.К. Содержание метаболитов оксида азота и некоторых показателей свёртывающей системы крови у больных псориазом / А.К. Кондакова, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Дерматологія та венерологія. – 2016. – № 1 (71). – С. 23-33.
  7. Олейник И.А. Динамика содержания стабильного метаболита оксида азота и некоторых показателей свёртывающей системы крови у больных тяжёлыми формами псориаза в процессе комплексной терапии / И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Експериментальна і клінічна медицина. – 2016. – № 1 (70). – С. 104-109.
  8. Клініко-патогенетична роль епідермального фактору росту при псоріазі / Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, Е.М. Солошенко, О.А. Гаврилюк // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2016. – № 2 (61). – С. 27-30.
  9. Кутасевич Я.Ф. Особенности патогенетической терапии артропатического псориаза / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2014. – № 8 (77). – С. 61-65.

10. Пат. на корисну модель № 103787 UA, МПК А61В10/00, А61F7/00. Спосіб діагностики активності артропатичного псоріазу / О.А. Гаврилюк, Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, П.М. Замятін. – № u201507325; заявл. 21.07.2015; опубл. 25.12.2015, Бюл. № 24.

11. Кутасевич Я.Ф. Тяжкі форми псоріазу: особливості перебігу та сучасні підходи до терапії / Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, О.А. Гаврилюк // науково-практична конференція “Сучасні технології: діагностика, лікування та профілактика дерматовенерологічних захворювань” в рамках ІІІ Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров’я України» : Тези доповідей, м. Київ, 14-16 жовтня 2014 р. – К., 2014. – С. 86.

12.  Коморбидная патология у больных тяжёлыми формами псориаза / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк, В. П. Матюшенко // Молоді науковці – майбутнє української дерматовенерології : Матеріали науково-практичної школи, м. Київ, 20-21 листопада 2014 р. – К., 2014. – С. 35-36.

13.  Кутасевич Я.Ф. Показатели метаболитов оксида азота у больных тяжёлыми формами псориаза / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Збірник робіт за матеріалами науково-практичної конференції з міжнародною участю «Международная интеграция и научные достижения украинской дерматовенерологии» (м. Харків). – Дерматологія та венерологія. – 2014. – № 3 (65). – С. 80-81.

14.  Динаміка показників метаболітів оксиду азоту у хворих на тяжкі форми псоріазу при застосуванні базової терапії / Я.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник, І.О. Маштакова, О.А. Гаврилюк // науково-практична конференція “Нові організаційні та діагностично-лікувальні технології в дерматовенерологічній практиці” в рамках ІV Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров’я України» : Тези доповідей, м. Київ, 15-17 квітня 2015 р. – К., 2015. – С. 94.

15.  Кутасевич Я.Ф. Ранняя диагностика латентной псориатической артропатии / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Научные труды первой научно-практической международной конференции Ассоциации дерматовенерологов Армении «Ереванские дерматовенерологические чтения» (г. Ереван, Армения, 22-23 мая 2015 г.). – Научно-медицинский журнал. – 2015. – № 10, Вып. 1. – С. 94.

16.  Opportunities relief of pain with psoriatic arthritis / Y.F. Kutasevych, I.O. Oliinyk, I.O. Mashtakova, O.A. Gavrylyuk // Abstracts of the 24th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Copenhagen, Denmark, 7-11 October 2015. – Copenhagen, 2015. – P. 1665.

17.  Олейник И.А. Динамика содержания цитокинов у больных псориазом на фоне базовой системной терапии / И.А. Олейник, А.А. Гаврилюк // Збірник робіт за матеріалами науково-практичної конференції «Дерматовенерологія в розробках молодих науковців» (м. Київ, 19-20 листопада 2015 р.). – Дерматовенерологія. Косметологія і Сексопатологія. – 2015. – № 3-4 (2). – С. 124-125.

18.  Оценка состояния цитокинового профиля у больных псориазом / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова А.А. Гаврилюк // Сборник работ по материалам международной научно-практической конференции «Состояние и проблемы дерматовенерологии и косметологии в Республике Узбекистан» (г. Ташкент, Узбекистан, 20-21 ноября 2015 г.). – Дерматовенерология и эстетическая медицина. – 2015. – № 3 (27). – С. 134-135.

19.  Стан системи гемостазу та рівень нітрит-аніону у хворих на псоріаз / І.О. Олійник, О.А. Гаврилюк, Г.К. Кондакова, Г.О. Семко, В.М. Цимбал // Збірник робіт за матеріалами науково-практичної конференції «Спадкові та екологічні чинники в дерматовенерології» (м. Київ, 29-30 березня 2016 р.). – Дерматовенерологія. Косметологія і сексопатологія. – 2016. – № 1-2 (3) – С. 76-77.

20.  Олійник І.О. Динаміка вмісту епідермального фактору росту (EGF) у хворих на тяжкі форми псоріазу на тлі базової системної терапії / І.О. Олійник, І.О. Маштакова, О.А. Гаврилюк // Збірник робіт за матеріалами науково-практичної конференції «Новітні тенденції лікування та профілактики дерматовенерологічних проблем у рамках доказової медицини» в рамках ХІІ Львівського мед. форуму та ХХІІ мед. виставки «ГалМЕД» (м. Львів, 13-15 квітня 2016 р.). – Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2016. – № 1 (60) – С. 100-101.

21.  Оцінка стану системи згортання крові у хворих на тяжкі форми псоріазу / Г.К. Кондакова, І.О. Олійник, І.О. Маштакова, О.А. Гаврилюк, О.О. Левченко, Г.О. Семко // науково-практична конференція “Стан та основні організаційні задачі дерматовенерологічної служби на сучасному етапі в Україні” в рамках V Ювілейного Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров’я України» : Тези доповідей, м. Київ, 19-20 квітня 2016 р. – К., 2016. – С. 86.

22.  Role of epidermal growth factor in the pathogenesis of psoriasis / Y.F. Kutasevych, I.O. Oliinyk, I.O. Mashtakova, O.A. Gavrylyuk // Abstracts of the 13th Spring Symposium of the European Academy of Dermatology and Venereology, Athens, Greece, 19-22 May 2016. – Athens, 2016. – P. 1989.

АНОТАЦІЯ

Гаврилюк О.А. Оптимізація комплексної терапії хворих на тяжкі форми псоріазу з урахуванням показників регуляції запалення. – На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Державна установа «Інститут дерматології та венерології НАМН України», Харків, 2016.

Дисертація присвячена комплексному вивченню показників регуляції запалення при тяжких формах псоріазу, розробці методу лікування із залученням додатково засобів, спрямованих на редукцію процесів запалення, дегенеративно-дистрофічних змін у суглобах, резорбції кісткової тканини та покращення мікроциркуляції.

Встановлено роль порушень показників регуляції запалення у патогенезі псоріазу. Визначено участь епідермального фактору росту не тільки в процесах гіперпроліферації кератиноцитів а й резорбції кісткової тканини. Показано залежність ступеня змін лабораторних показників від ступеня тяжкості дерматозу та активності cуглобового синдрому. Розроблено комплексний метод лікування хворих на тяжкі форми псоріазу та доведено його ефективність.

Ключові слова: тяжкі форми псоріазу, системне запалення, резорбція кісткової тканини, епідермальний фактор росту, дистанційна термографія, L‑аргінін, глюкозаміну сульфат.

АННОТАЦИЯ

Гаврилюк А.А. Оптимизация комплексной терапии больных с тяжёлыми формами псориаза с учётом показателей регуляции воспаления. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Государственное учреждение «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, 2016.

Диссертация посвящена комплексному изучению показателей регуляции воспаления, установлению роли их нарушений в патогенезе и клиническом течении тяжёлых форм псориаза, разработке метода лечения с использованием средств, направленных на редукцию процессов воспаления, дегенеративно-дистрофических изменений в суставах, резорбции костной ткани и улучшение микроциркуляции.

Выявлена высокая частота заболевания среди лиц трудоспособного возраста (78,4 %), преобладание мужчин среди обследованных больных (59,8 %). Определён рост частоты выявления внесезонного типа псориаза (35,2 %), с часто рецидивирующим течением (58 %).

Установлен цитокиновый дисбаланс с преобладанием провоспалительного цитокина интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в сыворотке крови, что свидетельствовало о нарушении иммунорегуляторных процессов со сдвигом в сторону Th-1 звена иммунного ответа при псориазе. Усиление степени тяжести дерматоза и степени активности воспалительного процесса сопровождалось повышением уровня ИЛ-1β и снижением интерлейкина-10 (ИЛ-10). У пациентов с артропатическим псориазом (АП) и преобладанием воспалительных проявлений содержание ИЛ-1β достоверно превышало в 1,52 раза (p<0,001) данный показатель у больных с преобладанием дегенеративно-дистрофических изменений в суставах. Определено увеличение высокочувствительного С-реактивного белка (СРБвч) в 3,03 раза (p<0,05) по сравнению с контрольным показателем уже при легкой степени тяжести псориаза, что свидетельствует о формировании синдрома системного воспаления. Выявлено повышение СРБвч с увеличением степени тяжести патологического процесса и достоверную зависимость его концентрации от степени активности суставного синдрома.

У больных псориазом содержание эпидермального фактора роста (EGF) достоверно увеличивалось по сравнению с показателем контрольной группы. Степень повышения EGF зависела от степени тяжести дерматоза и степени активности суставного синдрома. Высокие уровни EGF в сыворотке крови пациентов с АП, как с тяжёлым распространённым поражением кожи так и с минимальными кожными проявлениями, зависимость его содержания от активности поражения костно-суставного аппарата с одной стороны свидетельствуют о гиперпролиферации кератиноцитов и развитии выраженного воспаления, которое сопровождает данный процесс, с другой – указывают на резорбцию костной ткани.

Выявлено повышение показателей нитрит-аниона, сиаловых кислот, гликопротеидов, изменение состояния свёртывающей системы крови, которое проявлялось повышенной активностью коагуляционного звена, усилением непрерывного внутрисосудистого свёртывания, о чём свидетельствовали повышенные уровни протромбинового индекса, фибриногена, укорочение активированного частичного тромбопластинового времени и избыточное образование растворимых фибрин-мономерных комплексов, что связано с выраженностью и обширностью воспалительной реакции дермы с нарушениями микроциркуляторного русла.

При проведении дистанционной термографии у больных с АП установлено, что температурный градиент в пределах 0,6-1,8 0С соответствует субклиническом воспалению, 1,9-2,6 0С – I степени активности, 2,61-3,5 0С – II, 3,52-6,44 0С – III. Выявлена прямая зависимость между температурным градиентом в проекции пораженных суставов, периартикулярных тканей и степенью активности заболевания.

Разработан алгоритм обследования больных псоризом для оценки тяжести дерматоза, активности суставного синдрома и прогноза течения заболевания.

Разработан комплексный метод лечения больных с тяжёлыми формами псориаза, предусматривающий на фоне базовой системной терапии (метотрексат или лефлуномид) применение средства, улучшающего микроциркуляцию (L-аргинин) и у пациентов с наличием поражения костно-суставного аппарата – хондропротектора (глюкозамина сульфат), оказывающего дополнительно противовоспалительное действие, а также, снижающего активность остеокластов, тем самым замедляя резорбцию костной ткани. Предложенный метод лечения позволил достичь позитивных клинических результатов у 81,82 % и 65 % больных, по сравнению с 47,83 % и 40 % при лечении по общепризнанному методу. Терапия по разработанному методу позволяет нормализовать уровни нитрит-аниона, сиаловых кислот, гликопротеидов и протромбинового индекса, а также соотношение ИЛ-1β/ИЛ-10, достоверно снизить содержание EGF у 2,04 раза, СРБвч у 2,44 раза, фибриногена в 1,27 раза и РФМК в 1,35 раза. После проведения терапии по общепризнанному и традиционному методам отмечалось значительно менее выраженное снижение аналогичных показателей.

Ключевые слова: тяжёлые формы псориаза, системное воспаление, резорбция костной ткани, эпидермальный фактор роста, дистанционная термография, L-аргинин, глюкозамина сульфат.

SUMMARY

Gavrylyuk O.A Optimization of complex therapy of patients with severe form of psoriasis depending on the indicators of inflammation regulation. – Manuscript copyright.

The thesis for the degree of candidate of medical science in specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – State Establishment «Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine», Kharkiv, 2016.

The thesis deals with complex study of indicators of inflammation regulation in severe forms of psoriasis, development of treatment method involving medications, aimed at reduction of inflammation processes, degenerative changes in the joints, bone resorption and improving microcirculation.

The role of violations of inflammation regulation indicators in the pathogenesis of psoriasis is determined. The participation of epidermal growth factor not only in the hyperproliferation of keratinocytes but in bone resorption has been defined. The dependence of the laboratory parameters change degree on the severity degree of dermatosis and inflammatory activity is shown. The complex method of treatment of patients with severe forms of psoriasis has been elaborated and its efficiency has been proved.

Key words: severe form of psoriasis, systemic inflammation, bone resorption, epidermal growth factor, distance thermography, L-arginine, glucosamine sulfate.